眼表疾病

第一节眼表概述眼表(ocular surface)的解剖学含义指起始于上下眼睑缘灰线之间的眼球表面全部粘膜上皮，包括角膜上皮和结膜上皮。

这一概念强调了角膜上皮与结膜上皮在维系眼表健康时相互依赖的关系，但是清晰视觉功能的获得和维持不仅要有健康的眼表上皮，还要求眼球表面必须覆盖一层稳定的泪膜。

正常及稳定的泪膜是维持眼表上皮正常结构及功能的基础，而眼表上皮细胞（包括杯状细胞及非杯状细胞）分泌的粘蛋白成分又参与泪膜的构成。

因此眼表上皮和泪膜之间互相依赖，互相影响，任何一方的异常不仅影响另一方，同时也导致眼表功能的异常，进而影响视功能及引起眼的不适感觉。

因此具有临床意义的眼表包括结膜、角膜、眼睑、泪器及泪道，泛指参与维持眼球表面健康的防护体系中的所有外眼附属器。

一、眼睑在维持眼表健康中的作用眼睑的主动性和非随意性闭睑动作对眼球的保护非常重要，当外界刺激出现时，眼睑会发生保护性闭睑反射，这种反射以视神经或听神经为传入弧，面神经为传出弧，保护性闭睑动作可使角、结膜等眼表组织避免与外界损伤因素的接触。

更为重要的是眼睑的非随意瞬目动作是形成稳定泪膜的重要条件之一，正常人一般每5s～10s发生一次，其作用在于将泪膜均匀地涂布于眼表，并且对眼表泪液的流量及蒸发速度进行相应调节，维持眼表泪膜的稳定性。

非随意瞬目反射由三叉神经的眼支作为传入弧，面神经为传出弧来完成。

眼睑的保护性反射一旦受损，会使眼表易于遭受到外界有害因素的侵袭，引起眼表及角膜损害。

如严重的化学伤、热烧伤以及机械性外伤造成眼睑缺损时，不仅给患者美容上带来痛苦，还常由于眼球的暴露和瞬目功能的损害，导致泪液过度蒸发以及泪液流体动力分布障碍，加重了干眼严重程度和眼表上皮的损害，引起暴露性角膜溃疡，甚至角膜穿孔失明，因此进行其他眼表重建手术和角膜移植手术前必须先行眼睑重建。

二、泪液和泪膜（一）泪液一般性状正常眼表面覆盖着一层泪膜，因为泪膜－空气界面是光线进入眼内的第一个折射表面，保持一个稳定健康的泪膜是获得清晰视觉的重要前提。

泪膜从外至内可分为脂质层、水样液层和粘蛋白层（图6-1）。

目前对于泪膜的精确结构尚存在争论，传统意义上认为，位于最表面的脂质层厚约0.1μm（睑裂开放时），中间水样层为7μm厚，最内侧则是20～50nm厚的粘蛋白层。

现在认为泪膜厚约40μm，水样层与粘蛋白层之间没有明确的界限，而泪膜的大部分则由此种粘蛋白凝胶构成。

正常情况下，泪液的生成速率为1.2μl/min，折射指数为1.336。

结膜囊内泪液体积为7μl±2μl，角膜表面的体积为7.0μl。

其中清蛋白占蛋白总量60%，球蛋白和溶菌酶各占20%。

泪液中还含有IgA、IgG、IgE等免疫球蛋白，IgA含量最多，由泪腺中浆细胞分泌。

溶菌酶和r-球蛋白以及其它抗菌成份共同组成眼表的第一道防御屏障。

泪液中K+、Na+和Cl-浓度高于血浆。

泪液中还有少量葡萄糖（5mg/dl）、尿素（0.04mg/dl），其浓度随血液中葡萄糖和尿素水平变化发生相应改变。

泪液PH值范围5.20～8.35，平均7.35，正常情况下泪液为等渗性，渗透压295～309mOsm/L。

（二）泪液的分泌脂质层由睑板腺分泌，睑板腺具有丰富的神经支配，主要是胆碱能神经纤维，此外睑板腺上既有雌激素受体又有雄激素受体，这些受体的存在提示性激素在睑板腺分泌方面具有调节功能。

眼睑瞬目可促使睑板腺释放脂质。

据估计，瞬目时大约50～70g的重力施于眼球上，眼球平均后退1.5mm，脂质被挤至角膜表面参与泪膜的形成。

脂质层可减少泪液蒸发，保证闭睑时的水密状态。

睑板腺功能障碍会引起泪膜不稳定。

泪膜中间层为水液层，由主、副泪腺分泌，富含盐类和蛋白质。

角膜、结膜和鼻粘膜上分布有第V对脑神经的刺激性受体，传出通路较为迂回，副交感神经在浅表的岩神经处与第VII对脑神经分开，行至蝶腭神经节，在那里泪腺分泌神经纤维与颧颞神经共行，在进入泪腺之前加入从三叉神经的眼支分出的泪腺神经（司感觉），交感神经传出通路也包含于其中。

结膜和粘膜上的受体受外界刺激后会引起泪腺的反射性分泌。

粘蛋白层位于泪膜的最内侧，含多种糖蛋白，以前认为是由结膜的杯状细胞分泌产生。

现在研究显示角膜上皮和结膜上皮都可表达粘蛋白1（Mucin1）跨膜蛋白，结膜杯状细胞表达MUC5AC蛋白，结膜非杯状上皮表达MUC4蛋白，MUC7由泪腺分泌，MUC2和MUC5B可能由结膜杯状细胞分泌，MUC16则可能由结膜上皮和角膜复层上皮细胞分泌。

粘蛋白基底部分嵌入角、结膜上皮细胞的微绒毛之间，降低表面张力，使疏水的上皮细胞变为亲水，水液层能均匀涂布于眼表，维持湿润环境。

粘蛋白也参与角结膜上皮的防御功能，抵抗病原微生物的粘附，此外泪道狭窄患者的泪道上皮粘蛋白表达减少，提示其可能还有促进泪液排出的作用。

如果粘蛋白生成不足，如化学和炎症破坏眼表细胞，即使有足够的水样泪液产生，也可以发生角膜表面湿润不足和继发的上皮损伤。

（三）泪膜功能其主要功能为：① 填补上皮间的不规则界面，保证角膜的光滑；② 湿润及保护角膜和结膜上皮；③ 通过机械冲刷及内含的抗菌成份抑制微生物生长；④ 为角膜提供氧气和所需的营养物质。

三、角膜上皮及其干细胞眼表上皮来源于各自的干细胞，角膜上皮来源于位于角膜缘的干细胞，由于干细胞不断的增殖、分化和迁移，因此角膜上皮是高度分化、可以迅速进行自我更新的组织。

1983年Thoft提出了维持角膜上皮动态平衡的“XYZ理论”，认为角膜上皮的丢失（Z）由基底细胞的分裂（X）和周边上皮向中央移行（Y）共同补充，而周边上皮的基底部可能含有角膜缘干细胞。

角膜缘干细胞属于单能干细胞，存在于角膜缘基底细胞层中，人类角膜缘的Vogt栅栏结构即角膜缘干细胞所在区，角膜缘附近丰富的血管网滋养代谢旺盛的干细胞（图6-2）。

但在病理环境下，这些血管也运送炎症细胞来对抗感染（例如周边角膜溃疡），炎症细胞能释放金属蛋白酶导致角膜基质溶解。

如果角膜缘干细胞缺乏，上皮创伤将不能愈合，出现持续性的上皮缺损或结膜上皮和新生血管向角膜内生长。

角膜缘干细胞是分开角膜和结膜的独特结构，是角膜上皮增殖和移行的动力来源，对于维持角膜上皮的完整性有重要作用。

四、结膜上皮结膜上皮可能来源于结膜穹隆部或睑缘的皮肤粘膜结合处，也有研究认为结膜的干细胞均匀地分布于眼表。

以前认为结膜的杯状及非杯状上皮是由不同的结膜干细胞分化而来，最近研究显示结膜非杯状上皮的前体细胞可诱导产生PAS阳性和AM-1阳性细胞，而这些阳性标志仅在杯状细胞中表达，这提示结膜的杯状及非杯状上皮细胞可能来源于同一种干细胞。

在睑缘附近，结膜上皮移行为眼睑皮肤角化的复层鳞状上皮，而在角膜缘附近结膜上皮移行为角膜上皮。

光滑的结膜可以使眼睑滑过角膜，提供保护，涂布泪膜，带走外源性物质。

灵活的结膜皱褶和宽松的结膜囊对眼球运动和维持正常的睑球关系意义重大。

在结膜瘢痕情况下（如眼类天疱疮）正常的穹隆结构被破坏，导致瘢痕性睑内翻、倒睫，引起继发性角膜损伤和瘢痕。

外伤导致角膜及角膜缘完全破坏后，周围的结膜上皮前向移动，覆盖角膜表面。

一些细胞会发生形态上的改变，它们不具备角膜缘干细胞的多能性，所以不能分化成角膜表型，也不具备成熟角膜上皮的生化学标记，因此造成角膜失去透明性，临床上称为角膜表型结膜化。

第二节眼表疾病及其治疗原则一、眼表疾病的概念Nelson 1980年提出眼表疾病（ocular surface disease,OSD）的概念，泛指损害角结膜眼表正常结构与功能的疾病。

由于眼表是一整体概念，对于任何原因引起的眼表改变，均要从眼表构成系统考虑，才能使疾病的诊断及治疗获得理想效果。

眼表健康的维持是通过为眼球表面提供稳定泪膜的外源性因素，和眼表上皮下的基质微环境等内源性因素，共同调控上皮干细胞的功能来实现。

其中任何一个环节发生病变都将引起角、结膜表面或泪膜即眼表的异常。

严重的泪膜不稳定可导致角、结膜上皮的病变和鳞状上皮化生，眼表上皮的病变也将引起泪膜的异常，即使是在泪液量正常的情况下，结膜杯状细胞缺乏时也将导致干眼。

角、结膜上皮的健康有赖于其下基质微环境的健康和覆盖其表面的泪膜的稳定，各种导致角结膜改变和泪膜改变的影响因素都将导致眼表损伤。

因而在功能上需将眼表疾病与泪液疾病综合起来，概括为眼表泪液疾病（ocular surface & tear disease）。

一般来说，眼表泪液疾病包括所有的浅层角膜病、结膜病及外眼疾病，也包括影响泪膜的泪腺及泪道疾病。

二、眼表疾病的分类随着对眼表细胞及功能的了解愈来愈深入，可以从活体细胞水平对一些眼表功能异常性疾病作出诊断。

通过印迹细胞学方法来检查上皮细胞的终末表型，可将角、结膜上皮病变划分为两种主要的眼表功能异常类型。

第一类表现为病理性的非角化上皮向角化型化生，称为“鳞状上皮化生” （squamous metaplasia）。

该类疾病具有明确的致病原因，可以通过既往角膜缘干细胞受损的病史诊断出来，这些损害包括化学伤、Stevens-Johnson综合征和眼类天疱疮等。

泪膜稳定性下降或局部伴随的角结膜炎症是引起角膜上皮化生的主要诱因，同时它可导致结膜中的杯状细胞消失，从而加重泪膜的不稳定。

第二类眼表功能异常是以正常角膜上皮被结膜上皮侵犯和替代为特征，即“角膜缘干细胞缺乏” （limbal stem cells deficiency）。

它不象第一类眼表功能失调那样具有明确的既往史，但仍表现为角膜缘干细胞随时间而逐渐减少。

有学者认为可能是角膜缘干细胞受所处的基质微环境（发育性、激素性、血管性及炎症性）影响从而导致调控异常。

其主要表现为不同程度的结膜上皮长入、血管化、慢性炎症、持续性溃疡、基底膜的破坏和纤维细胞的侵入。

临床上分为两种情况：1. 损伤造成的角膜缘干细胞缺乏，如Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死溶解、角膜缘多次手术或冷凝、抗代谢药物的毒性、角膜接触镜所致角膜病、严重的微生物感染，等等2. 基质微环境异常导致的角膜缘干细胞缺乏，如：先天性无虹膜、遗传性内分泌异常所致角膜病、神经麻痹性角膜炎、放射线所致角膜病、边缘性角膜炎或溃疡、慢性角膜缘炎、翼状胬肉或假性胬肉等等。

泪膜异常的分类详见第三节（干眼）。

三、眼表疾病的治疗原则眼表的正常与稳定是维持角膜透明性的重要保证。

对于各种原因所致严重眼表疾患，单纯药物治疗及传统的角膜移植很难奏效。

80年代以来，随着对眼表面上皮细胞分化及创伤愈合机制的深入研究，一类旨在恢复眼表完整性及其上皮细胞正常表型，促进患眼视力恢复的眼表重建术（ocular surface reconstruction）开始受到重视。

狭义的眼表重建仅指通过手术恢复眼表的上皮表型和稳定，但实际上维持眼表正常功能有五个不可分割的因素：正常表型的结膜上皮和角膜上皮；两种上皮的干细胞的解剖及功能必须正常；能产生及维持一层正常且稳定的泪膜；眼睑的解剖及生理功能正常，能保护眼表和维持泪膜正常流体动力学功能；相关的神经支配及反射功能正常。