何首乌的药理毒理研究进展_高任龙
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随着现代中药学的发展，人们越来越认识到中药 的化学成分是阐明其生物活性（ 包括有效性和毒性） 物质基础。何首乌的化学成分主要包括二苯乙烯苷、 蒽醌类、磷脂类等［2］。1975 年 Hata［3］首次报道从中国 首乌中分离得到了新的二苯乙烯类化合物。二苯乙烯 苷是何首乌的主要质控标准，《中国药典》2010 年版 规定何首乌中的含量应不低于 1． 0% ，制何首乌不低
2 何首乌的药理学活性 近 年 来 的 研 究 发 现，何 首 乌 具 有 降 血 脂［5］、增 强
免疫［6］、抗氧化［7］、延缓衰老［8］等广泛的药理学活性， 这与其主要化学成分的药理活性密切相关。二苯乙烯 苷是何首乌中特有的生物活性成分，研究表明二苯乙 烯苷具有抗氧化清除自由基的作用［9］、保护肝脏的作 用［10］、降血脂及抗动脉粥样硬化作用［11］、防治老年痴 呆的作用［12］、提 高 记 忆 功 能 的 作 用［13］ 等。 何 首 乌 中 的蒽醌类成分（ AGPMT） 具有抗肿瘤及提高免疫功能 的作用［14］。蒽醌类化合物中大黄酸具有保肝、抗纤维 化，抗氧化，防治糖尿病肾病，抗肿瘤，抗菌，防治动脉 粥样硬化等作用［15］； 大黄酚具有抗衰老，改善学习记 忆、认知能力，提 高 抗 缺 氧 能 力 和 耐 力 作 用［16］。 大 黄 素药理作用有抑制胰酶活性，抗炎，抑菌，免疫调节，保 护肝肾，利胆，抗氧化，清除自由基，抑制血小板聚集， 改善循环，降 低 血 液 粘 度，抗 肿 瘤 及 治 疗 急 性 胰 腺 炎
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河北医药 2015 年 1 月 第 37 卷 第 2 期 Hebei Medical Journal，2015，Vol 37 Jan No. 2
等［17］。何首乌抗氧化、延缓衰老等药理作用与何首乌 中卵磷脂等物质基础分不开［18］。 3 何首乌的毒理学研究 3． 1 急性毒性 何首乌的急性毒性研究结果显示制 何首乌与何首乌相比，毒性明显减小。口服给药何首 乌醇渗漉液对大鼠的 LD50 为 50 g / kg，而制何首乌用 至 1 000 g / kg 大鼠仍无死亡。大鼠腹腔注射何首乌 LD50 为 27 g / kg，制何首乌为 169． 4 g / kg［19］。 3． 2 亚长期毒性或长期毒性 药物的毒性与其用药 剂量、用药时间密切相关。剂量越大、用药时间越长， 毒性表现越明显，（ 制） 何首乌亦不例外。何首乌的毒 性主要表现在对肝脏的影响。通过对查阅到的国内动 物试验数据的对比分析，可以得出大致的趋势性和逻 辑性认识： （ 1） 与空白组对照，何首乌、制何首乌在相 当正常人用剂量 60 倍以下、用药 1 个月时间内，不会 引起动物肝脏血清生化指标和肝脏组 织 变 化［20 － 25］。 因此，一般情况下，在正常剂量服用何首乌是安全的。 （ 2） 因大部分学者明显没有考虑到何首乌来源、炮制 方法、炮制时间和提取溶剂等的影响，各学者间数据较 混乱，实验结论不一致［22 － 26］。但从多数学者的实验数 据分析，当制何首乌剂量达到或超出正常人用量 50 倍、用药时间 3 个月上时，动物 AST 升高的居多，呈现 较强的剂量 － 时间 － 肝损伤关系。有学者结合 ALP、 MDA、GSH － ST 和肝脏组织学镜检等其他检测指标， 更证实了剂量-时间-肝损伤的密切关系。停药 1 个月 后，所有肝功能指标异常的动物都能恢复正常。因此， 何首乌长时间大剂量使用会引起的肝损伤，而这种损 伤是可逆的。 3． 3 可能的毒理作用机制 大黄素、大黄酸是何首乌 引发不良反应、肝毒性的主要成分，而且大黄酚很有可 能是导致肝细胞凋亡的主要成分，也可能是临床中导 致药物性肝损伤的主要成分之一。肝细胞凋亡可一定 程度引起转氨酶升高。卫培峰等［26 － 29］报道制首乌、大 黄 素、大 黄 酸、大 黄 酚 （ 剂 量 分 别 为 6． 67 g / kg、 18． 9 mg / kg、156 μg / kg、88 μg / kg，后 三 者 均 相 当 于 6． 67 g / kg 何首乌提取量） ，连续灌服大鼠、小鼠 90 d， 血 ALT、AST 无变化。制首乌和大黄酚组，大、小鼠肝 脏细胞凋亡率显著升高，提示大黄酚是导致肝细胞凋 亡的主要因素，同时，各组大鼠肝细胞色素 P450 无明 显变化，只是 CYP2E1 显著降低。因此制首乌可抑制 大 鼠 肝 组 织 CYP2E1 基 因 mＲNA 的 表 达，降 低 CYP2E1 表达活性而间接致肝脏损害。 3． 4 致突变 小鼠骨髓微核试验、小鼠精子畸形试 验、AMES 试验研究结果均为阴性，证实何首乌无致突
21 符浩，夏兴，陈代杰． 肠杆菌科细菌质粒介导的喹诺酮耐药基因研 究进展． 世界临床药物，2011，32： 680-685．
22 Maurice F，Broutin L，Podglajen I，et al． Enzyme structural plasticity and the emergence of broad-spectrum antibiotic resistance． EMBO Ｒep， 2008，9： 344-349．
变作用［30］。另有人 采 用 小 鼠 骨 髓 细 胞 微 核 实 验 和 染 色体畸变实验，人体外周血淋巴细胞姐妹染色单体交 换和微核实验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变实验等 5 种测试系统，认为何首乌无论是体内还是体外实验 均表现出抗诱变活性［31］。 4 何首乌的药代动力学研究
目前人们对何首乌的药代动力学研究也仅是局限 在对二苯乙烯 苷 的 研 究。 孙 江 浩 等［32］ 从 何 首 乌 中 提 取纯度达 90% 以上的二苯乙烯苷单体，研究其在大鼠 体内药代动力学及组织分布，结果表明大鼠静脉注射 不同剂量（ 10、20 mg / kg） 二苯乙烯苷后的药代动力学 均符合二室开放模型，分布相 t1 /2α 为（ 3． 67 ± 0． 19） 、 （ 3． 02 ± 0． 36） min，消除相 t1 /2β 为（ 54． 61 ± 14． 40） 、 （ 63． 28 ± 21． 17） min，说明二苯乙烯苷在体内的分布 及消除速率很快； 体内分布广泛，以心脏、肝脏中含量 最高。 5 何首乌化学成分的影响因素及对功效、毒性的影响
doi： 10． 3969 / j． issn． 1002 － 7386． 2015． 02． 042
何首乌的药理毒理研究进展
·综述与讲座·
高任龙 王会肖 李晓娜 吴金波 张娟 白玉
【关键词】 何首乌； 药理； 毒理 【中图分类号】 Ｒ 28 【文献标识码】 A 【文章编号】 1002 － 7386（ 2015） 02 － 0269 － 03
作者单位： 050015 石家庄市，华北制药股份有限公司 通讯作者： 白玉，050015 华北制药股份有限公司；
E-mail： by2bb@ aliyun． com
于 0． 7% 。蒽醌类主要 为 大 黄 素、大 黄 酚、大 黄 素 甲 醚、大 黄 酸、芦 荟 大 黄 素、大 黄 素 苷、大 黄Байду номын сангаас素 甲 醚 苷 等［4］，2010 年版《中国药典》规定结合蒽醌以大黄素和 大黄素甲醚的总量计，何首乌和制首乌中均不得少于 0． 10% 。
23 Yamane K，Wachino J，Suzuki S，el al． New plasmid-mediated fluoroquinolone efflux pump，QepA，found in an Escherichia coli clinical isolate． Antimicrob Agents Chemother，2007，51： 3354-3360
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resistance： a multifaceted threat． Clin Microbiol Ｒev，2009，22： 664689． 15 Ｒobicsek A，Strahilevitz J，Jacoby GA，et al． Fluoroquinolone modifying enzyme： a new adaptation of a common aminoglycoside acetyltransferase． Nat Med，2006，12： 83-88． 16 Yamane K，Wachino J，Suzuki S，et al． Plasmid-mediated qepA gene among Escherichia coli clinical isolates from Japan． Antimicrob Agents Chemoth，2008，52： 1564-1566． 17 Stephenson S，Brown P． Qnr prevalence and associated class I integrons among qnr-positive fluoroquinolone-resistant Escherichia coli in Jamaica． Infect Dis，2012，16： 212． 18 Cambau E，Lascols C，Sougakoff W，et al． Occurrence of qnrA-positive clinical isolates in French teaching hospitals during 2002-2005． Clin Microbiol Infect，2006，12： 1013-1020． 19 Hata M，Suzuki M，Matsumoto M，et al． Cloning of a novel gene for quinolone resistance from a transferable plasmid in Shigella flexneri 2b． Antimicrob Agents Chemother，2005，49： 801-803． 20 Jacoby G，Cattoir V，Hooper D，et al． Qnr gene nomenclature． Antimicrob Agents Chemother，2008，52： 2297-2299．
24 Cattoir V，Poirel L，Nordmann P． Plasmid-mediated quinolone resistance pump QepA2 in an Escherichia coli isolate from France． Antimicrob Agents Chemother，2008，52： 3801-3804．
何首乌是蓼科植物何首乌（ Polygonum multiflorum Thunb） 的干燥块根，是历代的补益中药。据炮制方法 不同，有何 首 乌 与 制 何 首 乌 之 分。 何 首 乌 有 解 毒，消 痈，润肠通便的功效，制何首乌主要用于补肝肾，益精 血，乌须发，强筋骨［1］。查阅中国期刊全文数据库，发 现近二十年来，人们对何首乌的研究日趋深入，为了客 观认识何首乌、合理开发利用中药材，并为临床安全用 药提供依据，本文就何首乌的化学成分及药理、毒理以 及化学成分与功效毒性的关系进行综述。 1 何首乌的化学成分
25 Cattoir V，Nordmann P． Plasmid-mediated quinolone resistance in gramnegative bacterial species： an update． Curr Med Chem，2009，16： 10281046．
26 Hansen LH，Jensen LB，Sorensen HI，et al． Substrate specificity of the OqxAB multidrug resist ance pump in Escherichia coli and selected enteric bacteria． J Antimicrobial Chem otherapy，2007，60： 145-147． （ 收稿日期： 2014 － 09 － 11）
2 何首乌的药理学活性 近 年 来 的 研 究 发 现，何 首 乌 具 有 降 血 脂［5］、增 强
免疫［6］、抗氧化［7］、延缓衰老［8］等广泛的药理学活性， 这与其主要化学成分的药理活性密切相关。二苯乙烯 苷是何首乌中特有的生物活性成分，研究表明二苯乙 烯苷具有抗氧化清除自由基的作用［9］、保护肝脏的作 用［10］、降血脂及抗动脉粥样硬化作用［11］、防治老年痴 呆的作用［12］、提 高 记 忆 功 能 的 作 用［13］ 等。 何 首 乌 中 的蒽醌类成分（ AGPMT） 具有抗肿瘤及提高免疫功能 的作用［14］。蒽醌类化合物中大黄酸具有保肝、抗纤维 化，抗氧化，防治糖尿病肾病，抗肿瘤，抗菌，防治动脉 粥样硬化等作用［15］； 大黄酚具有抗衰老，改善学习记 忆、认知能力，提 高 抗 缺 氧 能 力 和 耐 力 作 用［16］。 大 黄 素药理作用有抑制胰酶活性，抗炎，抑菌，免疫调节，保 护肝肾，利胆，抗氧化，清除自由基，抑制血小板聚集， 改善循环，降 低 血 液 粘 度，抗 肿 瘤 及 治 疗 急 性 胰 腺 炎
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等［17］。何首乌抗氧化、延缓衰老等药理作用与何首乌 中卵磷脂等物质基础分不开［18］。 3 何首乌的毒理学研究 3． 1 急性毒性 何首乌的急性毒性研究结果显示制 何首乌与何首乌相比，毒性明显减小。口服给药何首 乌醇渗漉液对大鼠的 LD50 为 50 g / kg，而制何首乌用 至 1 000 g / kg 大鼠仍无死亡。大鼠腹腔注射何首乌 LD50 为 27 g / kg，制何首乌为 169． 4 g / kg［19］。 3． 2 亚长期毒性或长期毒性 药物的毒性与其用药 剂量、用药时间密切相关。剂量越大、用药时间越长， 毒性表现越明显，（ 制） 何首乌亦不例外。何首乌的毒 性主要表现在对肝脏的影响。通过对查阅到的国内动 物试验数据的对比分析，可以得出大致的趋势性和逻 辑性认识： （ 1） 与空白组对照，何首乌、制何首乌在相 当正常人用剂量 60 倍以下、用药 1 个月时间内，不会 引起动物肝脏血清生化指标和肝脏组 织 变 化［20 － 25］。 因此，一般情况下，在正常剂量服用何首乌是安全的。 （ 2） 因大部分学者明显没有考虑到何首乌来源、炮制 方法、炮制时间和提取溶剂等的影响，各学者间数据较 混乱，实验结论不一致［22 － 26］。但从多数学者的实验数 据分析，当制何首乌剂量达到或超出正常人用量 50 倍、用药时间 3 个月上时，动物 AST 升高的居多，呈现 较强的剂量 － 时间 － 肝损伤关系。有学者结合 ALP、 MDA、GSH － ST 和肝脏组织学镜检等其他检测指标， 更证实了剂量-时间-肝损伤的密切关系。停药 1 个月 后，所有肝功能指标异常的动物都能恢复正常。因此， 何首乌长时间大剂量使用会引起的肝损伤，而这种损 伤是可逆的。 3． 3 可能的毒理作用机制 大黄素、大黄酸是何首乌 引发不良反应、肝毒性的主要成分，而且大黄酚很有可 能是导致肝细胞凋亡的主要成分，也可能是临床中导 致药物性肝损伤的主要成分之一。肝细胞凋亡可一定 程度引起转氨酶升高。卫培峰等［26 － 29］报道制首乌、大 黄 素、大 黄 酸、大 黄 酚 （ 剂 量 分 别 为 6． 67 g / kg、 18． 9 mg / kg、156 μg / kg、88 μg / kg，后 三 者 均 相 当 于 6． 67 g / kg 何首乌提取量） ，连续灌服大鼠、小鼠 90 d， 血 ALT、AST 无变化。制首乌和大黄酚组，大、小鼠肝 脏细胞凋亡率显著升高，提示大黄酚是导致肝细胞凋 亡的主要因素，同时，各组大鼠肝细胞色素 P450 无明 显变化，只是 CYP2E1 显著降低。因此制首乌可抑制 大 鼠 肝 组 织 CYP2E1 基 因 mＲNA 的 表 达，降 低 CYP2E1 表达活性而间接致肝脏损害。 3． 4 致突变 小鼠骨髓微核试验、小鼠精子畸形试 验、AMES 试验研究结果均为阴性，证实何首乌无致突
21 符浩，夏兴，陈代杰． 肠杆菌科细菌质粒介导的喹诺酮耐药基因研 究进展． 世界临床药物，2011，32： 680-685．
22 Maurice F，Broutin L，Podglajen I，et al． Enzyme structural plasticity and the emergence of broad-spectrum antibiotic resistance． EMBO Ｒep， 2008，9： 344-349．
变作用［30］。另有人 采 用 小 鼠 骨 髓 细 胞 微 核 实 验 和 染 色体畸变实验，人体外周血淋巴细胞姐妹染色单体交 换和微核实验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变实验等 5 种测试系统，认为何首乌无论是体内还是体外实验 均表现出抗诱变活性［31］。 4 何首乌的药代动力学研究
目前人们对何首乌的药代动力学研究也仅是局限 在对二苯乙烯 苷 的 研 究。 孙 江 浩 等［32］ 从 何 首 乌 中 提 取纯度达 90% 以上的二苯乙烯苷单体，研究其在大鼠 体内药代动力学及组织分布，结果表明大鼠静脉注射 不同剂量（ 10、20 mg / kg） 二苯乙烯苷后的药代动力学 均符合二室开放模型，分布相 t1 /2α 为（ 3． 67 ± 0． 19） 、 （ 3． 02 ± 0． 36） min，消除相 t1 /2β 为（ 54． 61 ± 14． 40） 、 （ 63． 28 ± 21． 17） min，说明二苯乙烯苷在体内的分布 及消除速率很快； 体内分布广泛，以心脏、肝脏中含量 最高。 5 何首乌化学成分的影响因素及对功效、毒性的影响
doi： 10． 3969 / j． issn． 1002 － 7386． 2015． 02． 042
何首乌的药理毒理研究进展
·综述与讲座·
高任龙 王会肖 李晓娜 吴金波 张娟 白玉
【关键词】 何首乌； 药理； 毒理 【中图分类号】 Ｒ 28 【文献标识码】 A 【文章编号】 1002 － 7386（ 2015） 02 － 0269 － 03
作者单位： 050015 石家庄市，华北制药股份有限公司 通讯作者： 白玉，050015 华北制药股份有限公司；
E-mail： by2bb@ aliyun． com
于 0． 7% 。蒽醌类主要 为 大 黄 素、大 黄 酚、大 黄 素 甲 醚、大 黄 酸、芦 荟 大 黄 素、大 黄 素 苷、大 黄Байду номын сангаас素 甲 醚 苷 等［4］，2010 年版《中国药典》规定结合蒽醌以大黄素和 大黄素甲醚的总量计，何首乌和制首乌中均不得少于 0． 10% 。
23 Yamane K，Wachino J，Suzuki S，el al． New plasmid-mediated fluoroquinolone efflux pump，QepA，found in an Escherichia coli clinical isolate． Antimicrob Agents Chemother，2007，51： 3354-3360
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resistance： a multifaceted threat． Clin Microbiol Ｒev，2009，22： 664689． 15 Ｒobicsek A，Strahilevitz J，Jacoby GA，et al． Fluoroquinolone modifying enzyme： a new adaptation of a common aminoglycoside acetyltransferase． Nat Med，2006，12： 83-88． 16 Yamane K，Wachino J，Suzuki S，et al． Plasmid-mediated qepA gene among Escherichia coli clinical isolates from Japan． Antimicrob Agents Chemoth，2008，52： 1564-1566． 17 Stephenson S，Brown P． Qnr prevalence and associated class I integrons among qnr-positive fluoroquinolone-resistant Escherichia coli in Jamaica． Infect Dis，2012，16： 212． 18 Cambau E，Lascols C，Sougakoff W，et al． Occurrence of qnrA-positive clinical isolates in French teaching hospitals during 2002-2005． Clin Microbiol Infect，2006，12： 1013-1020． 19 Hata M，Suzuki M，Matsumoto M，et al． Cloning of a novel gene for quinolone resistance from a transferable plasmid in Shigella flexneri 2b． Antimicrob Agents Chemother，2005，49： 801-803． 20 Jacoby G，Cattoir V，Hooper D，et al． Qnr gene nomenclature． Antimicrob Agents Chemother，2008，52： 2297-2299．
24 Cattoir V，Poirel L，Nordmann P． Plasmid-mediated quinolone resistance pump QepA2 in an Escherichia coli isolate from France． Antimicrob Agents Chemother，2008，52： 3801-3804．
何首乌是蓼科植物何首乌（ Polygonum multiflorum Thunb） 的干燥块根，是历代的补益中药。据炮制方法 不同，有何 首 乌 与 制 何 首 乌 之 分。 何 首 乌 有 解 毒，消 痈，润肠通便的功效，制何首乌主要用于补肝肾，益精 血，乌须发，强筋骨［1］。查阅中国期刊全文数据库，发 现近二十年来，人们对何首乌的研究日趋深入，为了客 观认识何首乌、合理开发利用中药材，并为临床安全用 药提供依据，本文就何首乌的化学成分及药理、毒理以 及化学成分与功效毒性的关系进行综述。 1 何首乌的化学成分
25 Cattoir V，Nordmann P． Plasmid-mediated quinolone resistance in gramnegative bacterial species： an update． Curr Med Chem，2009，16： 10281046．
26 Hansen LH，Jensen LB，Sorensen HI，et al． Substrate specificity of the OqxAB multidrug resist ance pump in Escherichia coli and selected enteric bacteria． J Antimicrobial Chem otherapy，2007，60： 145-147． （ 收稿日期： 2014 － 09 － 11）