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左西孟旦临床应用进展
1
主要内容
正性肌力药物临床应用现状
左西孟旦分子机制和临床意义 急性冠脉综合症合并心衰患者获益 • 间断重复应用慢性进展性心衰患者获益
2
急性心衰的流行病学
心力衰竭的发生率逐年升高，预后差，已成为本世纪最严重的医学难题之一
中国心力衰竭诊断和治疗指南20143
近年来发表的重要心衰指南
细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（T型）难以激活，细胞外Ca2+ 内流减少（T型钙通道在动作电位-40mv时开放，在2-5ms内达高峰， 失活时间为10-20ms） 最终使细胞内Ca2+ 浓度降低，致使血管平滑肌松弛
T型钙通道开放
－90mV
KATP开放剂具有扩张微血管的独特作用
T型钙通道主要分布在微血管，左西孟旦扩张心外膜冠状 动脉的同时也扩张心肌内阻力血管，增加冠脉血流量，降 低冠脉循环阻力，这是KATP开放的独特作用
22
扩血管
开放血管平滑肌细胞膜 ATP敏感性的K通道
左西孟旦开放血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，K+外流↑，使膜电位 低于–90mv，静息膜电位加大，呈超极化状态
细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（T型）难以激活，细胞外Ca2+ 内
流减少，血管平滑肌松弛
23
细胞膜上的 KATP
血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，K+外流↑，使膜电位低于–90mv， 静息膜电位加大，呈超极化状态
钙通道
钙通道
25
左西孟旦对人冠状动脉、左室壁张力和心肌氧摄取的作用
26
对冠状循环的影响
冠脉内径增加10%-11%
冠脉血流增加45% 冠脉阻力减低36%
14
左西孟旦的临床应用
急性失代偿性心衰 慢性进展性心衰 心源性休克 脓毒性休克 右心衰竭 心脏和非心脏手术
15
左西孟旦欧洲专家共识
左西孟旦分子机制和临床意义专家共识 左心孟旦多效性专家共识 心脏外科围术期左西孟旦应用专家共识 间断重复使用左西孟旦专家共识 左西孟旦肾脏保护作用专家共识 急性心衰合并ACS左西孟旦应用专家共识
肌钙蛋白 肌动蛋白
原肌球蛋白
横桥 肌球蛋白
心肌收缩是体内信号转导通
路作用于肌原纤维节产生的
节律收缩过程
20
肌钙蛋白
肌球蛋白
肌动蛋白
21
左西孟旦机制--Ca2+增敏作用
左西孟旦直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（(Tnc）的氨基酸氨基末端结 合，加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥与肌动蛋白的结合， 增加心肌收缩力。不引起因细胞内Ca2+超载，不影响心脏舒张功能，不 增加心肌耗氧量，不激活交感神经活性
理想的正性肌力药
正性肌力
血管扩张作用
心肌保护作用
降低死亡率 改善预后
11
左西孟旦（悦文）
国外商品名：Simdax
12
左西孟旦的循证证据
左西孟旦在欧美国家应用十余年，能改善失代偿性急性心 衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为第一个被指南 推荐的钙离子增敏剂，是心衰药物治疗中的一个重要选择
2002年 LIDO
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Ca2+ 内流增加
增加死亡率
诱发恶性心律失常
9
急性心衰的治疗
改善症状 稳定血液动力学状况
提高生存率和 生活质量
很多患者如果不用 正性肌力药很快死 亡，用了反而有一 线生机，赢得治疗 时间，让医生做出 更充分的准备和综 合性治疗方案
各国指南一致指出，急性心衰的抢救与治疗首先要达到改善症状、稳定血液动力学状况的即刻10目标
欧洲心脏病学会急性和慢性心衰的诊断和治疗指南2012、 2016 美国心脏病学会及美国心脏病学院基金联合推出 ACCF/AHA心衰治疗指南2013 、2016 欧洲心脏学会心力衰竭委员会、欧洲急诊治疗学会和流 行病学急诊治疗学会联合制定的急性心衰院前和院内早 期管理共识2015 中华医学会公布的中国心力衰竭诊断和治疗指南2014
4
急性心衰处理流程
5
中国心力衰竭诊断和治疗指南2014
欧洲心脏学会心力衰竭委员会、欧洲急诊治疗学 会和流行病学急诊治疗学会联合制定 《急性心衰院前和院内早期管理共识》
2015年5月21日《欧洲心脏杂志》
6
新指南建议优化现有药物治疗方案包括 利尿剂、血管舒张药和强心药
利尿剂：当病人入院的时候，医生应首先判断病人是否存在容量负 荷，并以此调整利尿剂的剂量及联用其他种类的利尿剂 血管舒张药和硝酸盐类药：血管紧张药并未在全世界范围内广泛地 使用，仅20-25%的急性心衰病人在急诊时使用了血管舒张药或者硝 酸盐类药，该比例有待进一步提高。新指南推荐，患有急性心衰且 血压高于110mm Hg的病人均存在用药指征 强心药：在过去的几年里，儿茶酚胺类药（肾上腺素、多巴酚丁胺 和去甲肾上腺素）的不良影响已经陆续在文献中有报道。仅在出现 明显的心输出量下降征象时，才推荐考虑这些药物。除此之外，不 推荐此类升高死亡率的药物常规治疗
7
传统正性肌力药物存在的问题
洋地黄类
抑制Na+-k+-ATP酶
安全范围小 不能提高远期生存率 不能改善心室舒张功能
多巴胺 多巴酚丁胺
激活腺苷环化酶 急性心衰使用，极易耐受 不能长期用药
抑制磷酸二酯酶
磷酸二酯酶抑制剂
易诱发恶性心律失常， 长期应用死亡率增加
8
Ca2+内流增加的结局
增加心肌耗氧
影响心肌舒张
2004年 CASINO
2002年 RUSSLAN
2004年
REVIVE-1 REVIVE-2
2005
国内研究
PORTLAND
SURVIVE 2007
2004
LionHeart
LveoRep
2015
2013
13
中国心力衰竭诊断和治疗指南2014
左西孟旦：指南推 荐级别最高的正性
肌力药物
适应症和作用机制 适用于低心排血流综合 症，如伴有症状性低血 压 （ ≤ 85mmHg ） 或 心 搏量降低伴循环淤血患 者，可缓解组织低灌注 所致的症状，保证重要 脏器血液供应
6个！
16
主要内容
正性肌力药物临床应用现状
左西孟旦分子机制和临床意义
急性冠脉综合症合并心衰患者获益 间断重复应用慢性进展性心衰患者获益
17
左西孟旦分子机制和临床意义专家共识 2012
来自欧洲多个国家的24专家制定
18
强心 左西孟旦机制--Ca2+增敏作用
19
正常心肌收缩和舒张的分子基础
收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白 调节蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白（ Tnc：与 钙离子结合； TnI：抑制肌动-肌球蛋白；TnT：起 链接作用)
1
主要内容
正性肌力药物临床应用现状
左西孟旦分子机制和临床意义 急性冠脉综合症合并心衰患者获益 • 间断重复应用慢性进展性心衰患者获益
2
急性心衰的流行病学
心力衰竭的发生率逐年升高，预后差，已成为本世纪最严重的医学难题之一
中国心力衰竭诊断和治疗指南20143
近年来发表的重要心衰指南
细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（T型）难以激活，细胞外Ca2+ 内流减少（T型钙通道在动作电位-40mv时开放，在2-5ms内达高峰， 失活时间为10-20ms） 最终使细胞内Ca2+ 浓度降低，致使血管平滑肌松弛
T型钙通道开放
－90mV
KATP开放剂具有扩张微血管的独特作用
T型钙通道主要分布在微血管，左西孟旦扩张心外膜冠状 动脉的同时也扩张心肌内阻力血管，增加冠脉血流量，降 低冠脉循环阻力，这是KATP开放的独特作用
22
扩血管
开放血管平滑肌细胞膜 ATP敏感性的K通道
左西孟旦开放血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，K+外流↑，使膜电位 低于–90mv，静息膜电位加大，呈超极化状态
细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（T型）难以激活，细胞外Ca2+ 内
流减少，血管平滑肌松弛
23
细胞膜上的 KATP
血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，K+外流↑，使膜电位低于–90mv， 静息膜电位加大，呈超极化状态
钙通道
钙通道
25
左西孟旦对人冠状动脉、左室壁张力和心肌氧摄取的作用
26
对冠状循环的影响
冠脉内径增加10%-11%
冠脉血流增加45% 冠脉阻力减低36%
14
左西孟旦的临床应用
急性失代偿性心衰 慢性进展性心衰 心源性休克 脓毒性休克 右心衰竭 心脏和非心脏手术
15
左西孟旦欧洲专家共识
左西孟旦分子机制和临床意义专家共识 左心孟旦多效性专家共识 心脏外科围术期左西孟旦应用专家共识 间断重复使用左西孟旦专家共识 左西孟旦肾脏保护作用专家共识 急性心衰合并ACS左西孟旦应用专家共识
肌钙蛋白 肌动蛋白
原肌球蛋白
横桥 肌球蛋白
心肌收缩是体内信号转导通
路作用于肌原纤维节产生的
节律收缩过程
20
肌钙蛋白
肌球蛋白
肌动蛋白
21
左西孟旦机制--Ca2+增敏作用
左西孟旦直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（(Tnc）的氨基酸氨基末端结 合，加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥与肌动蛋白的结合， 增加心肌收缩力。不引起因细胞内Ca2+超载，不影响心脏舒张功能，不 增加心肌耗氧量，不激活交感神经活性
理想的正性肌力药
正性肌力
血管扩张作用
心肌保护作用
降低死亡率 改善预后
11
左西孟旦（悦文）
国外商品名：Simdax
12
左西孟旦的循证证据
左西孟旦在欧美国家应用十余年，能改善失代偿性急性心 衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为第一个被指南 推荐的钙离子增敏剂，是心衰药物治疗中的一个重要选择
2002年 LIDO
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Ca2+ 内流增加
增加死亡率
诱发恶性心律失常
9
急性心衰的治疗
改善症状 稳定血液动力学状况
提高生存率和 生活质量
很多患者如果不用 正性肌力药很快死 亡，用了反而有一 线生机，赢得治疗 时间，让医生做出 更充分的准备和综 合性治疗方案
各国指南一致指出，急性心衰的抢救与治疗首先要达到改善症状、稳定血液动力学状况的即刻10目标
欧洲心脏病学会急性和慢性心衰的诊断和治疗指南2012、 2016 美国心脏病学会及美国心脏病学院基金联合推出 ACCF/AHA心衰治疗指南2013 、2016 欧洲心脏学会心力衰竭委员会、欧洲急诊治疗学会和流 行病学急诊治疗学会联合制定的急性心衰院前和院内早 期管理共识2015 中华医学会公布的中国心力衰竭诊断和治疗指南2014
4
急性心衰处理流程
5
中国心力衰竭诊断和治疗指南2014
欧洲心脏学会心力衰竭委员会、欧洲急诊治疗学 会和流行病学急诊治疗学会联合制定 《急性心衰院前和院内早期管理共识》
2015年5月21日《欧洲心脏杂志》
6
新指南建议优化现有药物治疗方案包括 利尿剂、血管舒张药和强心药
利尿剂：当病人入院的时候，医生应首先判断病人是否存在容量负 荷，并以此调整利尿剂的剂量及联用其他种类的利尿剂 血管舒张药和硝酸盐类药：血管紧张药并未在全世界范围内广泛地 使用，仅20-25%的急性心衰病人在急诊时使用了血管舒张药或者硝 酸盐类药，该比例有待进一步提高。新指南推荐，患有急性心衰且 血压高于110mm Hg的病人均存在用药指征 强心药：在过去的几年里，儿茶酚胺类药（肾上腺素、多巴酚丁胺 和去甲肾上腺素）的不良影响已经陆续在文献中有报道。仅在出现 明显的心输出量下降征象时，才推荐考虑这些药物。除此之外，不 推荐此类升高死亡率的药物常规治疗
7
传统正性肌力药物存在的问题
洋地黄类
抑制Na+-k+-ATP酶
安全范围小 不能提高远期生存率 不能改善心室舒张功能
多巴胺 多巴酚丁胺
激活腺苷环化酶 急性心衰使用，极易耐受 不能长期用药
抑制磷酸二酯酶
磷酸二酯酶抑制剂
易诱发恶性心律失常， 长期应用死亡率增加
8
Ca2+内流增加的结局
增加心肌耗氧
影响心肌舒张
2004年 CASINO
2002年 RUSSLAN
2004年
REVIVE-1 REVIVE-2
2005
国内研究
PORTLAND
SURVIVE 2007
2004
LionHeart
LveoRep
2015
2013
13
中国心力衰竭诊断和治疗指南2014
左西孟旦：指南推 荐级别最高的正性
肌力药物
适应症和作用机制 适用于低心排血流综合 症，如伴有症状性低血 压 （ ≤ 85mmHg ） 或 心 搏量降低伴循环淤血患 者，可缓解组织低灌注 所致的症状，保证重要 脏器血液供应
6个！
16
主要内容
正性肌力药物临床应用现状
左西孟旦分子机制和临床意义
急性冠脉综合症合并心衰患者获益 间断重复应用慢性进展性心衰患者获益
17
左西孟旦分子机制和临床意义专家共识 2012
来自欧洲多个国家的24专家制定
18
强心 左西孟旦机制--Ca2+增敏作用
19
正常心肌收缩和舒张的分子基础
收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白 调节蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白（ Tnc：与 钙离子结合； TnI：抑制肌动-肌球蛋白；TnT：起 链接作用)