华法林用药指南

华法林治疗指南

作用机制（一）

►华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素Ｋ还原形式KＨ２得形成。

►ＫＨ2通过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基得γ－羧化作用,使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面,加速凝血过程。

►除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素Ｃ与S 得羧化作用。

作用机制(二）

►香豆素类药物抗凝作用能被低剂量得维生素K1拮抗.维生素Ｋ1在肝脏中得储积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量得维生素K1治疗（通常〉５mｇ)，通过启动维生素Ｋ环氧化物还原酶旁路，能在一周内引起华法林抵抗。

影响药效得因素-—药物得相互影响(一）

►消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。

►催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。

►雌激素与口服避孕药可使血中凝血因子含量增加.

►保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑与甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S－华法林异构体代谢清除（Ｓ-华法林异构体比Ｒ—华法林异构体抗凝效率高5倍，因此临床上抑制Ｓ—华法林异构体得代谢尤为重要).

►与之相反西米替丁与奥美拉唑能抑制Ｒ—华法林异构体代谢清除，适当延长ＰT。

►胺碘酮对S－与R—华法林异构体代谢清除都有抑制作用.

影响药效得因素——药物得相互影响（一）

►有些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除,或干扰其它凝血途径增强华法林得抗凝作用。如：二代、三代头孢菌素、甲状腺素、每天〉1、5g得水杨酸与对乙酰氨基酚、肝素等。

►阿司匹林、非甾体类抗炎药与高剂量盘尼西林,能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。这些药物中阿司匹林最重要，因为它广泛应用于临床且作用时间长。

►红霉素与一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用得机制不清.

►食物中维生素K摄入不足时，磺胺与广谱抗菌素能加强华法林得抗凝作用，机制可能与肠道正常菌落清除有关。

影响药效得因素

——饮食

►接受华法林长期治疗得病人对饮食中维生素K得变化非常敏感。维生素K主要来自植物中得叶绿醌,叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感途径生成KH２,抵消华法林得抗凝作用。

►富含维生素k得食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每10０g 干燥食物中维生素ｋ得含量为，菠菜4、４ｍg、白菜3、2mｇ、菜花3、0ｍg、豌豆２、8mg、胡萝卜0、8mｇ、番茄0、6ｍg、马铃薯0、16mg、猪肝0、8mg、蛋0、8mｇ.

影响药效得因素ﻫ-—疾病状态

►肝功能异常(包括心源性肝损害）凝血因子合成减少,华法林作用加强。

►发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强.

►腹泻、呕吐可影响药物吸收。

抗血栓作用

►华法林得抗栓作用主要来自于血浆凝血酶原降低。抗栓作用中凝血酶原与凝血因子Ⅹ减少比因子Ⅶ、Ⅸ减少更重要。

►凝血酶原体内半衰期较长为60-72小时,而维生素K依赖凝血因子体内半衰期为6-24小时，因此华法林得抗栓作用发生在治疗后6天，而抗凝作用发生在治疗后两天。

抗血栓作用得监测

多数专家建议用凝血酶原浓度降低来反映华法林得抗栓疗效,此外也可用凝血酶原抗原水平、PＴ值监测抗栓疗效。其中凝血酶原抗原水平比PT值更能准确反映抗栓活性。华法林起始剂量5ｍg与1０ｍg凝血酶原降低率相似，因此华法林得维持量(每天5mｇ)比负荷量更合理。

二、口服抗凝治疗策略

抗凝强度监测

1、ＰT 就是抗凝治疗最常用得监测指标，它能反映三种维生素K依赖凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ）得减少，但不够精确.

２、IＮR 标准模型在１982年被采用，计算公式为

ＩNR＝（PT／平均正常ＰT)ISI

(ISＩ为国际敏感指数,代表凝血激酶反应性）

剂量与监测（二)

►华法林治疗开始阶段应每天监测INＲ，直到INR连续两天在目标范围内,然后每周监测２-3次共1—2周，稳定后监测次数逐渐减少至4周一次。

►调整剂量时需重新监测.由于饮食、药物、酒精、顺应性差等因素影响，华法林剂量－反应有时会出现很大波动。

►华法林治疗得安全性、有效性取决于就是否将INR维持在目标范围内.IＮR高于目标上限时出血危险性急剧增加,INＲ低于2、０时栓塞危险性增加。

教育患者：抗凝治疗得风险；注意避免外伤；规律饮食;尽量不要同时应用其她抗血栓药物；定期检测IＮR;掌握药物剂量;按时服药（忘记服药后在当天补上或在第二天继续正常用药）；高血压病人在抗凝治疗期间必须严格控制血压.

INR与出血危险性密切相关。当ＩＮR〉４时出血危险性增加,＞5时危险性急剧增加。

►以下三种方法可降低IＮR：

⑴停用华法林治疗

⑵使用维生素Ｋ1

⑶输注新鲜血浆与凝血酶原浓缩物

目前尚无比较这些措施与临床终点得随机实验,主要根据临床选择治疗方法。

高INR治疗策略（二)

►停用华法林ＩNR可在几天后降到正常。静脉、皮下或口服维生素K１，IＮＲ将在24小时内降到正常。

►高剂量得维生素K1(如：10mg）可过度降低ＩNＲ,并在一周内引起华法林抵抗。

►静脉输注维生素K１起效快,但可引起过敏反应，没有证据显示减少剂量可避免这一少见而严重得并发症。

►维生素K1皮下注射效果不可预测,有时起效延迟。

►与之相比口服给药具有方便、安全、疗效确切得优点.口服低剂量得维生素K１能有效降低华法林引起得高INR，IＮR在４—10之间时，口服１、0—2、5mｇ维生素K１已足够，当INR＞1０时需口服5 mｇ维生素K1 。

2001年美国心胸内科医生协会（ＡCCP）ﻫ对降低高INR得建议（一）

►⑴INR ＜5时，临床上无明显出血，不需要快速逆转IＮR，可将华法林减量或停服一次，并从小剂量开始应用,直至ＩＮR达到目标范围;

►⑵INＲ在5-9之间,病人无出血及高危出血倾向，可停用华法林l-2次,INR降到目标范围后