抗菌肽的临床应用及应用前景

抗菌肽的临床应用及应用前景

4.1 抗菌肽的作用范围

抗菌肽多数具有强碱性、热稳定性以及广谱抗菌等特点。某些抗菌肽对部分真菌、原虫、病毒及癌细胞等均具有强有力的杀伤作用。

4.1.1 抗菌肽对细菌的杀伤作用

抗菌肽对革兰氏阴性及阳性细菌均有高效广谱的杀伤作用。国内外已报道至少有113种以上的不同细菌均能被抗菌肽所杀灭。

4.1.2 抗菌肽对真菌的杀伤作用

最先发现具有抗真菌作用的抗菌肽是从两栖动物蛙的皮肤中分离到的蛙皮素（Magainins），它不仅作用于C+、C-，对真菌及原虫亦有杀伤作用。Defensins 是一种动物细胞内源性杀菌多肽，是从吞噬细胞中分离出来的，具有很宽的抗菌谱，对G+的杀伤作用大于对G-的杀伤作用，它也作用于真菌和部分真核细胞。Cecropin A及其类似物如天蚕素——蜂毒素杂合肽对感染昆虫的真菌具有一定的杀伤作用。

4.1.3 抗菌肽对原虫的杀伤作用

抗菌肽Magainins对原虫有杀伤作用。实验证明抗菌肽可以杀死草履虫、变形虫和四膜虫。柞蚕抗菌肽D对阴道毛滴虫亦有杀伤作用。

4.1.4 抗菌肽对病毒的杀伤作用

Melitiin和Cecropins在亚毒性浓度下通过阻遏基因表达来抑制HIV-1病毒的增殖。Magainin-2及合成肽Modelin1 和Moderln－5对疱疹病毒HSV－1和HSV－2有一定的抑制效果。这些肽对病毒被膜直接起作用，而不是抑制病毒DNA的复制或基因表达。

4.1.5 抗菌肽对癌细胞的杀伤作用

抗菌肽对正常哺乳动物细胞及昆虫细胞无不良影响，但对癌细胞株则有明显杀伤作用。这种选择性机理可能与细胞骨架有关。已有有关抗菌肽对宫颈癌细胞、直肠癌细胞及肝癌细胞的杀伤作用与剂量相关的效应的报道。

4.2 抗菌肽的临床应用

4.2.1 在医药领域

…此处省略,详情请见六鉴网()《抗菌肽市场调研报告》

4.2.2 在转基因领域

天然抗菌肽由于分子量小，直接从动植物组织中提取时，分离提纯存在一定的困难，合成肽价格昂贵。因此将抗菌肽基因利用基因工程转化进微生物表达系统或导入动植物体内，不仅可获得量丰的抗菌肽，而且为改造物种获得优良抗病品种提供了有效途径。

4.2.2.1 转抗菌肽基因动物

转抗菌肽基因昆虫：DURVASULA等成功地获得一个转天蚕素A基因共生菌。此天蚕素A转入昆虫长红猎蝽(Rhodniusprolixus)中。昆虫携带了此转基因的共生菌后，感染昆虫的锥虫数量明显减少或消失。

转抗菌肽基因鼠：REED等将Shiva1a基因与小鼠IL- 2基因的5c端从- 593到+110区域以及SV40的多聚腺苷酸，剪接信号肽基因片段一起以微注射法转入小鼠中，结果表明转基因鼠对布鲁氏杆菌病抵抗力明显增加，而且这个重组基因对其他哺乳动物也同样起作用。

转抗菌肽基因蚊子：在Cecropin B基础上构建成杂合肽Shiva-3，以蚊肠道特异性胰蛋白酶基因5c端区域作启动子、融合基因GST-Shiva-3作报告基因构建质粒导入蚊子产生一种转基因蚊。此蚊子肠道内可合成并分泌的融合蛋白GST-Shiva-3

对细菌和疟原虫有高效的杀伤力。

4.2.2.2 转抗菌肽基因植物

…此处省略,详情请见六鉴网()《抗菌肽市场调研报告》

4.2.3 在农业和畜牧领域

抗菌肽对一些农作物和经济作物病原菌亦有作用。

美国的R&D报道，抗菌肽可作为饲料防霉剂。

温刘发等应用含抗菌肽的柞蚕免疫血淋巴粉添加于断奶仔猪饲料中，饲喂试验表明，柞蚕抗菌肽可减轻断奶仔猪的腹泻。他们又将抗菌肽的发酵制剂制作为饲料添加剂喂粤黄鸡，研究表明该制剂可促进小鸡生长和减少排泄物氮含量。

抗菌肽成分为易消化吸收的氨基酸，可作为畜禽饲料添加剂取代或部分取代目前饲喂动物所用的抗生素，减少抗生素对动物体的危害。目前广东省应用抗菌肽基因转化酵母进行高效表达，经发酵条件优化，生产抗菌肽酵母制剂，用作畜禽及水产饲料添加剂，代替抗生素预防及治疗仔猪白痢和雏鸡白痢有明显效果。

Lfcin抗菌肽不含有稀有氨基酸和外源化学成分，在动物消化道中具有良好稳定性，同时具有免疫原性小、水溶性好、广谱杀菌甚至能够杀真菌和原虫等优点，能耐受胃肠道中蛋白酶及肽酶的降解。

KUWATA等研究指出，LFcin 在消化道中经酶解后其活性片段没有受到破坏。并且，Lfcin具有良好的热稳定性，特别是在酸性条件下，加热甚至是高温高压处理对其抗菌活性没有影响。因此Lfcin不仅能够耐受饲料加工过程中高温高压的剧烈条件，并且可以在饲料保存过程中持续发挥其功能，保持饲料品质，延长贮存期限。

4.2.4 在食品和化妆品领域

从乳酸菌中分离的抗菌肽细菌素，可抑制食品中的各种病原微生物的生长而作保藏剂。

抗菌肽在化妆品上可用作防腐剂。

鱼类抗菌肽不仅是营养成分，更重要的是它的抗菌和美容作用，比化学防腐剂用于化妆品具有独特的优势和广泛的市场潜力。

4.3 抗菌肽的应用前景

抗菌肽是一类广泛存在于生物体中的小分子多肽，具有广谱抗菌性，理化性质稳定，微生物不易对其产生抗药性，是生物体自身防御系统的一部分。自1972年瑞典科学家Boman首先发现抗菌肽以来，科学家们已经在昆虫、被囊动物(tunicate)、两栖动物、鸟类、鱼类、哺乳动物、植物乃至人类等多种生物体中发现并分离获得了许多种内源性抗菌肽。由于其能抗革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、真菌, 抑杀多重耐药性菌株和肿瘤细胞，并且对病毒、原虫及癌细胞也有作用，近几年来，抗菌肽在医药、转基因应用、农业和畜牧业、食品和化妆品等领域均显示了广泛的应用前景。

4.3.1 在医药卫生中的应用前景

生物在抵御病原菌入侵时，一般认为自然免疫应答首先会阻断病原菌引发的传染病，很多可诱导的非特异性效应分子能迅速产生对细菌的脂多糖（LPS，Lipopolysaccharide）和脂胞壁酸质（LTA，Li-poteichoicacid）等进行识别。相比之下适应性的体液免疫和细胞免疫的应答反应稍慢，因为那些效应B细胞和效应T细胞的扩增需要数天时间。自然免疫应答的效应器主要包括吞噬细胞（如中性粒白细胞、巨噬细胞和肥大细胞等其他白细胞）、血清蛋白如补体等。抗菌肽（Antimicro-bialPeptides，AMPs）是生物防御系统产生的一类对抗外源性病原体的肽类物质，具有防范病原菌入侵的突出作用。抗菌肽显示出高速的杀菌能力和广谱的抗菌活性，包括革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、真菌、寄生虫、包被病毒和肿瘤细胞。

目前为止，已经分离出千余种抗菌肽。尽管来源、抗菌谱、结构各不相同，但大体上具有一些共同点。抗菌肽与膜相互作用改变了脂双层的构造，增加了膜的通透性，导致膜去极化。但不排除在这个阶段有其他选择性的或共存的抗菌机制，目