侵袭性NK细胞白血病现状

侵袭性NK细胞白血病的研究现状【中图分类号】r55 【文献编识码】a 【文章编号】1004-7484（2013）03-0094-02

1.概述：nk细胞是一种非t细胞性、非b细胞性、非吞噬细胞性的具有细胞毒性效应的淋巴细胞。nk细胞是机体免疫系统的重要组成部分，在抗病毒感染免疫、肿瘤免疫、移植排斥反应以及免疫调节中起着十分重要的作用。

2001年who淋巴组织肿瘤分类将nk细胞肿瘤分为：（1）前体nk细胞肿瘤，即原始nk细胞淋巴瘤；（2）成熟nk细胞肿瘤，包括t-lgll、ankl、结外nk/t细胞淋巴瘤，鼻型（nk/tcl）。

侵袭性nk细胞白血病（ankl）是起源于成熟nk细胞的恶性肿瘤，突出特点是nk大颗粒淋巴细胞（lgl，large granular lymphocyte）系统性增生（1），肿瘤细胞表达cd56，而表面cd3阴性。ankl为高度侵袭性疾病，病程进展迅速，常伴有肝、肾、心等多器官功能衰竭，大部分患者诊断后数日或数周后死亡（2，3，4）。ankl最早由imamura等于1990年发现，多见于亚洲和欧洲高加索地区，多在中青年发病，中位发病年龄30岁，男女发病率无差异，同时发现cd56作为nk细胞的标志。该病发病率低，但恶性程度高，侵袭性强，早期症状不典型，易误诊（5），治疗效果及预后极差。

2.病因及发病机制：本病的病因及发病机制尚未明确（6）。但多数病例报道（7，8，9）中发现，eb病毒感染的检测多数阳性，提示eb病毒感染与本病存在相关性（10），但目前ebv如何引起nk

细胞克隆性生长知之不多。有部分研究表明ankl的发生可能与癌基因的激活与抑癌基因的失活有关（11）。ankl引起mof（多器官功能衰竭）的机制除了白血病细胞浸润直接破坏器官功能外，是否与肿瘤细胞大量释放炎症因子、细胞因子、凋亡蛋白有关尚待进一步研究（12），makishima等（13）研究发现，ankl细胞中趋化因子cxcri、ccr5和细胞因子il一8、mip一12、mip—lb及 fasl 呈阳性表达，血清可溶性fasl水平显著升高，提示细胞因子系统在ankl细胞的迁移、侵袭中起到了重要作用，fas和fasl的相互作用被认为是肝功能衰竭的机制之一。

3.临床表现及实验室检查：

3.1 临床症状：70%的ankl患者起病时即可表现b症状：发热，体温>38.5℃，盗汗，体重下降。最常见的累及部位是骨髓、外周血、肝和脾，其次为淋巴结（约37%）。但任何器官均可累及，如皮肤、肾脏、肺、浆膜腔、中枢神经系统、扁桃体、纵隔及睾丸等。大多数患者呈侵袭性、爆发性的临床过程，短期内可出现多脏器功能衰竭。以肝功能衰竭为主，逐渐累及到其他脏器。病程中常出现弥散性血管内凝血和噬血细胞综合征，尤其是在终末期。噬血细胞综合征主要表现为：①发热>7 d，体温>38.5cc；②肝脾肿大；③外周血两系或三系减少，且非骨髓造血功能减低所致；④高甘油三脂血症和或低纤维蛋白原血症；⑤骨髓、淋巴结、脾脏内组织细胞增生并伴噬血细胞现象，无恶性肿瘤证据。

3.2 实验室检查：ankl患者白细胞可表现为异常增高，以淋巴

细胞为主，也有表现为白细胞减少。部分患者可出现血红蛋白及血小板减少。常出现凝血功能异常。疾病后期，几乎所有患者都会有肝功能异常和全血细胞减少。乳酸脱氢酶通常升高。

3.3 骨髓象：该病与一般白血病是有区别的，其在外周血和骨髓中的肿瘤细胞数量可能是有限的，所以在过去亦称为“侵袭性nk 细胞自血病，淋巴瘤”。骨髓涂片中可见白血病细胞广泛或局灶性浸润，表现为lgl（nk大颗粒淋巴细胞），形态不规则，胞核也不规则，大多数胞质内可见粗大的嗜天青颗粒，伴有反应性噬血细胞增多，伴有髓系成熟障碍。同时可见大片坏死，中间混有正常骨髓组织，以及不典型的单个核细胞。骨髓活检可见异常细胞常呈簇状或片状分布，核圆形或不规则，染色质致密，有小核仁，常见凋亡小体和坏死。

3.4 免疫分型：ankl典型的免疫分型（14，15，16，17）为cd2+，scd3-，cd7+，cd16+，cd19-，cd20-，cd33-，cd34-，cd38+，cd56+，hla-dr+，tcr-，cd10-，cd4-。

3.5 eb病毒抗体阳性。

4.诊断：要求满足下列条件：①常有发热、黄疸及肝、脾肿大，部分患者可有淋巴结肿大、胸腔积液、腹腔积液等。②发病急，进展快，临床呈侵袭性及爆发性的过程，预后差。③外周血或骨髓中出现轻度不成熟的大淋巴细胞，胞质淡染、可见嗜苯胺蓝颗粒，核染色质较细，偶见核仁，免疫表型提示为成熟nk 细胞。④免疫表型：scd3（-）、ccd3（-/+）及cd16（+/-）、cd56（+）、cd57（-）；

tcrβ和igh基因为胚系构型。⑤有eb 病毒感染的证据支持该诊断，但不能作为诊断的必要条件。⑥没有特异性染色体异常（18）。⑦排除其他大颗粒性淋巴细胞增殖性疾病。

5.鉴别诊断：

需与下列疾病鉴别：

（1）慢性nk淋巴细胞增多症：以外周血中成熟nk细胞的慢性扩增为特点。当外周血中scd3（-），cd56（+/-），cd16（+）nk细胞数>0.6×109/l，并持续至少6个月时可作出诊断。该病多见于成人，不具有侵袭性临床病程，大多数患者无症状。

（2）t细胞大颗粒淋巴细胞白血病：该病常累及外周血、骨髓、肝和脾，淋巴结累及罕见。大多数病例呈惰性的临床病程，偶见进展到可转化为大细胞组成的外周t细胞淋巴瘤。伴有或不伴有贫血的严重的中性粒细胞减少是一个常见的特征。大颗粒淋巴细胞具有成熟的t细胞免疫表型，约80%的病例表现为：cd3（+），tcrαβ（+），cd4（-），cd8（+）。

（3）结外nk/t细胞淋巴瘤：该病好发于亚洲人，以鼻和鼻外起病及侵袭性临床病程为特点。主要为中年发病，男性多于女性。超过80%的病例累及鼻和鼻旁组织，包括上呼吸道和上消化道。典型的免疫表型为cd2（+），cd56（+），scd3（-），ccd3（+），与eb 病毒密切相关。

（4）传染性单核细胞增生症：临床也表现为发热、全身浅表淋巴结肿大，组织学上淋巴结内见大量增生的单核样细胞及免疫母细