第二章+新药研究的基本原理与方法

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药物化学考试重点

2019药物化学第二章新药研究的基本原理与方法一、先导化合物的发现（选择）1.天然产物：青蒿素、β内酰胺酶抑制剂克拉维酸、HMG-COA还原酶抑制剂他汀类、猪胰岛素2.现有药物：（1）副作用：氯丙嗪由抗组胺药异丙嗪镇静副作用发展而来；磺胺类降糖和利尿由抗菌药发展而来（2）代谢：羟布宗是保泰松的活性代谢物；奥沙西泮是地西泮的活性代谢物（3）现有突破性药物：me too ，兰索拉唑由奥美拉唑发展而来3.活性内源性物质：避孕药的先导化合物是甾体激素黄体酮；抗炎药吲哚美辛先导化合物是炎性介质5-羟色胺4.组合化学和高通量筛选5.计算机靶向筛选二、先导化合物的优化（简答）在新药研究过程中:发现的先导化合物可能存在某些缺陷如活性不够高,化学结构不稳定，毒性较大，选择性不高,药代动力学性质不合理等,需要对先导化合物进行结构修饰或改造，使之成为理想的药物,这一过程称为先导化合物的优化。

先导化合物的优化方法：传统的药物化学方法和现代的方法。

1.传统的药物化学方法1)利用生物电子等排体原理优化先导化合物生物电子等排体是具有相似的分子形状和体积、相似的电荷分布并由此表现出相似的物理性质（如疏水性），对同一靶标产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团。

分为经典和非经典的生物电子等排体。

经典的生物电子等排包括外层价电子相同的原子或基团，元素周期表中同主族的元素，以及环等价体。

非经典的生物电子等排体是具有相似的空间排列、电性或其他性质的分子或基团，相互替换会产生相似或相反生物活性的分子或基团。

利用生物电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，是药物化学家设计研究药物的经典方法，有许多成功例子。

例如将H2受体拮抗剂西味替丁 (aimetidine)结构中的咪唑环用呋喃环和噻唑环替换得到雷尼替丁( rnitidine )和法莫替丁 ( famotidine) ,它们的H2受体拮抗作用均比西咪替丁强。

2)通过前药设计优化先导化合物。

药学中的新药研究与开发

药学中的新药研究与开发第一章绪论随着科技的不断进步和发展，药学研究与开发取得了显著的进展。

新药的开发对于临床医学的发展和临床治疗的改进非常重要。

本文将介绍药学中的新药研究与开发的相关知识。

第二章新药发现新药的发现是药学研究的首要任务之一。

在新药的发现过程中，药理学、生物学、化学等学科都发挥了重要作用。

药物研究人员需要首先确定研究的靶点，然后进行大量候选物筛选，再根据筛选结果进行优化和改进。

目前，新药发现主要有以下几种方法：1.化合物筛选：通过对化合物进行筛选，以寻找具有治疗作用的化合物。

2.生物大分子筛选：主要针对蛋白质、DNA等生物大分子进行筛选。

3.计算机模拟筛选：通过计算机进行分子模拟，以寻找具有治疗作用的化合物。

第三章新药研发流程新药的研发是一个复杂而又漫长的过程，整个研发周期通常需要数年的时间。

新药研发主要分为以下几个阶段：1.药物研究：在该阶段，研究人员需要对候选物进行深入研究，以确定其生物学和化学性质，并确定其可能的药理作用。

2.临床前研究：在该阶段，研究人员需要进行大量的实验研究、动物试验和毒理研究等，以确定该药物是否符合质量标准和安全标准。

3.临床试验：在该阶段，研究人员需要在人体上进行研究，以确定该药物在人体内的药效和安全性。

4.新药上市：在该阶段，研究人员需要向国家药监局提交申请，经过审批后才能上市销售。

第四章新药研发中的关键技术新药研发是药学研究的重要领域，研究人员需要掌握一些关键技术才能提高开发新药的效率和成功率。

1.基因工程技术：目前，基因工程技术已经成为新药研发的重要手段之一。

基因工程技术可以通过分子生物学手段改造生物体内的基因，从而产生具有特定药理作用的蛋白质。

2.高通量筛选技术：高通量技术可以同时测试大量不同的化合物，以寻找具有治疗作用的化合物。

3.单克隆抗体技术：单克隆抗体技术是一种基于细胞克隆的技术，可以制备出具有特定亲和力的单一克隆抗体。

第五章结语新药研发是药学研究的一个重要领域，其所涉及的知识和技术非常广泛。

2-2,3 先导化合物

常用的生物电子等排体
• 组胺H2受体拮抗剂中环内等价电子等排体的应用较为成功，例如以呋喃和噻唑置换咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁，它们的H2受体拮抗作用均比西米替丁强。
2、前药设计
• 药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性，但在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，则称原来的药物为母体药物(Parent Drug)，修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药(Prodrug)。 • 概括起来前药设计的目的主要有以下四个方面：
H H N
O
S
NH2
O 硫霉素
OH
克拉维酸 Clavulanic Acid
2、以现有的药物作为先导物
• 已有的药物中有些可被选作先导物，进一步优化得到新药。这可有以下的几种类型。
– (1)由药物副作用发现先导化合物：在某些情况下，一药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用。例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪的镇静副作用发展而来的。
• 于是内源性的神经递质，内源性的受体激动剂就顺理成章的成了药物研究的先导化合物。 • 例如氟脲嘧啶的研究以DNA或RNA合成的核苷酸尿嘧啶作为先导化合物，将5位的氢换成氟，使之成为生物体的正常代谢物的代谢拮抗剂，用做抗肿瘤药。
O HN O N H 氟尿嘧啶 F HN O N H 尿嘧啶 O H
4、改善药物水溶性、稳定性、克服不良气味或理化性质以适应制剂的需要
• 如羧苄青霉素口服时对胃酸不稳定，易被分解失效。将其侧链上的羧基酯化为茚满酯则对酸稳定，可供口服，吸收得以改善。
O NH COOH O S N COOH O
O NH O N O 茚满酯 S COOH

药物化学第二章-药物设计的基本原理和方法

化学基因组学是近年发展的基因组与药物设计相交叉的学科，基本思路是基于靶标活性部位的抑制剂的设计及合成。目前，随着人类基因组的研究，大量的疾病相关基因被发现，使得药物作用的靶标分子急剧增加，为药物设计开辟了广阔前景。
§ 2. 先导化合物的优化
Lead Optimization
先导化合物的优化
Izant等人于1984年首次提出反义寡核苷酸技术，该技术是根据
核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特
异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基
互补结合，通过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因的表达。与反
义寡核苷酸相似的是反义DNA，是用一小段人工会成的约8～23
碱基组成的脱氧核苷酸单链，与靶mRNA形成碱基配对的DNA-
S
可旋转键的数量不超过10个。(删去)
ADMET
ADMET (药物的吸收、分配、代谢、排泄和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和药物筛选中十分重要的方法。
A：吸收 Absorption D：分配 Distribution M：代谢 Metabolism E ：排泄 Excretion T：毒性 Toxcity
3．综合技术平台
目前最快速的发现先导化合物的途径是被各国称为综合技术平台的方法，简单说就是用液相串联质谱（ LC MS／MS）作为化合物的分离和分析结构的工具，与药理学、组合化学的高通量筛选、计算机辅助设计、分子生物学、受体（酶）学，及化学基因组学等学科结合起来，可迅速而大量地确定具有不同活性药物的基本母核（scaffold），作为先导化合物。
药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内发生的化学转化过程。代谢失活：体内代谢的结果主要是产物降低或失去活性，排出体外代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其它新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。

药物化学第2章新药研究的基本原理与方法题库

第2章新药研究的基本原理与方法选择题每题1分
第2章新药研究的基本原理与方法填空题1每空1分
填空题2 每空1分
填空题3每空1分
第2章新药研究的基本原理与方法概念题每题2分
第2章新药研究的基本原理与方法问答与讨论题每题6分
前列腺素E2(PGE2)为结晶固体，但室温稳定期短，几个月内可迅速分解，不稳定因素是C-11位羟基易在酸性条件下，发生消除反应生成前列腺素A2(PGA 2) 这也是其口服无效的主因。

请设计两种较为稳定的衍生物。

举例说明根据受体结构进行药物分子设计
HIV蛋白水解酶催化机理
根据催化机理设计的HIV蛋白水解酶抑制剂
第2章新药研究的基本原理与方法合成/代谢/反应/设计题每题6分。

新药研发的思路与方法研究

新药研发的思路与方法研究第一章引言新药的研发是医药行业最重要的一项工作之一，其意义不仅在于解决医疗难题，还在于推动医学的进步。

为了能够更好地开发新药，科学家们在思路和方法上进行了不断地探索和研究。

本文就着重介绍新药研发的思路和方法。

第二章新药研发的思路2.1 研究疾病和药物相互作用的机理在新药研发过程中，首要的任务就是研究疾病和药物相互作用的机理。

只有了解了疾病的生理、病理机制，以及药物对疾病产生作用的机理，才有可能为新药的研究提供科学依据。

2.2 挖掘药物活性靶点药物活性靶点是药物与生物体内分子作用的关键蛋白，是药物研发的关键环节之一。

为了能够挖掘到药物活性靶点，研究人员需要使用生物信息学等技术手段，快速筛选和鉴定出合适的药物靶点。

2.3 避免药物毒副作用在新药研发过程中，避免药物毒副作用也是一个至关重要的问题。

为了防止药物对其他正常组织和器官产生伤害，研究人员需要通过药物的合理设计和严密的安全性评价，尽可能地降低药物毒副作用的产生。

第三章新药研发的方法3.1 分子设计分子设计是一种全新的药物研发方法，该方法可以帮助研究人员在计算机上模拟药物与分子相互作用的情况，从而快速筛选出一系列具有潜在活性的化合物。

3.2 高通量筛选高通量筛选是另外一种重要的新药研发方法。

该方法使用自动化设备实现对大量潜在化合物的筛选，从而加速新药开发的进程。

高通量筛选的优点在于提高了筛选效率和可靠性，还能够快速筛选出大量适合临床治疗的潜在化合物。

3.3 临床试验临床试验是新药研发最后的关键环节，旨在评估新药的疗效和安全性。

临床试验一般分为三个阶段:初期试验、中期试验和大规模III期试验。

这些临床试验不仅需要严格的安全保障，还需要科学的研究方案和精密的实验操作，以确保新药在临床上的有效性和安全性。

第四章结论新药研发过程中需要采用科学的思路和方法，同时还需要有严谨的数据支持和严密的实验管理。

未来，随着科技进步，新药的研发将会更加精准和个性化，并且对于药物靶点、毒副作用等问题描述的更加复杂。

药物化学第二章药物设计的基本原理和方法

代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其它新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。
代谢产物可成为新的先导物化合物甚至直接得到比原来药物更好的药物选择其活化形式，避免代谢失活或毒化的结构研究药物代谢过程和发现活性代谢物是寻找先导化合物的途径之一。
能够与DNA 或信使RNA 发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。
第三十三页，共75页。
反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotides）
反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节。
12-25个碱基范围，15-20较佳，超过25难以通过细胞膜
His
吡咯环与S2′结合
O
N NH
O
Zn2+
H
HS
N
NH
O Glu
O Ser
S1' S2'
Ty r
CH3
HO
N
O H O 羧基阳离子对结合酶起重要作用
O
NH2
OH
H2N
NH
Arg
酰胺的羰基则可和受体形成氢键
第十八页，共75页。
三、通过随机机遇发现先导化合物
1929年青霉素的发现
异丙肾上腺素：β-受体激动剂，结构改造，发现β -受体阻断剂-普萘洛尔，第一个心血管药物。
虚拟库
类
药原则
药代性
潜在毒
质性
专利指导
受体结
设计
构库
第二十七页，共75页。
类药性
Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，

药物化学第二章思维导图

第二章新药研究的基本原理与方法概论新药上市临床前药学研究药效学药代动力学安全性等临床Ⅰ：健康志愿者Ⅱ：患者Ⅲ：大规模、多中心的临床实验新药发现治疗靶分子的确定和选择靶分子的优化先导化合物的发现先导化合物的优化药物的化学结构与生物活性的关系理化性质与生物活性脂水分配系数与生物活性酸碱性与生物活性解离度药物-受体相互作用化学键的作用化学键离子键氢键疏水键范德华力离子-偶极键及偶极-偶极键电荷转移复合物金属配合物立体化学的作用几何异构光学异构构象异构官能团的作用烷基卤素羟基与巯基磺酸基和羧基氨基和酰胺基醚键药物产生药效的两个主要决定因素：药物的理化性质以及药物和受体的相互作用先导化合物的发现从天然产物得到先导化合物植物微生物海洋动植物爬行类两栖类动物例：从植物黄花蒿中分离出含有过氧桥的倍半萜内酯化合物以现有药物作为先导化合物由药物副作用发现先导化合物通过药物的代谢研究发现先导化合物以现有突破性药物作为先导化合物用活性内源性物质作为先导化合物内源性物质神经递质受体酶利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物先导化合物的优化现代的方法传统的药物化学方法生物电子等排体经典非经典前药设计分类载体前药生物前药目的和应用提高生物利用度和生物膜通透性提高前药的靶向性设计一个前药（部位指向性药物运输）设计一种前药（部位特异性药物释放）改善药物的水溶性、稳定性、克服不良气味或理化性质以适应制剂的需要软药设计定量构效关系计算机辅助设计自学。

新药发现与开发---第二章新药的发现研究

1
• 具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物如β-内酰胺类抗生素也是同样的情况。青霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键，从而使转肽酶失活。
RCONH N O
S + COOH Enz OH
转肽酶
RCONH O Enz
S N O H COOH
1
2．非共价键的相互作用
• 化疗药物和受体之间生成键能较大的不可逆的共价键，保持药物与生物靶点的持久性结合，对于杀灭病原微生物和肿瘤细胞往往是理想的。而对于中枢神经系统药物来说，药物和
在生命基础过程研究中发现先导化合物在研究药物的体内代谢过程中发现先导化合物由受体结构或配体-受体结合模式推测、发掘先导化合物
研究药物的副作用发现先导化合物
从现有药品的总结研究中发现先导化合物
以药物合成中间体作为先导化合物
3
天然生物活性物质来源广泛
植物
动物
微生物
海洋生物矿物
第二章
新药的发现研究
新药研发是一项系统工程，涉及多个学科分子生物学药物分析化学分子药理学药理学生物信息学毒理学药剂学药物化学计算机科学制药工艺学
2
2.1 新药设计的基本原理药物分子设计是通过科学的构思和策略，构建具有预测药理活性的新化学实体（NCE，new chemical entities）的分子操作，其
选择性和特异性。
– 选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。 – 特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。
• 现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是GPCR （G蛋白偶联受体）的激动剂或拮抗剂。 – 例如，治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、氯沙坦，中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，a-受体激动剂阿芬他尼等。

chapt 2 新药研究与开发概论之二--药物设计的基本原理和方法

第二章新药研究与开发概论之二——药物设计的基本原理和方法（Basic Principles of Drug Design）第一节概论一、药物化学根本任务：设计和发现新药二、药物设计的目的：寻找具有高效，低毒的新化学实体New chemical entities(NCE)三、药物设计的两个阶段:（1）先导化合物的发现先导化合物，简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的一定生理的化学物质；他的发现有多种多样的途径和方法；（2）先导化合物的优化因先导物存在某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性大，选择性不好，药代动力学性质不合理等，需要对先导物进行化学修饰，使之成为理想的药物,这一过程称为先导化合物的优化。

四、药物设计的一般方法考虑药物的作用靶点作用靶点受体（激动剂、拮抗剂）、酶（酶抑制剂）、核酸（DNA和RNA）、离子通道（钠、钾和钙离子通道的激活剂（开放剂）或阻断剂（拮抗剂））例一精神神经疾病治疗药多巴胺假说机理：大部分药物作用于多巴胺受体，是多巴胺受体的拮抗剂，对精神活动有选择性抑制作用；例二抗癫痫药物的作用机理与离子通道有关。

癫痫发病原因之一是脑内神经元的异常放电和扩散，抗癫痫药物可阻断电压依赖性的Na+通道，降低或防止过度的放电PGs ，前列腺素类，“致炎物质”的总称普遍存在各组织中，在所有损伤组织中，均有此类物质的合成与释放OO CH3COOH CH 3COOH CH 3OHCOOH LTA 4LTC 4LTD 4LTE 4LTB 4898912脂酶LTs 可调节白细胞的功能，其中LTC 4，LTD 4，LTE 4可增加血管的同透性，促进血浆渗出而导致水肿，LTB 4会引起炎症部位白细胞的聚集，加重炎症症状第二节先导化合物发现的方法和途径（Approaches for LeadDiscovery ）一、发现途径和方法1、随机发现（1）1929年，英国医生Fleming 偶然发现青霉素；（2）心血管药物普萘洛尔（β-受体阻断剂）的发现；2、从天然产物的活性成分中发现如抗肿瘤药长春碱，抗疟药奎宁，心血管药物利血平，镇痛药吗啡，解痉药阿托品，由细菌发酵得到的青霉素，四环素，阿霉素等（1）从南美洲古柯中的麻醉物质可卡因，结构简化OH OH NOHHClClN OHHN OHHCH（2）我国植物黄花蒿中发现的抗疟成分---青蒿素，并对优化（3）从红豆杉树皮中分离出的紫杉醇，为二萜化合物类的抗癌药，但来源有限，且水溶性差，对其结构修饰，优化20世纪60年代以来，从海洋生物中已分离获得新化合物约10000多种，其中50%具有抗肿瘤，抗菌和抗病毒等生理活性3 以体内生命基础过程和生物活性物质为基础而发现体内内原性活性物质：可卡因 β-优卡因普鲁卡因3H 33H 33H 32CH 2COOH青蒿素蒿甲醚青蒿琥酯R1O-C 6H 5-COCH 3-OC(CH 3)3H受体；酶；神经系统所释放的各种神经介质，如乙酰胆碱；内分泌系统所释放的调节物质，如胰岛素；各种氨基酸；多种多肽等例如体内组胺有多种活性，组胺受体有H1，H2等亚型，可产生不同的生理活性对组胺为先导化合物进行修饰4、基于体内生物转化的代谢产物而发现经典例子：磺胺类药物5、观察临床副作用而发现NN H CH 2CH 2NH 2NHN NH CH 3SN NHCH 3CNNH 2NH 2N NSO 2NH 2SO 2NH 2N H2SO 2NHNH 2NOCH 3NN ClOR1R2R31234561'2'7劳拉西泮ClOHH替马西泮H OH CH 3奥沙西泮H OH H 地西泮H H CH 3R3R2R1CONHNH 2CONHNH-CH(CH 3)26、基于生物大分子的结构而发现7、通过组合化学合成得到（核酸和多肽上） 8、从药物合成的中间体中发现第三节先导化合物的优化（Lead optimization ）N CONHNH 2N CH 3NCOOHN CHONH 2NHSNH 2NCH=NHNHSNH2一烷基链或环的结构改造二生物电子排布（1）1919年，Langmuir 提出最早的电子等排体：具有相同原子数和价电子的原子或分子，如N 2，CO 有相同的电子数和排列方式，为电子等排体，有相同的性质；（2）1925年Grimm 将电子等排体广义化，提出氢化物取代规律：具有相同价电子数的原子或原子团，如-CH 3，-OH ，和-NH 2；-CH 2-O NCH 3HH OH OHNCH 3OHNCH 3OHCH3CH 3H 3CH和-O-互为电子等排体；（3）1925年Friedman 进一步广义化，提出生物电子等排体原理：指一些原子或基团因外围电子相同或排列相似，而产生相似的活性或拮抗的生物活性；并具有相似物理性质或化学性质的分子或基团，如-COOH ，-SO 2NH ，称为生物电子等排体；经典的生物电子等排体、非经典的生物电子等排体生物电子等排体方法特点：1. 用生物电子等排体时，往往可以得到相似的药理活性NNH CH 2CH 2NH 2N CH 2CH 2NH 2NHNCH 2CH 2NH 2N NNCH 2CH 2NH 2CH 3其它　等价体环类　环内等排体　四价原子类电子等排体三价原子和基团类电子等排体　二价原子价原子和基团类电子等排体　一价原子和基团类电子等排体可相互替代的等排体生物电子等排体的分类FH -N H 2-O H-F , -C H 3, -N H 2, -H -O H , -S H-C l , -B r , -C F 3, -C Ni -P r - t -B u --CH 2-, -O-, -NH-, -S-, -CONH-, -CO 2-,-C=O, -C=S, -C=NH, -C=C--CH=, -N=, -P=, -As=N PAs+++-CH=CH-, -S-, -O-, -NH--CH= ,-N=N SO-COOH,-SO 3H,-SO 2NHR2. 可能产生抗拮的作用3．生成的药物，毒性可能会比原药低4. 能改善原药的药代动力学性质三前药原理前药：一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。

第二章药物设计的基本原理和方法

O 青蒿素
H H CH3 OCOCH2CH2COOH 青蒿琥酯
2.微生物来源
美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红
曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原
酶抑制剂的Lead Compound。后开发了人工合成的阿托伐他汀（No. 1）
HO O H3C H3C H O H O H CH3 H3C H3C
NH2 N HO N O O HO HO
CHO HO OH OH CH2OH HO O O HO N
NH
. HCl
NH3.H2O MeOH
. HCl
N
D-阿拉伯糖
安西他滨
阿糖胞苷
第二节分子的互补性－先导化合物的发现
又称：基于结构的药物设计一、分子识别配体与受体相互作用的本质是分子识别。分子识别是由于两个分子的多个特定的原子或基团性质的互补性和空间的适配所驱动的，这种特异性的本质是双方的互补性。药物与受体的分子识别和相互作用，大都形成非共价键作用，与维持机体的生物大分子的空间结构的键合力在本质上是相似的（氢键、静电引力和疏水作用）。药物和受体分子构象变化，诱导契合。
H2N
N=N NH2
SO2NH2
H2N
SO2NH2
活性代谢产物---磺胺先导化合物
H2N
SO2NH N O CH3
磺胺甲恶唑磺胺类抗菌药
从代谢产物开发的新药:
（1）非索那定
（2）诺阿司咪唑
（3）地氯雷他定
五、从临床药物的副作用或者老药新用中发(From SideEffect or New Purpose of Medicine)
1、 1929年青霉素的发现
2、异丙肾上腺素：β -受体激动剂，结构改造，发现 β -受体阻断剂--普萘洛尔，

chapt 2 新药研究与开发概论之二--药物设计的基本原理和方法

癫痫发病原因之一是脑内神经元的异常放电和扩散，抗癫痫药物可阻断电压依赖性的Na+通道，降低或防止过度的放电PGs ，前列腺素类，“致炎物质”的总称普遍存在各组织中，在所有损伤组织中，均有此类物质的合成与释放O OCH 3C O OC H 3C O O H C H 3O HC O O H LT A 4LT C 4LTD 4LTE 4LT B 4P G 898912脂酶LTs 可调节白细胞的功能，其中LTC 4，LTD 4，LTE 4可增加血管的同透性，促进血浆渗出而导致水肿，LTB 4会引起炎症部位白细胞的聚集，加重炎症症状第二节先导化合物发现的方法和途径（Approaches for LeadDiscovery ）一、发现途径和方法1、随机发现（1）1929年，英国医生Fleming 偶然发现青霉素；（2）心血管药物普萘洛尔（β-受体阻断剂）的发现；2、从天然产物的活性成分中发现如抗肿瘤药长春碱，抗疟药奎宁，心血管药物利血平，镇痛药吗啡，解痉药阿托品，由细菌发酵得到的青霉素，四环素，阿霉素等（1）从南美洲古柯中的麻醉物质可卡因，结构简化OH OH NOHHClClNOHHNOHHC H（2）我国植物黄花蒿中发现的抗疟成分---青蒿素，并对优化（3）从红豆杉树皮中分离出的紫杉醇，为二萜化合物类的抗癌药，但来源有限，且水溶性差，对其结构修饰，优化20世纪60年代以来，从海洋生物中已分离获得新化合物约10000多种，其中50%具有抗肿瘤，抗菌和抗病毒等生理活性3 以体内生命基础过程和生物活性物质为基础而发现体内内原性活性物质：可卡因 β-优卡因普鲁卡因H 3H 3H 3H 3H 3H 3H 2C H 2C O O H青蒿素蒿甲醚青蒿琥酯R1OOH -C 6H 5-C O C H 3-O C (C H 3)3H受体；酶；神经系统所释放的各种神经介质，如乙酰胆碱；内分泌系统所释放的调节物质，如胰岛素；各种氨基酸；多种多肽等例如体内组胺有多种活性，组胺受体有H1，H2等亚型，可产生不同的生理活性对组胺为先导化合物进行修饰4、基于体内生物转化的代谢产物而发现经典例子：磺胺类药物5、观察临床副作用而发现NNH C H 2C H 2NH 2NHNNH CH 3SNNHC H 3C NNH 2NH 2N NS O 2NH 2S O 2NH 2N H2S O 2NHNH 2NOC H 3NN C lO R 1R 2R 31234561'2'7劳拉西泮ClOHH替马西泮H OH CH 3奥沙西泮H OH H 地西泮H H CH 3R3R2R1C ONHNH 2O NHNH-C H(C H 3)26、基于生物大分子的结构而发现7、通过组合化学合成得到（核酸和多肽上） 8、从药物合成的中间体中发现第三节先导化合物的优化（Lead optimization ）N C ONHNH 2NC H 3NC O OHN C H ONH 2NHS NH 2NC H=NHNHSNH2一烷基链或环的结构改造二生物电子排布（1）1919年，Langmuir 提出最早的电子等排体：具有相同原子数和价电子的原子或分子，如N 2，CO 有相同的电子数和排列方式，为电子等排体，有相同的性质；（2）1925年Grimm 将电子等排体广义化，提出氢化物取代规律：具有相同价电子数的原子或原子团，如-CH 3，-OH ，和-NH 2；-CH 2-ONCH 3HHO H O HNCH 3O HNCH 3O HCH 3CH 3H 3C和-O-互为电子等排体；（3）1925年Friedman 进一步广义化，提出生物电子等排体原理：指一些原子或基团因外围电子相同或排列相似，而产生相似的活性或拮抗的生物活性；并具有相似物理性质或化学性质的分子或基团，如-COOH ，-SO 2NH ，称为生物电子等排体；经典的生物电子等排体、非经典的生物电子等排体生物电子等排体方法特点：1. 用生物电子等排体时，往往可以得到相似的药理活性N N H C H 2C H 2NH 2NC H 2C H 2NH 2NH NC H 2C H 2NH 2N NNC H 2C H 2NH 2C H 3其它等价体环类　环内等排体　四价原子类电子等排体　三价原子和基团类电子等排体二价原子价原子和基团类电子等排体　一价原子和基团类电子等排体可相互替代的等排体生物电子等排体的分类FH -N H 2-O H-F , -C H 3, -N H 2, -H -O H , -S H-C l , -B r , -C F 3, -C Ni -P r - t -B u --C H 2-, -O-, -N H-, -S-, -C O N H-, -C O 2-,-C =O, -C =S, -C =N H, -C =C--C H =, -N=, -P =, -As =NP As+++-C H =C H-, -S-, -O-, -N H--C H = ,-N =NSO-C O O H,-S O 3H,-S O 2NHR2. 可能产生抗拮的作用3．生成的药物，毒性可能会比原药低4. 能改善原药的药代动力学性质三前药原理前药：一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。

药物化学(第二版)第2章药物设计的基本原理和方法

先导化合物的优化可分为：
（1）传统的化学方法（2）现代的方法: 包括CADD和3DQSAR（在第三章介绍）
先导化合物优化的一般方法
一、烷基链或环的结构改造
二、生物电子等排原理
三、前药原理
四、软药
五、硬药
六、孪药
七、定量构效关系研究
一、烷基链或环的结构改造
1、成环或开环镇痛药吗啡→哌替啶
N
4 -苯基哌啶类
2、插烯原理（vinylogues）（烷基链局部减少双键或引入双键）抗癫痫药胡椒碱→桂皮酰胺类的衍生物
O O 胡椒碱 N O 桂皮酰胺衍生物 X O N H R
3、烃链的同系化原理利福平（甲基哌嗪）→利福喷汀（环戊基哌嗪）
二、生物电子等排（Bioisosteris）

安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体，后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作用时间长，治疗各种白血病。
C H O H O O H O H C H O H 2 H O N O O N N H
.H C l
. O N H 3H 2
N H 2 N H O O N O H O
发展为理想的药物，这一过程称为先导化
合物的优化。
第一节
先导化合物发现的方法和途径
Approaches for lead discovery
一、从天然药物的活性成分中获得
(From Active Component of Natural Resources)
（1）植物来源 p17
青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等；紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导物，发现多西他赛等。

Y02第二章—新药研究的基本原理与方法

16
（二）通过药物的代谢研究发现先导化合物
药物通过体内代谢过程，可能被活化，也可能被失活，甚至转化成有毒的化合物。在药物研究中，可以选择其活化形式或考虑可以避免代谢失活或毒化的结构来作为药物研究的先导物。
采用这类先导化合物，得到优秀的药物的可能性较大，甚至直接得到比原来药物更好的药物。
优化，先导化合物的发现和先导化合物的优化四
个阶段。
2
临床试验概述
I期—健康志愿者(抗肿瘤药为患者)；评价安全性、耐受性、药代动力学性质等。 II期—患者；主要考察有效性，也考察适应症、治疗方案以及安全性(不良反应)。 III期—患者；随机、双盲对照；大规模(300)、多中心；考察有效性和安全性。完成III期临床后，提交材料，进行新药注册申请 (New Drug Application, NDA)。 IV期—上市后应用研究阶段；考察在广泛使用条件下的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
32
载体前药原理是通过共价键把活性药物与载体连接，从而改变药物的理化性质，然后在酶的作用下释放出活性药物。
33
载体前药的制备通常是利用活性化合物和药物分子中含有的极性官能团来合成前药。含有醇或羧酸基团的药物，最常见的前药形式是酯；胺类可采用形成酰胺、亚胺、偶氮、胺甲基化等形式来制备前药；含羰基的药物可通过席夫碱(schiff base)、肟、缩醛或缩酮等的形成来制备前药。
同时配合高通量筛选，寻找先导化合物。
20
高通量筛选是利用生物化学、分子生物学、分子药理学和生物技术的研究成果，对已阐明影响生命过程的一些环节的酶、受体、离子通道等，被用作药物作用的靶标进行分离、纯化和鉴定，由此建立起来的分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性强、用药量少、快速筛选的特点。

《药物化学》课程考试大纲(专升本)

《药物化学》课程考试大纲（2021年专升本）适用专业：药学一、考试要求考检学生对该课程的掌握情况，是否掌握常用药物或代表药物的化学结构、化学名、理化性质、合成制备、构效关系、药物研发和设计思想和合理设计药物等。

二、考试内容第一章绪论掌握：化学药物的命名方法。

第二章新药研究的基本原理与方法掌握：有机药物的化学结构与药效关系，产生药效的决定因素，溶解度，分配系数，电离度等理化性质对药效的影响；前药的基本概念；第四章中枢神经系统药物掌握：代表药物异戊巴比妥、地西泮、氯丙嗪、氟哌丁醇、咖啡因、吗啡的结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途；第五章外周神经系统药物掌握：氯贝胆碱、阿托品、肾上腺素、麻黄碱、普鲁卡因的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途；第六章循环系统药物掌握：硝苯地平、普萘洛尔、硝酸甘油、卡托普利、氢氯噻嗪、氯贝丁酯药物的结构类型、作用原理、构效关系及临床用途；盐酸普萘洛尔、氯噻嗪、氯贝丁酯重点药物的合成路线；第七章消化系统药物掌握：西咪替丁、雷尼替丁、昂丹斯琼、甲氧普胺、联苯双酯的结构、性质、和作用；第八章解热镇痛药和非甾体抗炎药掌握：阿司匹林、扑热息痛、吲哚美辛、布洛芬的结构、化学名称、性质及用途；第九章抗肿瘤药掌握：重要抗肿瘤药物盐酸氮芥、环磷酰胺、顺铂、氟尿嘧啶和巯嘌呤的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途；第十章抗生素掌握：β-内酰胺类抗生素的结构特点、化学性质、作用机理及半合成青霉素耐酸耐酶及广谱的原因；青霉素钠（钾）、氨苄西林、头孢氨苄、四环素、氯霉素的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途；第十一章合成抗菌药物及其他抗感染药物掌握：诺氟沙星、磺胺嘧啶、异烟肼、阿昔洛韦、磷酸氯喹、阿苯达唑的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途；第十三章激素类药物掌握：雌二醇、丙酸睾酮的合成路线。

雌二醇、睾丸酮、黄体酮和氢化可的松的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途；三、考试方式1. 考试类别：闭卷考试2. 记分方式：百分制，满分为100分3. 考试时量：90分钟4. 题目类型（1）选择题（单项或多项选择，每小题1~2分，共20～30分左右）（2）名词解释（每小题4分，共15～20分左右）（3）根据药物分子结构式写出药物通用名（每小题2～3分，共10～15分）（4）根据药物通用名写出药物分子结构式（每小题2～3分，共10～15分）（5）简答题（每小题5～8分，共20～30分左右）四、参考用书尤启东编：《药物化学》第8版，人民卫生出版社2016年。

新药研发的理论基础与实践方法

新药研发的理论基础与实践方法随着现代医学研究的不断深入，新药研发成为一个备受关注的领域。

新药的研发涉及到许多的领域，如化学、生物学、医药工程等。

本文将从理论基础和实践方法两个方面探讨新药研发的现状和未来趋势。

一、新药研发的理论基础1. 药效学药物的物理化学性质、药理学特性和药代动力学等因素是决定其临床疗效的重要因素。

药效学是研究药物在生物体内的作用机制和药效的学科，具有极其重要的意义。

药效学通过研究药物与靶点（如蛋白质、酶、受体等）的相互作用，揭示了药物在生物体内的作用机理。

药效学方法已经广泛应用于新药的初步筛选和优化过程中，为新药的研发提供了科学依据。

2. 细胞学和分子生物学随着分子生物学和细胞学多种理论的不断推进，越来越多的生物科技产品被应用于新药研发。

分子生物学的相关技术，如基因克隆和重组蛋白制备技术等，大大促进了新药研发的进程。

细胞学方法的重要性体现在蛋白表达、毒性试验和模型体内试验中。

这些技术的广泛应用大大提高了药物设计的精确性和药物治疗效果的预测性。

3. 免疫学免疫学对新药研发的重要性也越来越被重视。

生物制品是新药研发领域的一个热门研究方向，其中包括单克隆抗体、抗原载体和基因疗法等。

免疫学的研究不仅涉及免疫的作用机制，还包括免疫治疗和疫苗技术的开发。

因此，在药物研发过程中，免疫学的理论和方法至关重要。

二、新药研发的实践方法1. 药物化学药物化学是药物合成、分离和结构确定的学科。

药物学家通过药物化学的研究，设计出具有药理学活性的新药物分子结构，从而为新药研发提供基础。

药物化学的主要工作包括：合成新药物分子、分离天然药物成分、确定药物结构等。

由于人体内多数重要蛋白和生物分子是通过小分子相互作用而发挥生物学功能，因此药物分子的结构设计和化学修饰越来越成为开发新药的关键步骤。

2. 热点研究热点研究是近年来新药研发的一种重要策略。

通过对众多具有良好前景的领域进行研究，可以挖掘出更多优质的新药研究方向。

药物研发工作原理

药物研发工作原理药物研发是一个复杂且耗时的过程，需要经过多个阶段的实验和临床试验。

本文将介绍药物研发的基本原理和主要步骤。

一、药物研发的背景和意义药物研发是为了满足人类对治疗和预防疾病的需求，是医药行业的核心任务之一。

通过药物研发，科学家们可以发现新的药物分子，并对其进行进一步的研究和开发，从而为人类健康做出贡献。

二、药物研发的基本原理药物研发的基本原理是通过不同的方法和技术寻找具有治疗疾病潜力的药物分子。

这些方法包括化学合成、天然物提取、计算机辅助设计等。

接下来，我们将详细介绍其中的几个重要步骤。

1. 药物靶点的发现：药物研发的第一步是确定药物的靶点。

靶点是生物体内特定的蛋白质或其他分子，可以与药物分子发生特异性的相互作用。

通过对疾病相关分子的研究，科学家们可以发现药物的靶点，并将其作为研发的重要方向。

2. 化合物筛选：在确定了药物的靶点后，科学家们开始进行大规模的化合物筛选。

这一步骤旨在从大量的化合物库中筛选出具有潜在治疗效果的候选化合物。

化合物筛选可以使用高通量筛选方法，通过快速的实验和分析，筛选出具有活性的化合物。

3. 药物分子的优化：经过化合物筛选，科学家们会得到一些具有潜在药效的候选化合物。

然而，这些化合物通常还不够理想，需要进一步优化。

通过调整化合物的结构和性质，科学家们可以提高其活性、选择性和药物性质，从而使其更适合用于临床应用。

4. 临床试验：经过药物分子的优化，科学家们将筛选出的化合物进行临床试验。

临床试验分为三个阶段：I期临床试验、II期临床试验和III期临床试验。

这些试验旨在评估药物的安全性和有效性，并为药物的上市提供科学依据。

5. 药物上市和监管：经过严格的临床试验，并获得相应的数据证明其安全性和有效性后，药物可以申请上市。

相关的监管机构将根据所提交的临床试验结果和其他数据对药物进行评估，并决定是否批准上市。

三、药物研发的挑战和未来发展方向药物研发是一个充满挑战的过程。

第二章新药研究与开发概论

H H3C N O OH
苯吗喃类
H OH H3C N
H
H OH H3C N
OH
吗啡吗啡喃类
OH
H3C
N
COOC2H5
OH
哌替啶类
(2)插烯规律：1935年，美国有机化学家 Fuson A-E1=E2 A-B1=B2-E1-E2 根据共轭效应的极性交替分布原则，插烯前后，原子A的功能和性质可以保持不变。
药代动力学性质。
O R1 N H O OCH3 N X R2 COOH R2 O S O COOH HO NH2 Cl NH2 N N N N CH3 O 拉氧头孢
R1
X S 头孢西丁
S
CH2
氯碳头孢
血药浓度增加,作用时间延长.
生物电子等排体设计的主要方法
（1）经典的生物电子等排体：见各章
（2）环等当体（ring equivalents）。一些不同的芳香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性，这些环被称为环等当体。
前药设计的目的
1．提高药物的选择性 2. 增加药物的化学稳定性 3. 延长药物的作用时间 4. 改善药物的吸收，提高生物利用度 5. 改善药物的溶解性 6. 降低药物的毒副作用 7. 消除药物不适宜的性质（如苦味），使病人容易接受
前药修饰的方法
1．形成酯基的前药修饰含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物 2．形成酰胺的前药修饰
生物合成。这种能与DNA或mRNA结
合的互补链称作反义寡核苷酸。
所以认为这类药物从根本上干
预了遗传信息的复制，转录或翻译，理论上应为治本药物。
1.9 幸运发现的先导物：1927 年，Fleming，青霉素。
（四）先导化合物的优化——生物利用度、化学稳定性以及代谢的稳定性。

药物化学-02-第二章_新药研究与开发概论

第二章新药研究与开发概论药物的创制，就是构建具有预期药理活性的新药(新化学实体, New Chemical Entity)。

其特点就是: 周期长，风险大，回报丰厚。

据统计：13年时间，3亿美元。

这就需要对此工程整体有充分理智的认识，使整个研究工作建立在比较合理的基础之上，提高成功的概率，尽可能地降低不必要的财力、人力和物力的耗费。

涉及药学及生物学科、化学学科、临床医学等多个领域。

只有将这一系统工程中的各个环节统筹协调，合理安拍，才能使新药的研究和开发顺利进行，获得安全、有效、可控的药品，为人民的健康服务.随着科学的发展，新药的创制也有过去的随机偶然发现，逐渐走向系统化，甚至可以通过药物分子设计(Molecular drug design)来简化和缩短药物开发过程。

第一节新药开发的基本途径与方法（the Approuch and Methods in Drug Research)•研究阶段和开发阶段：•有重叠，但各有侧重。

•研究阶段强调学术和技术意义。

开发阶段则强调市场价值和经济意义。

•新药的研究----新化学实体（NCE）•新药的开发----药物•新药的研究和开发的关键是发现新药，也就是要发现结构新颖的，有自主知识产权保护的新化学实体(NCE)，这是一个创造性和探索性的研究工作，需要多学科的相互配合，其中包括药学、生物学科、化学学科和临床医学等学科。

化合物设计药理，药效毒理，药物代谢研究化学，物理等性质研究定性，定量，构效关系研究生物，生物化学，生物物理性质研究生物评价药物研究中中各研究分支学科之间的相互作用和关系一药物发现的过程新药的发现，大体可以分成四个阶段：9靶分子的确定和选择9靶分子的优化9先导化合物的发现9先导化合物的优化靶分子的确定和选择•靶分子的确定和选择是新药研究的起始工作，影响靶分子确定的因素很多，主要有用于治疗的疾病类型，临床要求，筛选方法和模型的建立。

近年来由于科学技术的发展，特别是生物技术的发展，使许多与临床疾病有关的受体和酶被克隆和表达出来，更加方便了靶分子的确定和选择。

第二章+新药研究的基本原理与方法

药物化学考试重点

药学中的新药研究与开发

2-2,3 先导化合物

药物化学第二章-药物设计的基本原理和方法

药物化学第2章 新药研究的基本原理与方法题库

新药研发的思路与方法研究

药物化学第二章药物设计的基本原理和方法

药物化学第二章思维导图

新药发现与开发---第二章新药的发现研究

chapt 2 新药研究与开发概论之二--药物设计的基本原理和方法

第二章 药物设计的基本原理和方法

chapt 2 新药研究与开发概论之二--药物设计的基本原理和方法

药物化学(第二版)第2章 药物设计的基本原理和方法

Y02第二章—新药研究的基本原理与方法

《药物化学》课程考试大纲(专升本)

新药研发的理论基础与实践方法

药物研发工作原理

第二章 新药研究与开发概论

药物化学-02-第二章_新药研究与开发概论

药物化学第2章新药研究的基本原理与方法题库

第二章药物设计的基本原理和方法

药物化学(第二版)第2章药物设计的基本原理和方法

第二章新药研究与开发概论