氧自由基与氧自由基清除剂依达拉奉

氧自由基与氧自由基清除剂依达拉奉

山东大学齐鲁医院麻醉科（250012）于金贵

一、氧自由基

（一）自由基的概念

自由基（free

radical，FR）是指外层轨道上有未配对电子的原子、原子团、分子或离子的总称。因其含有未配对的电子，故化学性质非常活泼，极易与其生成部位的其他物质发生反应，而这种反应的最大特点是以连锁反应的形式进行。氧原子上有未配对电子的自由基称为氧自由基。人体吸入的分子氧，在正常状态下绝大多数（98%）都连接4个电子，它们最终与H+结合，代谢还原为H2O。但有极少数氧（1~2%）在代谢过程中被夺去或接受一个电子而形成活性氧，即氧自由基。

（二）氧自由基的生理作用

氧自由基在生理上是必需的物质，如合成ATP 和前列腺素、中性粒细胞杀灭细菌、酸性粒细胞杀灭寄生虫等过程都必须有氧自由基参与。氧自由基在体内的生成与清除保持动态平衡，且在体内存在时间甚短。由于其化学性极强，反应剧烈，过量产生会对机体造成极大危害。

（三）氧自由基的种类及其作用

1. 超氧化物阴离子：氧自由基连锁反应的启动者，使生物膜、激素和脂肪酸过氧化。

2. 羟自由基（OH∙）：作用最强的自由基，可破坏氨基酸、蛋白质、核酸和糖类。

3. 过氧化氢（H2O2）：过渡型氧化剂，主要使巯基氧化，可氧化不饱和脂肪酸。

4. 单线态分子氧（1O2）：氧分子的激发状态，亲电子性强，在光作用下可由O2直接产生，对细胞有杀伤作用。

5.

其他含氧的自由基如脂质过氧化物（ROOH）：易于分解再产生自由基，腐化脂肪，破坏DNA，可与蛋白质交联使之形成变性交聚物。

（四）机体抗氧化机制

机制一：直接提供电子，以确保氧自由基还原；机制二：增强抗氧化酶的活性，以有效地消除或抵御氧自由基的破坏作用如酶类抗氧化剂超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）；非酶类抗氧化剂如维生素E、维生素C、辅酶Q、还原型谷胱甘肽（GSH）、葡萄糖、含硫氨基酸和不饱和脂肪酸等。

SOD多存在于细胞的线粒体内，作用是将氧自由基歧化，将其一半转变成H2O，另一半转变成O2，从而清除氧自由基。CAT是血红蛋白酶类之一，作用是分解H2O2，并将其清除之。

GSH主要作用也是分解H2O2，并使脂质过氧化物还原为H2O和无害的羟基化合物。

（五）麻醉与自由基的产生

麻醉中吸入高浓度氧可产生氧自由基而引起急性肺损伤；麻醉药本身及代谢物可引起脂质过氧化反应；应激反应引起自由基释放；术中缺血再灌注引起自由基释放。麻醉药的毒副反应与自由基有关，氟烷、乙醚、氯仿、硫喷妥钠可卡因等刺激氧自由基使肝脏微粒体线粒体脂质过氧化造成肝脏损害。体外循环(CPB)本身引起氧自由基反应；心肌再灌注诱发自由基大量产生；CPB复灌后引起的灌注心脏和肺部并发症成为死亡的重要原因。

（六）缺血/再灌注时氧自由基的生成

1.

黄嘌呤氧化酶（XO）源性氧自由基的生成增多：缺血时ATP合成减少，钙泵活性降低，使细胞内Ca2+浓度升高，激活Ca2+依赖性蛋白水解酶，后者催化黄嘌呤脱氢酶为XO。ATP依次代谢为ADP、AMP、腺嘌呤核苷、次黄嘌呤核苷和次黄嘌呤。缺血状态下，ATP合成减少，则其代谢产物增多。当恢复血流灌注时，O2供应增加，次黄嘌呤在O2的存在下和在XO的作用下生成黄嘌呤、超氧阴离子和H2O2；前者再在O2的存在下和在XO的作用下生成尿酸、超氧阴离子和H2O2。所以在再灌注情况下，氧自由基大量产生。XO系统引起的氧自由基产生是原发性的。

2.

粒细胞源性自由基生成增多：中性粒细胞所摄取氧的70%经细胞内的NADPH氧化酶和NADH氧化酶的作用形成氧自由基，用以杀灭微生物及外来异物。缺血/再灌注时中性粒细胞被激活并大量聚集，氧耗量显著增加，产生的氧自由基也显著增多。中性粒细胞所引起的氧自由基增多是继发性的。

3.

线粒体源性自由基生成增多：线粒体代谢的氧约有1∼2%转变为超氧阴离子。在正常生理条件下，这些超氧阴离子可被MnSOD所破坏。缺血缺氧时，Ca2+进入线粒体，使MnSOD 合成减少、活性降低；同时过氧化氢酶和过氧化物酶活性减弱；不断增多的超氧阴离子和过氧化物进一步反应生成活性更强的羟自由基。羟自由基可损伤DNA。同时，缺氧时Ca2+进入线粒体增多，使线粒体功能受损，细胞色素氧化酶系统功能失调，进入细胞内的氧经单电子还原而形成的氧自由基增加。

4.

儿茶酚胺源性自由基生成增多：缺氧条件下，交感–肾上腺髓质系统分泌大量儿茶酚胺。儿茶酚胺一方面具有重要的代偿作用；另一方面，过多的儿茶酚胺特别是它的氧化产物，往往又成为对机体的有害因素。实验证明，儿茶酚胺的氧化能产生具有细胞毒性的氧自由基。

5.

抗氧化系统能力减弱：在缺血/再灌注损伤时，体内抗氧化酶类及抗氧化剂合成减少、活性减弱；同时被增加的氧自由基大量消耗，使自由基的清除不足，最终造成自由基增多。

（七）自由基在缺血/再灌注损伤中的作用

1.

脂质过氧化增强损伤生物膜：再灌注时大量形成的自由基、尤其是羟自由基可引发生物膜中多价不饱和脂肪酸的皲裂，形成脂性自由基和脂质过氧化物，改变膜的结构，降低膜的流动性，使膜受体、膜蛋白酶、离子通道和膜转运功能障碍，从而导致膜的通透性增加，酶活性降低等。

2.

引起细胞内Ca2+超载：自由基引起的细胞膜脂质过氧化增强使膜的液态性和流动性降低、通透性增强，细胞外Ca2+内流增加；Na+泵活性降低使细胞内Na+浓度增加，Na+–Ca2+交换增强，使胞内Ca2+浓度升高。线粒体膜的液态性及流动性也降低，导致线粒体功能障碍，ATP生成减少，钙泵活性减弱，细胞浆中过多的Ca2+不能泵出而导致细胞浆内Ca2+超载。

（八）减轻自由基危害的措施

1. 低分子自由基清除剂：维生素E、维生素A、维生素C（抗坏血酸）和谷胱甘肽等。

2. 含巯基化合物：具有清除OH·的作用。6-巯