分子影像研究中分子探针技术的进展
医学影像学中的分子影像技术研究
医学影像学中的分子影像技术研究医学影像学作为一门重要的临床诊断学科，其研究重点一直在提高影像的分辨率和解析度，以期更准确地反映人体内部的病变情况。
然而，传统的医学影像学无法满足对人体内分子和细胞水平的深入观察和研究需求，这就需要借助分子影像技术的发展，来满足对人体内部最基本、最微观、最重要的生物学分子和生物过程的直接、非侵入式、实时观察与研究。
分子影像技术的研究首先需要理解生物分子的特性，比如分子的浓度、分布、动态变化、相互作用等，这都需要考虑分子基本的物理化学性质。
因此，分子影像技术的研究需要在物理学、化学、生物学等多学科交叉与合作的基础上，通过物理手段、化学标记和探针技术等手段实现对分子的成像研究。
随着生物医学和生物技术的迅猛发展，分子影像技术已经成为医学影像学领域中最具有前景和潜力的新发展方向之一，其发展可以进一步拓展我们对人体疾病的认知和治疗，同时也可以促进人体内分子的研究和药物设计的研究。
实践中，分子影像技术主要有以下几种手段：1.放射性标记技术放射性标记技术利用放射性同位素标记生物分子，通过探测放射性核素的辐射信号实现成像。
常用的放射性标记生物分子有FDG、FET等。
放射性标记技术可以实现在生物分子水平上对生物分子行为的精细监测，对研究和治疗诸多疾病都有很大的帮助。
2.光学标记技术光学标记技术通过将荧光染料、荧光蛋白等光学标记物标记在需要研究的生物分子上，通过成像系统拍摄荧光显微图像，反映生物分子的含量、分布和动态变化等信息。
这种技术特别适用于研究细胞内的分子轨迹、细胞信号传递、细胞分裂以及肿瘤诊断和评估等方面。
3.声学标记技术声学标记技术通过将微泡、纳米粒子等标记物标记在需要研究的生物分子上，通过超声成像系统对声学信号进行检测和分析，反映生物分子的含量、分布和动态变化等信息。
随着纳米技术的不断进步和发展，声学标记技术越来越得到重视，可以优化医学治疗的效果，如通过纳米药物送药等。
以上三种分子影像技术各自有其独特的优势和局限性，在不同的研究领域中都有广泛的应用。
分子荧光探针的设计及其在细胞成像中的应用
分子荧光探针的设计及其在细胞成像中的应用荧光探针是一种广泛应用于生命科学、环境科学和材料科学等领域的功能性化合物。
随着现代研究方法的不断发展，传统的染色剂和荧光探针已经无法满足对微小结构和复杂细胞机制的高要求，因此分子荧光探针应运而生。
本文将介绍分子荧光探针的设计和原理，并重点探讨其在细胞成像中的应用。
一、分子荧光探针的设计原理所谓分子荧光探针，就是将某种荧光基团与目标分子相连而制成的一种探针。
分子荧光探针的设计基础是化学反应的原理，而其荧光探针的特殊结构，则是其实现功能的关键所在。
通常而言，荧光探针的设计包括以下几个方面：1. 氨基酸基团的化学反应氨基酸基团的化学反应是实现分子荧光探针对生物分子的特异性辨别的关键。
其中，包括了一些典型的反应如华夫硫酸反应等。
2. 空间构象的影响空间构象的影响通常是通过三维分子构象的压制实现的。
分子内部的静电作用能够使分子的构象大幅改变，从而引起荧光探针发光。
3. 共振能级耦合结构的优化共振能级耦合结构是分子荧光探针设计中的一项关键因素。
通过一些与结构相关的化学反应，能够通过调整探针的共振能级耦合结构，从而赋予其特定的光谱性质。
二、分子荧光探针在细胞成像中的应用分子荧光探针在细胞成像中的应用主要基于其良好的细胞渗透性、高选择性和稳定性。
这种探针可以通过荧光显微镜等非侵入性手段，在细胞层面上实现对生物活体的实时监测。
1. 细胞膜成像分子荧光探针的主要应用是在细胞膜成像方面。
该领域应用的最常见方法是通过化学修饰细胞膜的荧光探针，从而获取细胞膜的直观图像。
这项技术广泛应用于细胞生物学、药物研发和医学等领域。
2. 细胞内成像除了细胞膜成像，分子荧光探针还可以用于细胞内成像。
在这种应用中，可以通过探针对细胞内部荧光的识别，进一步了解细胞的结构和功能。
同时，这些探针还可以通过与生物分子结合，实现对生物分子水平的高灵敏检测。
3. 生物分子成像生物分子成像是分子荧光探针在生命科学中的常见应用之一。
肿瘤c-met靶向分子成像探针的研发、制备与应用进展
近年来，肿瘤 的 发 生 率 和 病 死 率 逐 年 上 升，而 目 前常规检查方法包括血清学、病理学、常规影像学 等， 均存在很多缺点，如 血 清 学 检 查 的 特 异 性 不 足，诊 断 不明确；病理活检 多 只 适 用 于 位 置 表 浅 的 病 灶；常 规 影像学多在病灶出现明显形态学变化时方有一定价 值 ，无 法 进 行 早 期 诊 断 。
分子成像运用影像学手段体现活体状态下分子 水平变化，支持定性定量研究，其特异性强，可以 对肿 瘤分子类型 进 行 准 确 判 别；分 子 成 像 探 针 可 直 达 病 灶，在出现形态学变化之前，实现对肿瘤的早期诊 断。 迄今为止，美国食品和药物管理局已批准一系列低 分 子抑制剂，用 于 各 类 受 体 酪 氨 酸 激 酶 （ｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏ ｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ，ＲＴＫ）的靶向诊疗，而 ｃ－Ｍｅｔ作 为 一 类 重 要的 ＲＴＫ，在 调 节 肿 瘤 细 胞 的 生 物 学 特 性 方 面 扮 演 重要角 色，针 对 ｃ－Ｍｅｔ的 靶 向 治 疗 受 到 越 来 越 多 的 关注 。 ［１］ 目前的研究 热 点 在 于 开 发 可 以 无 创 在 体 定 量检测 ｃ－Ｍｅｔ水 平 的 成 像 方 案，而 其 关 键 又 在 新 型 ｃ－Ｍｅｔ分子探针的开 发。 本 文 主 要 目 的 是 综 述 报 道 的 ｃ－Ｍｅｔ分 子 成 像 研 究 在 探 针 设 计、构 建 及 应 用 等
二 、ｃ－Ｍｅｔ检 测 方 法 ｃ－Ｍｅｔ的 传 统 检 测 方 法 有 直 接 测 序 法、实 时 荧 光定量 （ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｒｅａｌ－ｔｉｍｅＰＣＲ，ＲＴＦＱ－ＰＣＲ）、
荧光探针技术的发展及其在生物成像领域中的应用
荧光探针技术的发展及其在生物成像领域中的应用随着生物学研究的深入，科学家们对于生物体内各种分子的结构和功能了解越来越深，而荧光探针技术正是在这个过程中应运而生的。
荧光探针技术利用特定的化学结构和荧光发射机制来探测和识别生物体内不同分子的存在和行为，成为一种重要的研究手段。
本文将简要探讨荧光探针技术的发展历程及其在生物成像领域中的应用。
一、荧光探针技术的历史发展荧光探针技术的前身可以追溯到19世纪中期。
当时，科学家们用一种叫做“量子青春石”的荧光物质，发现在激光光源照射下，这种物质会发出强烈的荧光信号，因而最早探索了用光源驱动探测荧光信号的可行性。
20世纪60年代到80年代，荧光探针技术得到了快速的发展。
在这段时间里，科学家们发现了很多可作为荧光探针的分子，比如荧光染料、荧光蛋白、量子点和金纳米粒子等。
荧光探针技术得到广泛应用，为生物学研究提供了新的思路和方法。
二、荧光探针技术在生物成像领域中的应用荧光探针技术在生物成像领域中的应用是多方面的，可以用于病原体检测、生物分子成像和细胞活动追踪等。
1. 病原体检测病原体检测是荧光探针技术的一个重要应用方向。
利用荧光探针对病原体进行标记，可以快速、敏感地检测病原体的存在和数量。
例如，科学家们利用绿色荧光蛋白对大肠杆菌进行标记，在实验中成功检测到该菌存在的位置和数量。
2. 生物分子成像生物分子成像是荧光探针技术在生物学中的一个主要应用方向。
荧光探针可以与特定的生物分子结合，形成可以被识别的荧光信号，从而用于实时观察生物分子的空间分布和动态变化。
例如，科学家们利用荧光探针对蛋白质进行标记，成功地观察到了蛋白质在细胞内的分布和运动轨迹。
3. 细胞活动追踪荧光探针还可以用于追踪细胞的活动。
例如，利用荧光探针对细胞进行标记，可以跟踪细胞在组织中的迁移和增殖情况。
此外，荧光探针还可以用于跟踪特定细胞的生物学活动，比如神经元的突触活动或心肌细胞的收缩情况等。
三、结语总的来说，荧光探针技术的发展历程迅速而丰富多彩。
光学探针在分子成像中的应用
光学探针在分子成像中的应用分子是构成物质的基本单位，认识分子结构是理解物质性质和反应机理的基础。
而光学探针则是一种在分子水平上探测和成像的工具，已被广泛应用在化学、生物、医学等领域。
本文将从光学探针的原理、应用及发展趋势等方面介绍其在分子成像中的应用。
一、光学探针的原理光学探针是利用化学、物理等原理，将特定的荧光染料引入到生物样本或化学物质中，这些荧光染料本身不具有成像性能，但在激发后，能够自发发射荧光，从而使样本成像，实现对分子结构、反应过程的可视化。
光学探针的激发和发射是基于荧光现象的，即在激发源的入射下，荧光染料分子中的电子受到激发，从基态跃迁到激发态，此时的能量差就对应着荧光染料自发发射荧光的波长，这种荧光波长可以被探测仪器捕捉并转化为图像。
二、光学探针在生物成像中的应用1、活细胞成像传统的生物成像技术需要将生物样本固定、染色等，因此无法实现真正意义上的动态观测，而光学探针则可以在不损害细胞活性的情况下，实现活细胞的成像，并进一步探究细胞膜的构成和功能。
2、病理分子成像多种疾病的病理过程常常受到一些分子的调控和参与，利用光学探针可以针对不同分子设计特定的成像策略，对疾病发生发展的机制进行探索。
例如，利用荧光染料对肿瘤细胞进行标记，可以更直观的观察肿瘤细胞在活体内的生长和转移过程，从而为肿瘤的早期诊断与治疗提供依据。
3、神经成像神经元在信息传递过程中，需要进行各种生物化学反应，这些反应往往涉及多种分子的参与，而光学探针可以实现对神经元各种分子水平的成像，例如突触前后的信号转导分子、神经元活动的电钙信号等，为神经科学研究提供了强有力的工具。
三、光学探针的发展趋势1、多种成像技术的整合结合多种成像技术，例如组织样本制备技术、激光扫描共焦显微镜等，可以实现更加精细的分子成像，深入研究生物、化学等领域中一些复杂的现象和问题。
2、智能响应功能的设计荧光染料可以设计出一些具有智能响应功能的特性，例如对特定分子的识别、区域选择等。
分子影像学进展
分子影像学进展引言分子影像学是一门研究分子层面的生物过程和疾病机制的学科。
通过应用各种影像技术，如放射性同位素示踪技术、荧光成像技术和磁共振成像技术，可以对生物体内的分子进行非侵入性的可视化和定量分析。
分子影像学的快速发展，为生物医学研究和临床诊断提供了重要的工具。
本文将介绍分子影像学的基本原理、常用技术和最新进展。
分子影像学的基本原理分子影像学的基本原理是利用特定的探针或示踪剂来标记感兴趣的分子，然后利用各种影像技术对标记的分子进行观察和分析。
这些探针或示踪剂可以是放射性同位素、荧光染料、超声造影剂或磁共振对比剂等。
通过标记分子，可以实现对其分布、代谢和功能等特性的研究。
常用的分子影像学技术1.放射性同位素示踪技术：放射性同位素示踪技术是一种利用放射性同位素标记分子的方法。
常用的放射性同位素有氟-18、碘-131和锝-99等。
该技术通过测量放射性同位素的衰减来确定分子在体内的分布和代谢情况。
2.荧光成像技术：荧光成像技术是利用荧光染料标记分子的方法。
荧光染料能够发出特定波长的荧光信号，通过捕获和分析荧光信号可以实现对分子的定量检测和定位观察。
3.磁共振成像技术：磁共振成像技术是一种利用磁场和无线电波对体内分子进行成像的方法。
该技术利用分子的核磁共振信号来生成影像，可以提供高空间分辨率和丰富的组织对比度。
分子影像学在生物医学研究中的应用分子影像学在生物医学研究中有着广泛的应用。
以下是几个重要的应用领域：1. 药物筛选和评价：分子影像学可以用于筛选和评价药物分子的活性和效果。
通过观察药物分子的分布和代谢情况，可以了解其在体内的作用机制和药效。
2. 疾病诊断和监测：分子影像学可以用于早期的疾病诊断和疾病进程的监测。
通过对疾病相关分子的观察和分析，可以实现对疾病的早期检测和个体化治疗方案的制定。
3. 生物学研究：分子影像学可以用于解析生物过程和疾病机制。
通过观察和分析分子的分布和功能，可以揭示生物体内的复杂分子网络和信号转导途径等。
分子影像学进展及其应用
・学科交叉・分子影像学进展及其应用王霄英△(北京大学第一医院医学影像科,北京大学前沿交叉学科研究院功能成像研究中心,北京 100034)[关键词]诊断显像;分子生物学;分子探针[中图分类号]R445 [文献标识码]A [文章编号]16712167X(2007)0520555202 生物学的研究一直都是生命科学研究的重点,与医学科学紧密相连。
上世纪50年代以前的生物学研究,主要是研究生物个体组织、器官、细胞或亚细胞结构之间的相互关系。
50年代中期,随着DNA分子双螺旋空间结构的发现,生物学才真正开始了其揭开分子水平生命秘密的研究历程。
到上世纪70年代,重组DNA技术的发展又给人们提供了研究DNA的强有力的手段,于是分子生物学就逐渐形成了。
分子生物学是研究生物大分子之间相互关系和作用的一门学科,以遗传学、生物化学、细胞生物学等学科为基础,从分子水平上对生物体的多种生命现象进行研究。
分子影像学(molecular i m aging)是随着分子生物学的发展而逐渐出现并发展起来的,影像技术最早是分子生物学的研究方法之一,随着技术手段的逐渐完备和多样化,形成了自身的科学规律,进而成为分子生物学的一个分支学科。
分子影像学的定义是用影像技术在活体内进行细胞和分子水平的生物过程的描述和测量。
与经典影像诊断学不同,分子影像学探测的是疾病的分子异常,而不是对由这些分子改变所造成的最终结果———大体病理改变进行成像。
分子影像学是一个正在发展中的研究领域,远未达到成熟,现阶段主要研究内容是发展和测试新的工具、试剂在活体中进行特殊分子路径的成像方法,尤其对疾病发展过程中起关键作用的分子进行成像。
本文从分子影像学成像设备、探针及应用方面对这一新兴学科给予简要综述。
1 分子影像学常用成像技术分子影像学成像必需借助成像设备,不同的成像设备敏感性、分辨率、组织特异性不同,可相互补充,常用的分子影像学设备如下:111 光学成像光学成像无射线辐射,对人体无害,可重复曝光。
多模式成像及多功能分子影像探针技术的研究进展
医学 影像 学技 术发 展 的主要 目标 是无 创性 获得
（ Ｌ Ｓ Ｏ） 和硅 酸钇一 镥（ Ｌ Ｙ ｓ Ｏ） 等［ ３ ］ 以及 更高 精度 的探 测器 ， 从 而提 高 了 Ｐ Ｅ Ｔ 的分 辨 率 。 目前 ， 最 先 进 的
Ｐ Ｅ Ｔ／ Ｃ Ｔ系统 包含 ６ ４层 Ｃ Ｔ探 测 器 以及基 于 Ｌ Ｓ Ｏ
ｌ 、 ＿ ； 、 ．
第 ４ ２卷 第 ４期 第 ４ ９ ７页 ～综 一 ． ◆ ２ ０ １ ３年 ８月
． ．
华中科技大学学报（ 医学 版 ）
Ａｃ ｔ ａ Ｍｅ ｄ Ｕｎ ｉ ｖ Ｓ ｃ ｉ Ｔｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ Ｈｕ ａ ｚ ｈｏ ｎ ｇ
闪烁 晶体 的 Ｐ Ｅ Ｔ探 测器 。对 于 Ｐ Ｅ Ｔ ／ Ｃ Ｔ 系统 融合
方面 的工作 主 要放在 通 过软件 降低 系统操 作 的复杂
性 以及提 升系 统 的可 靠性 ， 如 将数 据 的存 取 与 图像 重建 合并 到一 台工作 站 等＿ ４ ］ 。 Ｐ Ｅ Ｔ ／ Ｃ Ｔ具 有 非 常 广 泛 的 临 床 应 用 。在 肿 瘤 方面 ， Ｐ Ｅ Ｔ／ Ｃ Ｔ 已经 逐步 成 为 了 目前 最 重 要 的成 像 模式 ， 可 以进 行肿 瘤 的分期 、 治疗 计划 的确 定 以及 预 后 的判 断等 。它 对于肿 瘤 的分期 和再 分期 的准 确度 比单 独 的 Ｐ Ｅ Ｔ 系 统提 升 １ ． Ｏ ～１ ５ Ｌ ５ ］ 。在 放射 治 疗方面， Ｐ Ｅ Ｔ／ ｃ Ｔ也 可 弥补 传 统 放 射 治 疗 中 Ｃ Ｔ 对
Ｃ Ｔ扫描 时 间 已经缩 短 到 了 ０ ． ４ Ｓ以下 。Ｐ Ｅ Ｔ方 面
１ ９ ９ ９年 ， 通 过 将 低 剂 量 的单 层 Ｃ Ｔ与 Ｓ Ｐ Ｅ Ｃ Ｔ 结合起 来 ， Ｈｅ ａ ｌ ｔ ｈ ｃ ａ ｒ ｅ设 计 制 造 了 第 一 台 商 用 的
MRI荧光双模态分子影像探针研究进展
检测 生 物 体 内蛋 白结合 位 点极 性 的喹 喔 啉类 荧 光 Ｒ ｈ Ｂ — Ｆ ｅ Ｏ ＠Ｓ ｉ Ｏ 纳 米 复合 物 ［ １ ３ ］ 。结果 表 明其 具 有 探 针嘲．以 及 检 测 细 胞 凋 亡 的丹 磺 酰 类 荧 光 探 针 优 良的荧 光 和核 磁信 号 ，而 且 毒性 小 。Ｋａ ｎ ｇ等 ＿ ｌ ４ Ｊ 等Ｉ ７ ｌ 。其 中 ．发 射 波 长 在 ７ ０ ０ １ ２ ０ ０ ｎ ｍ 范 围 的近 基 于 荧 光染 料 被 刚性 二 氧化 硅 包 裹 时能 抑 制 非 辐
红外 荧 光 染料 具 有 很 强 的组 织 穿透 能 力 ，而在 此 射 跃 迁 ，促 进 辐射 跃 迁 使荧 光 强 度 和量 子 产 率 增
波 长范 围 内 ．生 物 组织 自身 荧 光较 弱 ，从 而避 免 加 ，直 接 将 荧 光 染 料 ＮＩ Ｒ ７ ９ ７掺 杂 在 二 氧 化 硅 包 了背景 干 扰 ，可 获 得 较高 的分 析灵 敏 度 ，因此 可 裹 的 以 Ｃ ｏ Ｆ ｅ Ｏ 为 核 的 纳米 颗 粒 中 ，制 得 双 功 能 与 ＭＲ 成 像 进行 优 势 互 补 ，是 目前 ＭＲ Ｉ 一 荧 光 染 探针 ＭＮＰ — Ｓ ｉ Ｏ （ ＮＩ Ｒ７ ９ ７ ） 。将该 探 针 注射 到 老 鼠前 哨 淋 巴结 Ｓ Ｌ Ｎ，发 现 荧 光强 度 相 比单 独 的 荧光 染 料探 针 中应用 的 主要染料 。
一
于靶 向性差 、灵 敏度低 ，临床 应用 受 到很 大 限制 。 Ｔ １ ＷＩ 和荧 光 显像 效果 。Ｄ ｕ ａ ｎ等利 用 钆 上 具 有 孤 而 光 学 显 像 技 术 具 有 相 当 高 的 灵 敏 度 ， 因此 将 ＭＲ ｌ 与 光学 成像 技 术 进 行联 合 ，即能 提 供 高分 辨 率 的结 构 组织 学 信 息 ，同时 又能 实 现 高灵 敏 的功 能 学显 像 ，最终 达 到 功能 学 显像 与 结 构 组织 显 像 的完 美统 一 。特别是 近 年来 由于 纳米科 技 的发 展 ， 对 电子 与 荧 光 素 衍 生 物 ９ 一 （ 羧基苯基１ — ２ ，７ 一 二 氯一 ４ — １ ，５ 一 双［ 双（ ２ ． 吡 啶基 甲基 ） 氨 基 甲基１ ． ６ 一 羟 基 ＿ ３ ． ． 咕吨烯酮（ Ｚ ｐ ｙ ） 直 接 进 行 配 位 得 到 一 种 Ｇｄ — Ｚ ｐ ｙ
分子影像研究中分子探针技术的进展
分子影像研究中分子探针技术的进展键词:分子影像学分子探针分子医学的发展已经从根本上改变传统临床医学的检测、诊断和治疗的模式。
分子医学包括分子诊断、分子治疗和分子影像三个部分。
分子诊断是在体外以蛋白、RNA和DNA水平对疾病进行早期、特异性诊断，并对疾病治疗效果进行监测。
分子治疗是阻止疾病发生、发展的关键步骤，在分子水平上进行特异性阻断或抑制，以达到预防和治愈疾病的目的。
分子影像的诞生为疾病研究和诊断建立了一个全新的平台。
分子影像技术的关键核心是分子探针。
本文介绍分子影像探针技术的进展，希望我国分子影像工作者能够从分子影像学关键技术入手，加速我国分子影像技术的发展。
为了系统阐述分子探针的制备和进展，我们从分子影像学简介、分子探针原理和制备、分子探针制备中注意的问题和分子探针的进展四个部分进行介绍。
一分子影像学简介分子影像学包括临床前期分子影像研究和临床分子影像应用两个部分。
目前只有SPECT/CT、SPECT、PET、PET/CT、MRI(MRS)和分子荧光成像能够胜任临床分子影像工作。
分子影像和目前的医学影像相比具有高特异性、高灵敏度和高图像分辨率等特点，能够真正实现无创伤，以及分子水平的临床诊断。
并且提供以解剖结构为基础，以分子水平为基准的疾病发生和发展的信息，为临床对疾病诊断提供定位、定性、定量和对疾病分期的准确依据。
一般而言，如果能够在基因改变的早期检测到不良变化的发生，就可以做到疾病早期发现和早期诊断。
只有在分子水平认识疾病原因和变化，才能提出分子水平的治疗方案，达到疾病根治的效果。
图1提示医学影像发展的过程和趋势，可以看出分子影像是今后医学影像发展的主要方向。
1. 分子影像学基础分子影像是采用高特异的探针，无创地与体内细胞特定的分子靶位结合，以影像方式反映分子水平的变异信息。
由于分子影像是在功能蛋白质水平对疾病进行研究，所以分子影像的本质是将先进的影像技术与生物化学、分子生物学等技术紧密结合，完成分子水平成像。
医学中的分子影像技术
医学中的分子影像技术指的是将分子水平的信息转化为影像来展现疾病的发生机制和治疗效果等信息的技术。
该技术通过可视化疾病的分子标记物，为医生提供了更为精确、准确的疾病诊断和治疗策略选取等帮助。
本文将围绕着分子影像技术的原理、应用场景及未来发展等方面加以分析探讨。
一、分子影像技术的原理分子影像技术的核心是显像探针，它是一种可以在体内标记特定分子的物质。
常用的显像探针有:1.单光子发射计算机断层成像(SPECT)显像探针：该探针通常由放射性物质和一种受体配体组成。
和受体相结合后通过放射性信号使得受体受到探针的辐射，显像出来的影像可以清晰的反映出受体的分布、浓度、特异性和生物学程度。
2.正电子发射计算机断层成像(PET)显像探针：该探针同样是由放射性物质和特定配体组成。
它可以通过检查检测特定的细胞分子如葡萄糖、氧气或其他化合物的摄取或代谢，来辅助诊断心脑血管疾病、肿瘤等。
3.磁共振影像(MRI)显像探针：该探针通常是一种具有磁性的物质，通过对物质分子中的核和电子施加磁场和电磁波来显像。
比如Gadolinium-DTPA是一种可以改变局部磁场的物质，在磁场中通过磁共振可以显像出它的分布情况。
通过将这些显像探针与分子结合起来，就能够实现对分子的定位、分布、代谢以及与其它分子的作用等分子水平的测量。
二、分子影像技术的应用场景分子影像技术的应用场景非常广泛，在诊断患者疾病时常常用到。
常见的应用有：1.癌症诊疗：分子影像技术可以通过检测癌细胞表面的特定受体或蛋白质的分布来定位和量化肿瘤，有助于早期发现和诊断肿瘤，并为治疗提供指导。
2.脑部神经元损伤：分子影像技术可用于检测脑部神经元的损伤程度。
如目前应用较多的意识障碍病人的维护药物，就是通过检测脑部神经元的代谢情况来辅助诊断的。
3.胶质瘤的检测：在胶质瘤的治疗中，分子影像技术可以通过检测肿瘤细胞发生的变化，以找到可以减去或摆脱的疾病因素4.研究新的治疗药物：通过分子影像技术可以研究新药的在体内动态和静态的特性及其对具体受体的反应，以更好地测试新药物的有效性和安全性。
分子影像学在医学影像中的应用进展
分子影像学在医学影像中的应用进展摘要】随着分子生物学和计算机应用技术的发展,分子影像学技术已成为医学影像学以及相关临床和基础研究的一个新趋势。
随着人类基因组测序的完成和后基因组时代的到来，从核酸—蛋白质、蛋白质—蛋白质分子间的相互作用关系分析疾病的发病机理、疾病早期的生物学特征，为疾病发生的早期检测、预警、诊断和疗效评估提供新的方法与手段。
它的研究成果将为肿瘤和其他疾病的发病机理、临床诊断、病情监测和疗效评估的研究提供有效的新方法和新手段。
【关键词】分子影像学分子生物学人类基因【中图分类号】R319 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）01-0064-02近年来,分子影像学的出现与迅速进展,是现代医学影像学发展的里程碑式的事件[1-3].作为一种技术手段,分子影像学在生物体完好无损的环境下,在分子或细胞水平对生物过程进行可视化、定性、定量研究,所获得的数据,与常规研究手段所得到的数据比较,更加接近机体的真实情况[2]。
对病理过程的分子影像学研究,有望在早期疾病诊断和发现，从分子水平评价治疗效果等方面发挥重要作用。
分子影像学能够帮助我们在分子水平真正早期发现病变,及时干预,而不是在患者出现临床症状与体征之后。
传统医学影像诊断显示的是生物组织细胞病变的解剖变化，而分子影像学则着眼于生物组织细胞或分子水平的生理和病理变化，它不仅可以提高临床诊治疾病的水平，更重要的是有望在分子细胞水平发现疾病，真正达到早期诊断。
1 分子影像学成像原理及核心分子影像学融合了分子生物化学、数据处理、纳米技术、图像处理等技术，因其具高特异性、高灵敏度和图像的高分辨率，因此今后能够真正为临床诊断提供定性定位、定量的资料。
由此可见，分子影像学不再是一个单一的技术变革，而是各种技术的一次整合。
分子影像技术有三个关键因素，第一是高特异性分子探针，第二是合适的信号放大技术，第三是能灵敏地获得高分辨率图像的探测系统。
PETMR双模态分子影像探针的研究进展
P E T /M R 双模态分子影像探针的研究进展王㊀敏,张㊀立,李海燕,丁㊀颖,柳㊀宇,曹㊀卫(华中科技大学同济医学院附属协和医院核医学科㊁分子影像湖北省重点实验室,湖北武汉４３００２２)D O I :１０．１１７４８/b j m y ．i s s n ．１００６－１７０３．２０２１．０１．０３６收稿日期:２０２０Ｇ０９Ｇ０３;修回日期:２０２０Ｇ１１Ｇ１７基金项目:科技部国家重点研发计划(编号:２０１７Y F ０１３３０２)通讯作者:曹卫(１９７０ ),博士,教授,博士生导师,从事分子影像及核素治疗.E Ｇm a i l :c a o w e i ＠h u s t ．e d u ．c n摘要:当今分子影像技术在疾病的个体化诊疗中起着至关重要的作用.由于每种显像技术都有其自身的局限性,多模态成像已成为当前分子影像领域发展的主流.基于一体化P E T/M R 成像设备的广泛应用,P E T /M R 双模态探针由于综合了高分辨率和高灵敏度的优点引起人们的极大关注.本文对P E T /M R 双模态分子探针的发展现状和应用前景进行综述.关键词:分子探针;㊀双模态;㊀P E T 成像;㊀磁共振成像中图分类号:R ８１７．８㊀㊀文献标识码:A T h eR e s e a r c hP r o g r e s s o fP E T /M RB i m o d a l i t y M o l e c u l a r I m a g i n g Pr o b e s WA N G M i n ,Z H A N G L i ,L IH a i y a n ,D I N G Y i n g,L I U Y u ,C A O W e i (D e p a r t m e n t o fN u c l e a rM e d i c i n e ,U n i o nH o s p i t a l ,T o n g j iM e d i c a l C o l l e g e ,H u a z h o n g U n i v e r s i t y o f S c i e n c e a n dT e c h n o l o g y;H u b e i P r o v i n c eK e y L a b o r a t o r y o fM o l e c u l a r I m a g i n g,W u h a n ４３００２２,C h i n a )A b s t r a c t :N o w a d a y sm o l e c u l a r i m a g i n gp l a y sav i t a l r o l e i na c h i e v i n g as u c c e s s f u l t a r g e t e da n d p e r s o n a l i z e d t r e a t m e n t ．M o r e i n t e r e s t s i n t h ed e v e l o p m e n t o fm o l e c u l a r i m a g i n g h a v eb e e n s h i f t e d t o w a r dm u l t i m o d a l i t yi m a g i n g ,b e c a u s eo f t h e f a c t t h a tn os i n g l e i m a g i n g m o d a l i t yp o s s e s s e sa l l i d e a l t r a i t s ．B a s e do nt h e T O F ＧP E T /MR ,t h eP E T /MR b i m o d a l p r o b eh a s r e c e i v e d m o r ea t t e n t i o n sd u et oi t s c h a r a c t e r i s t i c sw i t ht h e c o m b i n a t i o no f h i g h a n a t o m i c r e s o l u t i o n a n dh i g h s e n s i t i v i t y ．H e r e i n ,t h i s a r t i c l e r e po r t s t h e l a t e s t p r o g r e s s i n t h e f i e l do fP E T /MRb i m o d a lm o l e c u l a r p r o b e s ,a n d s u mm a r i z e s t h e p r o s p e c t s ．K e y w o r d s :M o l e c u l a r p r o b e s ;㊀B i m o d a l i t y i m a g i n g;㊀P E T ;㊀MR I ㊀㊀分子影像(m o l e c u l a r i m a g i n g )是应用影像学方法,在组织水平㊁细胞水平甚至分子水平对特定的分子进行活体成像以显示其生物学行为,并对之进行定性㊁定量研究[１].近十年来,分子成像技术不断发展,光学成像(o p t i c a l i m a g i n g,O I )㊁电子计算机断层扫描(c o m p u t e dt o m o g r a p h y ,C T )㊁磁共振成像(m a gn e t i c r e s o n a n c e i m a g i n g ,M R I )㊁正电子发射型计算机断层扫描(p o s i t r o ne m i s s i o n t o m o g r a p h y ,P E T )和单光子发射型计算机断层扫描(s i n gl e p h o t o ne m i s s i o n c o m p u t e d t o m o g r a p h y,S P E C T )等在疾病监测㊁临床诊断与治疗等方面均展现出巨大的应用潜力.但是每个单一的分子成像技术(模态)都有其自身的缺点,如在分辨率㊁灵敏度㊁及特异性等方面存在不足.双模态分子探针则通过组合两种成像技术的优点,可获得一些全新的信息,实现 １＋１＞２ 的效果.随着分子生物学㊁化学合成等技术的发展,特别是纳米材料及技术的应用,多种新型双模态探针如P E T Ｇ光学㊁S P E C T ＧM R I 及M R I Ｇ光学等双模态技术已在逐步发展中,甚至部分成果已用于临床[２Ｇ３].其中,P E T /M R 双模态探针的研究与进展最引人注目.㊀㊀一体化P E T /M R 对M R I 和P E T 成像技术进行整合,所得图像既有M R I 高空间分辨率,高对比度的优势,又有P E T 成像高灵敏度㊁分子水平成像的特点,实现解剖结构显像与功能成像的完美统一.但是传统的正电子显像药物不能充分发挥一体化P E T /M R 空间时间一致性的优势,亟待能够同时被P E T 和M R I 探测到的新型P E T /M R 双模态探针的研发及临床应用转化.本文具体介绍了当前P E T /M R 双模态成像探针的研究现状及应用前景.㊀㊀１㊀P E T /M R 双模态探针㊀㊀P E T/M R 双模态探针一般由两部分组成,一部分是M R I 成像组分,如金属钆㊁铁等;另一部分是４７１L a b e l e d I mm u n o a s s a ys&C l i n M e d ,J a n ．２０２１,V o l ．２８,N o ．１P E T示踪组分,如１８F㊁６４G u等.有些探针可能还含有靶向基团,如多肽㊁蛋白㊁抗体等.根据其组成结构的差异,大致分为小分子探针和纳米探针.㊀㊀１．１㊀小分子双模态探针㊀㊀G d３＋螯合物是最常用的小分子M R I造影剂(c o n t r a s t a g e n t,C A),其依赖改变T１弛豫来增强对比度.F R U L L A N O等[４]合成了小分子探针G dＧD O T AＧ４A M PＧF,此探针由两部分组成:一部分是基于钆Ｇ１,４,７,１０Ｇ四氮杂环十二烷Ｇ１,４,７,１０Ｇ四羧酸(G dＧD O T A)的M R I成像组分(具有p H响应性,即M R IT１信号强度和弛豫率与p H水平相关),另一部分是P E T 放射性核素１８F.它可作为一种肿瘤的生物标志物从而对肿瘤微环境例如酸碱度进行定量测量.有研究报道了G d３＋和其他螯合剂络合后被一些发射正电子的金属离子所标记(如C u２＋㊁G a３＋㊁I n３＋)[５Ｇ６].挑战在于如何将这些放射性金属离子放置在特定的配位点上.N O T N I等[６]合成小分子P E T/M R探针６８G a T R A P(HM D AＧ[D O T A]ＧG d)３,由于其弛豫性与温度有关,所得为温度响应型P E T/M R探针,实现了智能成像从而进行医学诊断.㊀㊀１．２㊀纳米双模态探针㊀㊀大多数P E T/M R双模态探针都是基于纳米颗粒(n a n o p a r t i c l e s,N P s)构建而成.这是因为小分子其负载能力有限而难以携带多个成像报告分子甚至靶向基团.纳米颗粒因其特殊的体积及结构使其具有一些特殊性质,例如表面可修饰性强㊁低毒性㊁催化能力高以及不易受体内和细胞内各种酶降解等,这些优点允许其同时携带多种基团[７Ｇ８].现如今已经开展了多种基于N P s的P E T/M R双模态探针的临床前研究,根据纳米材料的化学成分,N P可以大致分为有机纳米颗粒和无机纳米颗粒两类.㊀㊀１．２．１㊀基于无机纳米材料的P E T/M R双模态探针㊀㊀该类别中最常用的载体是氧化铁纳米颗粒(i r o n o x i d e n a n o p a r t i c l e s,I O N P),其核心由磁铁矿(F e３O４)和(或)磁赤铁矿(γＧF e２O３)组成,能够缩短T２弛豫时间引起M R I信号变化.I O N P拥有生物相容性好㊁低毒性及表面修饰方便易行等优点,一些I O N P 已被美国食品药品监督管理局(F D A)和欧洲委员会批准为M R I造影剂,有良好的临床应用前景.其中,超顺磁性氧化铁(s u p e r p a r a m a g n e t i c i r o no x i d e, S P I O)最为常见,有许多研究将之与P E T示踪剂结合,构建的P E T/M R探针已成功用于肿瘤成像与诊断㊁药物转运与治疗等多种领域中,是当前P E T/M R双模态探针中的重要研究方向.㊀㊀２００８年J A R R E T T等[９]合成了探针６４C uＧD O T AＧA D I O,这是有关P E T/M R双模态探针的最早科学文献之一.６４C u与双功能螯合剂配位后形成热力学稳定的螯合物,然后缀合至纳米颗粒(A D I O),成功获得探针.后来,MA D R U等[１０]提出了一种新的㊁省时的㊁无螯合剂的偶联方法,即用６４C u直接标记聚乙二醇(P E G)的S P I O N s构建探针,通过P E T/M R 成像实现C５７B L/６J小鼠前哨淋巴结(s e n t i n e l l y m p hn o d e s,S L N s)的定位.近年来为了提高探针的靶向性,有研究通过在探针上连接一些靶向基团增强其主动靶向的能力[１１].K I M等[１２]使用齐墩果酸(O A)作为肿瘤靶向分子,构建探针６８G aＧN O T AＧO AＧI O N P注射入结肠癌(H TＧ２９)的B A L B/c裸鼠模型中,结果显示癌细胞高摄取该探针,且探针的积累抑制了结肠癌细胞增殖.此探针不仅实现了肿瘤显像,还起到了抑制肿瘤的作用,实现诊疗一体化.㊀㊀尽管如此,I O N P具有一些难以忽视的缺点.首先,它们起阴性对比作用,在给药后T２信号降低使得医学评估不那么容易.而且,高的磁化率会导致失真伪影,并降低对比度和信噪比.所以其他类型的磁性纳米材料开始被大家研究,基于二氧化硅的N P被认为是整合成像探针的理想生物相容性基质.主要分为两类:固体二氧化硅纳米颗粒(S i N P)和介孔二氧化硅纳米颗粒(M S N).S i N P被广泛用作光学显像剂,而M S N通常被用于C T㊁M R I㊁P E T 和多模态成像[１３].M S N具有诱人的特性:它的表面积极大,大小㊁形态和孔隙皆可调,并易于进行功能化修饰[１４].在双模态P E T/M R成像中,M S N常用作金属N P的涂层材料或直接作为显像组分的载体.㊀㊀B U R K E等[１５]用一种新颖的简便的方法来制备P E T/M R双模态探针,即在二氧化硅涂层的氧化铁纳米棒上涂覆P E G和/或四氮杂大环(D O３A),用６８G a进行放射性标记.研究表明,在存在二氧化硅涂层的情况下,制备高稳定性放射性纳米探针不需要大环螯合剂.HU A N G等[１６]报道了一种基于M S N的三模态成像纳米探针,用于定位和追踪肿瘤转移性前哨淋巴结(TＧS L N s).在该系统中,通过不同的偶联策略将三种成像组分包括近红外(N I R)染料Z W８００㊁T１C A G dＧD T T A和放射性核素６４C u整合到M S N中.体内外实验均证实了纳米探针的高稳定性,表明M S N探针定位S L N和鉴定肿瘤转移的可行性.５７１标记免疫分析与临床㊀２０２１年１月第２８卷第１期㊀㊀１．２．２㊀基于有机纳米材料的P E T/M R双模态探针㊀㊀近十年,有机纳米材料例如脂质体㊁树状聚合物㊁聚合物胶束和蛋白质等在肿瘤的诊断中扮演着重要的角色,因可以作为载体平台携带多种成像基团,如放射性核素㊁N I R F染料及M R I造影剂等而具有成为多模态成像探针的巨大潜力.㊀㊀脂质体(l i p o s o m e,L P)是由两亲性磷脂组成的囊泡,故亲水性分子可封装于内部的水性隔室,而疏水性分子插入脂质壳中.脂质体具有良好的生物相容性,无毒且可生物降解,也极易修饰,这些特性使之成为整合成像基团的极佳平台.M I T C H E L L 等[１７]制备了具有不同长度短乙二醇基(nＧE G)的脂质体制剂,通过脂质体头部中的螯合剂(D O T A)螯合G d３＋用于M R I,螯合１１１I n用于S P E C T,螯合６４C u 用于P E T,从而获得多模态成像探针.A B O U等[１８]用放射性核素８９Z r标记了顺磁L P,并与奥曲肽偶联,通过人类生长抑素受体亚型２(S S T R２)选择性靶向神经内分泌肿瘤.由于放射性金属对脂质磷酸根基团的亲和力,实验采用了无螯合剂策略.所得P E T/MR图像可显示清晰的肿瘤.㊀㊀胶束(m i c e l l e)是表面活性剂在溶液中的浓度到达及超过临界胶束浓度(C M C)后,其分子或离子自动缔合成的胶体大小的聚集体质点微粒.像脂质体一样,胶束也具有核/壳结构的特征,是具有疏水核和亲水壳的自组装胶体纳米颗粒.在药物开发上,胶束已成功地用作与水不溶性药物的载体.而近来高分子胶束由于其高稳定性和良好的生物相容性在肿瘤成像方面也越来越受到关注.通过将水溶性共聚物与脂质(例如聚乙二醇Ｇ磷脂酰乙醇胺, P E GＧP E)缀合,可以合成一组特殊的聚合物胶束,修饰的胶束能够在表面上携带各种基团,从而构建出多模态成像探针.T R U B E T S K O Y等[１９]将钆Ｇ二乙烯三胺五乙酸Ｇ磷脂酰乙醇胺(G dＧD T P AＧP E)和１１１I nＧ二乙烯三胺五乙酸Ｇ硬脂胺(１１１I nＧD T P AＧS A)掺入２０n m P E GＧP E胶束中,然后皮下注射到兔的爪中,使用伽玛闪烁显像和M R I成像采集相应的局部淋巴管图像.S T A R M A N S等[２０]研发了一种P E T/M R 成像探针即８９Z r/F eＧD F OＧ胶束,借助高渗透长滞留效应(e n h a n c e d p e r m e a b i l i t y a n dr e t e n t i o ne f f e c t,E P R),体内P E T/M R图像可清晰显示肿瘤.然而,脂质体和胶束都不稳定,特别是在血清中,因而有一些研究通过交联它们以实现更好的稳定性[２１Ｇ２３].㊀㊀树枝状聚合物是一组具有树状内部结构的高度支化的球形聚合物.通过控制聚合度,可以改变各种尺寸㊁分子量.树枝状聚合物可以把造影剂或药物封装在其内部空间或锚定在表面上,是构建多模态成像探针的理想平台.迄今为止,开展了很多基于树枝状聚合物的P E T探针研究,而基于树枝状聚合物的双模态探针却多是MR I/荧光㊁光学/P E T㊁C T/M R I等[２４Ｇ２５],关于P E T/M R探针的研究仍有待开展.㊀㊀后来,仿生方法在科学界引起一波热潮,许多科学家正试图模仿体内自然发生的现象,以便获得更具生物相容性和可生物降解的材料用于医疗.仿生方法的关键在于修饰天然存在的生物聚合物以降低探针免疫原性并提高探针效能.海藻酸盐㊁透明质酸㊁壳聚糖等生物聚合物以及铁蛋白㊁脂蛋白和病毒衣壳作为探针载体平台引起了人们的研究[２６]. V E C C H I O N E等[２７]提出了一个完全生物相容的平台用于P E T/M R成像.他们用壳聚糖和透明质酸制成的核Ｇ壳纳米载体截留了G dＧD T P A,将探针弛豫特性提高了５倍,同时吸附了１８FＧ脱氧葡萄糖(１８FＧF D G),而没有对两个F D A批准的C A进行任何修饰.F A N等[２８]制备了水溶性黑色素纳米颗粒(MN P),MN P不仅可以提供其用于光声成像(P A I)的固有光学特性,而且还可以与金属离子(６４C u２＋㊁F e３＋)有效地螯合用于P E T和M R I成像.㊀㊀２㊀P E T/M R双模态探针的应用㊀㊀迄今多数P E T/M R双模态探针仍处于动物实验阶段,因双模态可以提供多维度的信息其临床转化,应用前景将非常广阔,其显像优势主要集中于肿瘤病学㊁心脏病学及神经病学等领域,成为诊断疾病和指导治疗的有效手段.㊀㊀２．１㊀在恶性肿瘤中的应用㊀㊀肿瘤在出现临床症状前就已在微观分子㊁细胞水平上发生了功能和结构的改变,P E T/M R双模态探针结合P E T和M R I的优势,可获得较全面的病变部位的信息,无疑是肿瘤早期诊断㊁分期㊁监测进展及疗效评价的新手段.B U C H B E N D E R等[２９Ｇ３０]发现在肿瘤T NM分期中,P E T/M R相比P E T/C T 可提供更高的准确性;病变在需要较高的软组织对比时P E T/M R发挥了重要作用.㊀㊀肿瘤的微环境也是影响肿瘤发生发展的重要因素,已有学者通过研究表明P E T/M R双模态显像可反映肿瘤血管生成㊁细胞凋亡及受体生成等过程[３１Ｇ３２].淋巴结转移是恶性肿瘤分期和治疗的重要标志,前面所述的研究[１０,１６]已利用多模态探针进行６７１L a b e l e d I mm u n o a s s a y s&C l i n M e d,J a n．２０２１,V o l．２８,N o．１P E T/MR成像,实现了前哨淋巴结的定位,提高前哨淋巴结精准成像技术,有望改善癌症治疗的术前计划和术中指导.㊀㊀２．２㊀在心血管疾病中的应用㊀㊀心血管疾病一直以来都是引起中老年人死亡的主要原因之一,往往病情凶险,而治疗策略和预后评估方法有限,尽早识别诊断尤为重要.现已发现心脏P E T/M R在诊断心肌缺血㊁心肌梗死㊁心肌炎㊁结节病㊁心脏肿瘤等方面具有独特的优势[３３Ｇ３４].此外,有研究表明P E T/M R在动脉粥样硬化斑块的鉴定中也有一定的潜力.J A R R E T T等[３５]构建６４C uＧMＧB S A 探针清楚显示了斑块内巨噬细胞的分布;S U等[３６]合成６８G aＧN G DＧM N P探针反映了斑块内病理性血管生成的过程,P E T/M R实现了易损斑块的可视化.通过非侵入性的影像学方法在症状出现前早期诊断,有助于预防动脉粥样硬化相关疾病.㊀㊀２．３㊀在神经病学方面的应用㊀㊀M R I和P E T在神经系统疾病的诊断中一直起着重要作用.研究表明,从P E T/M R获得的综合数据更有助于估计脑肿瘤范围,进行肿瘤分级及判断是否复发[３７Ｇ３８].此外,已发现P E T/M R在改善许多神经退行性疾病的早期诊断和鉴别诊断方面具有巨大但尚未开发的潜力[３８Ｇ３９].G A R I B O T T O等[４０]在１５例神经退行性疾病患者中验证了P E T/M R显像的可行性及优越性.新型的P E T示踪剂,即将放射性核素与βＧ淀粉样蛋白,t a u或αＧ突触核蛋白聚集体结合,将为P E T与M R I的结合提供了更多的可能,目前还尚无该类双模态探针,它的研发将会有巨大的前景.㊀㊀３㊀挑战与展望㊀㊀随着分子影像学的发展及与其他技术间跨学科的交叉研究,多模态显像正逐步从动物显像研究转向临床诊疗实践.其中基于纳米颗粒的P E T/M R 双模态成像探针更是当前研究热点,然而研究还处于起步阶段,许多困难仍有待解决.首先,纳米材料在体内的生物安全性是影响其临床转化的关键性问题,潜在的生物毒性还需进一步研究;其次,纳米探针制备过程复杂,如何将两种成像报告分子和靶向基团连接到单一纳米粒,如何改善探针的尺寸㊁水溶性及生物相容性等还需进一步解决;最后,不同成像基团在体内具有不同的代谢过程和体内半衰期,特别是一些短半衰期放射性核素(如６８G a)与纳米颗粒在体内的药代动力学不匹配,如何精准调控它们的体内行为实现协同还面临巨大挑战.㊀㊀未来P E T/M R双模态探针的发展,一个重要的方向是 诊疗一体化 ,即同时用于诊断和治疗.如将化疗药物顺铂装载在脂质体或S P I O中,该类探针不仅可以早期检测肿瘤,还可以对肿瘤进行靶向治疗.总之,P E T/M R双模态成像探针有望改变我们现有的疾病诊断㊁治疗方法,提供关于疾病准确和全面的信息,实现个体化治疗.参考文献[１]W E I S S L E D E RR,P I T T E T M J．I m a g i n g i n t h e e r a o f m o l e c u l a r o n c o l o g y[J]．N a t u r e,２００８,４５２(７１８７):５８０Ｇ５８９．[２]黄佳国,曾文彬,周明,等．双模态分子影像探针研究进展[J]．生物物理学报,２０１１,２７(４):３０１Ｇ３１１．[３]杨卫东,张明如．多模态分子探针的研究进展[J]．功能与分子医学影像学杂志(电子版),２０１６,５(２):９４４Ｇ９４８．[４]F R U L L A N O L,C A T A N A C,B E N N E R T,e ta l．B i m o d a l M RＧP E Ta g e n t f o r q u a n t i t a t i v e p Hi m a g i n g[J]．A n g e w C h e m I n tE dE n g l,２０１０,４９(１３):２３８２Ｇ２３８４．[５]V O L O G D I N N,R O L L A G A,B O T T A M,e t a l．O r t h o g o n a l s y n t h e s i s o f ah e t e r o d i m e r i c l i g a n df o r t h ed e v e l o p m e n to f t h eG d(I I I)ＧG a(I I I)d i t o p i cc o m p l e xa sa p o t e n t i a l p HＧs e n s i t i v eM R I/P E T p r o b e[J]．O r g B i o m o l C h e m,２０１３,１１(１０):１６８３Ｇ１６９０．[６]N O T N IJ,H E R MA N N P,D R E G E L Y I,e ta l．C o n v e n i e n t s y n t h e s i s o f(６８)G aＧl a b e l e d g a d o l i n i u m(I I I)c o m p l e x e s: t o w a r d s b i m o d a l r e s p o n s i v e p r o b e s f o r f u n c t i o n a l i m a g i n g w i t h P E T/M R I[J]．C h e m i s t r y,２０１３,１９(３８):１２６０２Ｇ１２６０６．[７]Y A N GCT,G H O S H KK,P A D M A N A B H A NP,e t a l．P E TＧM Ra n d S P E C TＧM R m u l t i m o d a l i t yp r o b e s:D e v e l o p m e n ta n dc h a l l e n g e s[J]．T h e r a n o s t i c s,２０１８,８(２２):６２１０Ｇ６２３２．[８]L AM BJ,HO L L A N DJP．A d v a n c e dm e t h o d s f o r r a d i o l a b e l i n g m u l t i m o d a l i t y n a n o m e d i c i n e s f o rS P E C T/M R I a n dP E T/M R I[J]．J N u c lM e d,２０１８,５９(３):３８２Ｇ３８９．[９]J A R R E T TBR,G U S T A F S S O N B,K U K I SDL,e t a l．S y n t h e s i s o f６４C uＧl a b e l e dm a g n e t i c n a n o p a r t i c l e s f o rm u l t i m o d a l i m a g i n g[J]．B i o c o n j u gC h e m,２００８,１９(７):１４９６Ｇ１５０４．[１０]M A D R U R,B U D A S S IM,B E N V E N I S T E H,e t a l．S i m u l t a n e o u s p r e c l i n i c a l p o s i t r o n e m i s s i o n t o m o g r a p h yＧm a g n e t i cr e s o n a n c e i m a g i n g s t u d y o f l y m p h a t i c d r a i n a g e o f c h e l a t o rＧf r e e(６４)C uＧl a b e l e d n a n o p a r t i c l e s[J]．C a n c e rB i o t h e r R a d i o p h a r m,２０１８,３３(６):２１３Ｇ２２０．[１１]B IY,H A O F,Y A N G,e t a l．A c t i v e l y t a r g e t e dn a n o p a r t i c l e s f o r d r u g d e l i v e r y t o t u m o r[J]．C u r rD r u g M e t a b,２０１６,１７(８):７６３Ｇ７８２．[１２]K I MSM,C H A E M K,Y I M MS,e t a l．H y b r i dP E T/M R i m a g i n g o f t u m o r su s i n g a no l e a n o l i ca c i dＧc o n j u g a t e dn a n o p a r t i c l e[J]．B i o m a t e r i a l s,２０１３,３４(３３):８１１４Ｇ８１２１．[１３]V I V E R OＧE S C O T OJL,HU X F O R DＧP H I L L I P SRC,L I N W．S i l i c aＧb a s e dn a n o p r o b e s f o rb i o m e d i c a l i m a g i n g a n dt h e r a n o s t i c７７１标记免疫分析与临床㊀２０２１年１月第２８卷第１期a p p l i c a t i o n s[J]．C h e mS o cR e v,２０１２,４１(７):２６７３Ｇ２６８５．[１４]C H A B G,K I M J．F u n c t i o n a lm e s o p o r o u ss i l i c an a n o p a r t i c l e s f o rb i oＧi m a g i n g a p p l ic a t i o n s[J]．W i l e y I n t e rd i s c i p Re vN a n o m e dN a n o b i o t e c h n o l,２０１９,１１(１):e１５１５．[１５]B U R K EBP,B A G H D A D IN,K O W N A C K A A E,e t a l．C h e l a t o r f r e e g a l l i u mＧ６８r a d i o l a b e l l i n g o f s i l i c a c o a t e d i r o n o x i d e n a n o r o d s v i a s u r f a c e i n t e r a c t i o n s[J]．N a n o s c a l e,２０１５,７(３６):１４８８９Ｇ１４８９６．[１６]HU A N G X,Z H A N GF,L E ES,e t a l．L o n gＧt e r m m u l t i m o d a l i m a g i n g o f t u m o r d r a i n i n g s e n t i n e l l y m p hn o d e su s i n g m e s o p o r o u s s i l i c aＧb a s e d n a n o p r o b e s[J]．B i o m a t e r i a l s,２０１２,３３(１７):４３７０Ｇ４３７８．[１７]M I T C H E L LN,K A L B E RTL,C O O P E R MS,e t a l．I n c o r p o r a t i o n o f p a r a m a g n e t i c,f l u o r e s c e n ta n dP E T/S P E C Tc o n t r a s ta g e n t s i n t o l i p o s o m e s f o rm u l t i m o d a l i m a g i n g[J]．B i o m a t e r i a l s,２０１３,３４(４):１１７９Ｇ１１９２．[１８]A B O UDS,T H O R E K DL,R A M O SN N,e t a l．(８９)Z rＧl a b e l e d p a r a m a g n e t i c o c t r e o t i d eＧl i p o s o m e s f o r P E TＧM R i m a g i n g o f c a n c e r[J]．P h a r m R e s,２０１３,３０(３):８７８Ｇ８８８．[１９]T R U B E T S K O YVS,F R A N KＧK A M E N E T S K Y M D,WH I T E M A N K R,e t a l．S t a b l e p o l y m e r i c m i c e l l e s:l y m p h a n g i o g r a p h i c c o n t r a s tm e d i a f o r g a mm a s c i n t i g r a p h y a n dm a g n e t i c r e s o n a n c e i m a g i n g[J]．A c a dR a d i o l,１９９６,３(３):２３２Ｇ２３８．[２０]S T A R MA N SL W E,HUMM E L I N K M,R O S S I N R,e ta l．(８９)Z rＧa n d F eＧl a b e l e d p o l y m e r i c m i c e l l e sf o rd u a l m o d a l i t y P E Ta n dT(１)Ｇw e i g h t e d M R i m a g i n g[J]．A d vH e a l t h cM a t e r,２０１５,４(１４):２１３７Ｇ２１４５．[２１]X I EJ,C H E N K,HU A N GJ,e ta l．P E T/N I R F/M R I t r i p l e f u n c t i o n a l i r o no x i d e n a n o p a r t i c l e s[J]．B i o m a t e r i a l s,２０１０,３１(１１):３０１６Ｇ３０２２．[２２]Z H O U W,Y A N G G,N IX,e t a l．R e c e n t a d v a n c e s i nc r o s s l i n k e d n a n o g e lf o r m u l t i m o d a l i m a g i n g a n d c a n c e r t h e r a p y[J]．P o l y m e r s(B a s e l),２０２０,１２(９):１９０２．[２３]A R Y A LS,K E YJ,S T I G L I A N O C,e ta l．P o s i t r o ne m i t t i n g m a g n e t i c n a n o c o n s t r u c t sf o r P E T/M R i m a g i n g[J]．S m a l l,２０１４,１０(１３):２６８８Ｇ２６９６．[２４]X U H,R E G I N O C A,K O Y AMA Y,e ta l．P r e p a r a t i o na n d p r e l i m i n a r y e v a l u a t i o n o f a b i o t i nＧt a r g e t e d,l e c t i nＧt a r g e t e d d e n d r i m e rＧb a s e d p r o b ef o rd u a lＧm o d a l i t y m a g n e t i cr e s o n a n c e a n d f l u o r e s c e n c e i m a g i n g[J]．B i o c o n j u g C h e m,２００７,１８(５):１４７４Ｇ１４８２．[２５]W E N S,L I K,C A I H,e ta l．M u l t i f u n c t i o n a ld e n d r i m e rＧe n t r a p p e d g o l d n a n o p a r t i c l e sf o rd u a l m o d e C T/M Ri m a g i n g a p p l i c a t i o n s[J]．B i o m a t e r i a l s,２０１３,３４(５):１５７０Ｇ１５８０．[２６]M A H A M A,T A N G Z,W U H,e t a l．P r o t e i nＧb a s e dn a n o m e d i c i n e p l a t f o r m sf o r d r u g d e l i v e r y[J]．S m a l l,２００９,５(１５):１７０６Ｇ１７２１．[２７]V E C C H I O N ED,A I E L L O M,C A V A L I E R EC,e t a l．H y b r i d c o r e s h e l l n a n o p a r t i c l e s e n t r a p p i n g G dＧD T P Aa n d(１８)FＧF D G f o r s i m u l t a n e o u s P E T/M R I a c q u i s i t i o n s[J]．N a n o m e d i c i n e(L o n d),２０１７,１２(１８):２２２３Ｇ２２３１．[２８]F A N Q,C H E N GK,HUX,e t a l．T r a n s f e r r i n g b i o m a r k e r i n t o m o l e c u l a r p r o b e:m e l a n i nn a n o p a r t i c l e a s an a t u r a l l y a c t i v e p l a t f o r m f o r m u l t i m o d a l i t y i m a g i n g[J]．J A m C h e m S o c,２０１４,１３６(４３):１５１８５Ｇ１５１９４．[２９]B U C H B E N D E RC,H E U S N E R T A,L A U E N S T E I N T C,e t a l．O n c o l o g i cP E T/M R I,p a r t１:t u m o r s o f t h e b r a i n,h e a d a n d n e c k,c h e s t,a b d o m e n,a n d p e l v i s[J]．JN u c lM e d,２０１２,５３(６):９２８Ｇ９３８．[３０]B U C H B E N D E RC,H E U S N E R T A,L A U E N S T E I N T C,e t a l．O n c o l o g i c P E T/M R I,p a r t２:b o n e t u m o r s,s o f tＧt i s s u e t u m o r s,m e l a n o m a,a n d l y m p h o m a[J]．JN u c lM e d,２０１２,５３(８):１２４４Ｇ１２５２．[３１]Z H A N G Y,Y A N G Y,C A I W．M u l t i m o d a l i t y i m a g i n g o f i n t e g r i n α(v)β(３)e x p r e s s i o n[J]．T h e r a n o s t i c s,２０１１,１:１３５Ｇ１４８．[３２]L E EH Y,L IZ,C H E N K,e t a l．P E T/M R I d u a lＧm o d a l i t y t u m o r i m a g i n g u s i n g a r g i n i n eＧg l y c i n eＧa s p a r t i c(R G D)Ｇc o n j u g a t e d r a d i o l a b e l e d i r o no x i d e n a n o p a r t i c l e s[J]．J N u c l M e d,２００８,４９(８):１３７１Ｇ１３７９．[３３]S C H I N D L E RTH．C a r d i o v a s c u l a r P E T/M R i m a g i n g:Q u oV a d i s?[J]．JN u c l C a r d i o l,２０１７,２４(３):１００７Ｇ１０１８．[３４]S A N T A R E L L IM F,P O S I T A N O V,M E N I C H E T T I L,e t a l．C a r d i o v a s c u l a rm o l e c u l a r i m a g i n g:n e w m e t h o d o l o g i c a l s t r a t e g i e s[J]．C u r rP h a r mD e s,２０１３,１９(１３):２４３９Ｇ２４４６．[３５]J A R R E T TBR,C O R R E AC,MA KL,e t a l．I nv i v om a p p i n g o f v a s c u l a r i n f l a mm a t i o nu s i n g m u l t i m o d a l i m a g i n g[J]．P L o S O n e,２０１０,５(１０):e１３２５４．[３６]S U T,WA N G YB,H A N D,e t a l．M u l t i m o d a l i t y I m a g i n g o fA n g i o g e n e s i s i n a R a b b i t A t h e r o s c l e r o t i c M o d e lb y G EB P１１P e p t i d e T a r g e t e d N a n o p a r t i c l e s[J]．T h e r a n o s t i c s,２０１７,７(１９):４７９１Ｇ４８０４．[３７]F I N K JR,MU Z I M,P E C K M,e ta l．M u l t i m o d a l i t y B r a i n T u m o r I m a g i n g:M RI m a g i n g,P E T,a n dP E T/M RI m a g i n g[J]．J N u c lM e d,２０１５,５６(１０):１５５４Ｇ１５６１．[３８]M I L L E RＧT H O M A SM M,B E N Z I N G E RTL．N e u r o l o g i c a p p l i c a t i o n s o f P E T/M Ri m a g i n g[J]．M a g n R e s o nI m a g i n g C l i n N A m,２０１７,２５(２):２９７Ｇ３１３．[３９]B A R T H E L H,S C H R O E T E R M L,HO F F MA N N K T,e t a l．P E T/M R i nd e m e n t i a a n do t h e r n e u r o d e g e n e r a t i v ed i s e a s e s[J]．S e m i nN u c lM e d,２０１５,４５(３):２２４Ｇ３３．[４０]G A R I B O T T OV,H E I N Z E RS,V U L L I E MO ZS,e t a l．C l i n i c a l a p p l i c a t i o n s o f h y b r i dP E T/M R I i nn e u r o i m a g i n g[J]．C l i nN u c lM e d,２０１３,３８(１):e１３Ｇe１８．８７１L a b e l e d I mm u n o a s s a y s&C l i n M e d,J a n．２０２１,V o l．２８,N o．１。
分子影像探针18F-FES的研究进展
一
４ 乳腺 癌诊 断价值
乳腺癌 Ｆ ． Ｆ Ｅ Ｓ 摄 取值与免疫组织化 学检测 结果
雌二 醇分 子 （ 图１ Ａ）因其 １ ６ 位Ｈ具有 不 同生物 活性 的手 性 而分 为 ａ型 和 Ｂ型 。 ａ型 雌 二 醇 可 与
注射 剂量 为６ ｍＣ ｉ ［ 】 们 ，其潜 在 的辐 射风 险在 可接 受
的 范 围之 内 。
ＤＮＡ核 酸结 合 后 ，作 为一 个 基 因开关 ，激 活 或 阻
Ｅ Ｒ Ｑ能诱 导雌 二醇反应 基 因的表达 。 １ ９ ９ ７ 年 首次证 实正 常乳腺 中有 Ｅ Ｒ Ｂ表达口 】 。在雌激 素依赖 型 （ Ｅ Ｒ 阳性 ）乳 腺癌 组织 中 ，Ｅ Ｒ ａ ／ Ｅ Ｒ１ ３比值显 著高 于周
行显像 。 在 血 液循 环 中 ，其 代 谢产 物 主要 以葡 萄糖 醛酸 或硫酸 盐与 Ｆ ． Ｆ Ｅ Ｓ 结合物形 式存在 ，大多 以葡 萄糖 醛酸 结合形 式快 速经 肾排 除 ，也可 随胆 汁进入
院 Ｆ — Ｆ Ｅ Ｓ 研 究现状作 一综述 。
合 ，其余 疏松 地 与 白蛋 白结 合 。Ｓ ＨＢ Ｇ可选 择性 保 护 Ｆ ． Ｆ Ｅ Ｓ 免受 生物代谢 的影 响， 确保 运输至Ｅ Ｒ 阳性 细胞 ＂ 。 Ｍａ ｎ ｋ ｏ ｆ ｆ 等 发现 ， Ｆ — Ｆ Ｅ Ｓ 注人体 内后 ， 迅 速 被 肝 脏摄 取和 代谢 ，２ ０ ～ ３ ０ ｍｉ ｎ 达高 峰 ，血本 底 在
围正 常乳 腺 组织 ，表 现为 Ｅ Ｒ ａ表 达 升 高 ，Ｅ Ｒ 表
分子影像学国际、国内研究进展
首台ＰＥＴ．ＭＲ成像系统¨８１。此外，在小动物在体成像系统 研制过程中，随着ＰＥＴ、ＭＲＩ、光学等多模态分子探针的出现 以及分子影像的巨大市场利益，美国、欧洲等国家正在研制 有机融合的多模态分子成像设备，我国在这方面研制工作也 正在进行之中。
３．分子探针：分子探针是一类可对某一特定生物分子 （如蛋白质、ＤＮＡ、ＲＮＡ等）进行体内和（或）体外示踪的化合 物，这些标记化合物分子能够在体内和（或）体外反映靶分 子的功能和（或）含量。分子探针是活体分子成像的先决条 件之一，设计能够识别目标分子（靶点）的高亲和力、高特异 性的新型分子探针是分子影像研究的一个重要内容之 一［１９‘２０］。分子探针按照信号源的不同，可分为光学探针、核 医学探针、ＭＲＩ探针和超声靶向探针等。超声靶向探针实际 上是超声对比剂，可分成２类，基于微（纳）泡的对比剂和基 于非微（纳）泡的对比剂，前者由于其微米级大小不能进入 血管外间隙，仅能用于有关血管内皮细胞病变的成像，如血 管发生、炎症及血栓形成等；后者为亚微米甚至纳米级大小， 可以进入血管外间隙进行靶向成像。
鉴于各个成像模态本身的优缺点，没有一种单模态可以 提供用于疾病诊断和评价的所有必需信息。近年来多模态 融合的分子影像已成为分子影像学的发展趋势和研究热点， 多模态成像可同时提供解剖、功能、代谢或分子信息；制备一 种能够同时进行两种或多种模态成像的分子探针，同时检测 生物体分子水平和解剖形态变化，可以显著提高诊断的准确 性。此外，鉴于疾病显像靶点在疾病的发生和发展过程中表 达的不稳定，设计针对疾病的双靶点或多个靶点的双（多） 靶点分子探针的研究也是目前分子探针研究的热点 之一［”－２３］。
４．医学研究中的应用：分子影像学现已广泛应用于医 学研究，包括心脑血管病、神经系统疾病以及肿瘤等诸多 领域。下面仅在心血管与肿瘤领域进行叙述。
分子影像学的研究和进展
将 分 子 生 物 学 的 技 术 和 现 代 医 学 影 像 学 相 结 合 产 生 了 分 子 影 像 学 这 门 新 的 边 缘 学 科 。 过 去 的 几 年 间 ， 子 影 像 学 有 了 分
键 问 题 ： 度 特 异 性 的 显 像 探 针 、 适 的 扩 增 方 法 以 及 高 分 高 合
辨 率 的 成 像 系 统 。这 ３个 条 件 中 又 以 分 子 显 像 探 针 的 研 究 最 的 先 决 条 件 。 在 分 子 影 也 像 学 中 ， 求 探 针 的 分 子 量 要 小 ； 靶 目标 有 高 度 的 亲 和 力 ， 要 与
和进 展综 述 如下 。
一
核 酸 分 子 杂 交 ： 具 有 互 补 序 列 的 ２条 核 酸 单 链 在 一 定 指
条 件下 按碱 基 配对 原 则形 成 双链 的 过程 。
探 针 ： 核 酸 分 子 杂 交 体 系 中 ， 知 的 核 酸 序 列 称 为 探 在 已
针 ， 针 通 常要 用 核 素或 非核 素物 质 进行 示 踪 标记 。 探 二 、 子 影 像 学 的 技 术 方 法 简 介 分 （ ）分 子 显 像 探 针 一 要 检 测 某 一 样 品 或 基 因 组 中 特 定 的 Ｄ Ａ 序 列 或 基 因 片 Ｎ
过去 的 １ ０多 年 分 子 生 物 学 有 了 很 大 的 发 展 ， 对 各 个 也 医 学 学 科 产 生 了 重 大 影 响 。 基 因 治 疗 的 需 要 使 得 一 些 基 因
表达 的 工具 。
目的 基 因 ： 指 已 被 分 离 或 欲 被 分 离 、 造 、 增 和 表 达 是 改 扩
恶性肿瘤的分子影像学研究与个体化诊断技术的发展趋势和应用前景
恶性肿瘤的分子影像学研究与个体化诊断技术的发展趋势和应用前景恶性肿瘤是一种多因素、多基因参与的复杂疾病，临床上表现为肿块的异常生长和侵袭。
近年来，随着医学技术的不断进步，分子影像学研究和个体化诊断技术的发展为恶性肿瘤的诊断提供了新的途径和手段。
本文旨在探讨恶性肿瘤的分子影像学研究与个体化诊断技术的发展趋势和应用前景。
一、分子影像学在恶性肿瘤研究中的应用分子影像学是一门以分子水平观察并了解生物系统结构和功能的学科，具有灵敏度高、无创性、多参数分析等优点。
在恶性肿瘤的研究中，分子影像学可以通过斑点标记和显像剂等技术手段，对生物体内的分子信号进行定量测量和可视化显示，从而实现对早期诊断和疾病进展的监测。
在分子影像学中，常用的技术包括正电子发射断层显像（PET）、单光子发射计算机断层显像（SPECT）、磁共振成像（MRI）和荧光成像等。
这些技术可以通过标记靶向分子，如放射性核素、比色素、草酸、核磁共振显像剂等，实现对肿瘤发生、发展及转移过程的实时监测和评估。
二、个体化诊断技术在恶性肿瘤治疗中的意义个体化诊断技术是根据患者的基因组信息、临床表型和生物标志物等特征，为每一位患者制定个性化的治疗方案。
与传统的“一刀切”的治疗相比，个体化诊断技术可以提供更精准、有效的治疗策略，并降低不必要的治疗风险和副作用。
在恶性肿瘤的个体化诊断中，关键是通过分析基因突变、蛋白质表达和代谢物水平等信息，确定患者的肿瘤亚型、预后评估和治疗应答等个性化指标。
深度学习和人工智能等新技术的应用，则能够加速对大规模数据的处理和分析，提供更全面、可靠的预测模型。
三、恶性肿瘤的分子影像学研究与个体化诊断技术的发展趋势随着分子影像学和个体化诊断技术的不断发展，恶性肿瘤研究中出现了以下几个趋势：1. 多模态影像融合：将不同分辨率和不同信息的影像数据进行整合和融合，能够提供更全面、多层次的诊断结果。
同时，多模态影像融合还可以减少由单一影像技术带来的误诊率和漏诊率。
生物医学中的分子影像和荧光探针技术
生物医学中的分子影像和荧光探针技术随着科技的发展，生物医学领域的研究也在不断深入和发展，而分子影像学和荧光探针技术则是其中两种重要的技术手段。
这两种技术手段通过其自身的特点，为生物医学研究提供了全新的视角和突破口，使得研究者们能够更为全面、深入地了解生物体内部分子结构的组成和分布情况。
本文将从分子影像和荧光探针的基本概念出发，介绍这两种技术手段在生物医学研究方面的应用和前景。
一、分子影像技术分子影像技术，顾名思义，就是在生物体内观察单个或多个分子的运动、转化和作用等过程，并通过对其成像和分析对生物体内部结构进行研究的技术。
其应用范围非常广泛，包括生物学、化学、医学、药学等多个领域。
而分子影像技术的本质是使用代表不同生物分子结构或功能状态的显影剂或标记物，通过现代高端成像仪器进行探测和成像，进而研究其在生物体内的输送和变化过程。
分子影像技术的应用已经为生命科学研究工作提供了非常大的便利。
例如，基于荧光共振能量转移（FRET）等原理设计的基因探针就常常被用于研究细胞信号传递和基因表达等过程。
而通过不同物质的放射性标记画出的分子影像图，能够寻找和监测细胞分裂、新陈代谢、药物运输等进程中的各种异常情况。
此外，分子影像技术还有很好的应用前景，如一项名为“深度成像”的研究，即利用全息成像的技术方法对脑组织进行显微检测，可为神经系统的科学研究和治疗提供重大支持。
二、荧光探针技术荧光探针技术是在分子影像技术的基础上发展而来的一种生物医学研究辅助技术。
在这种技术中，通常会使用特定的荧光分子或融合蛋白标记分子，用于标记和追踪生物体内某一分子或细胞的运动、形态和代谢等情况。
值得一提的是，荧光探针技术是非常多样的，可以实现荧光成像、荧光共振能量转移等多种成像模式，能够直接或间接提供很多细胞分子状况的信息。
荧光标记的分子可以从分子轨迹、生物体内的分子间作用、药物的代谢和分布等多个方面来观察生物体进程。
例如，在肝癌治疗中，一些荧光标记药物用于检测治疗后肿瘤组织的死亡情况。
分子倒置探针技术的研究进展及应用
分子倒置探针技术的研究进展及应用罗志梅;张永彪;鄢纯;韩圆圆;呼锐;刘继强【摘要】分子倒置探针技术是一项新发展起来的用于目标序列捕获的分子生物学技术,该技术通过设计特异的探针对已知的特定目的基因组序列进行捕获,将目标序列DNA富集后再利用芯片杂交或测序进行检测.此技术有助于研究人员对大样本中的基因组重要区域进行研究,避免了全基因组研究费用高、分析困难等问题.并且,分子倒置探针技术弥补了杂交捕获技术、PCR捕获技术等分子捕获手段的不足,为动植物及病原菌重要DNA片段的研究提供强有力的技术支持.目前,分子倒置探针技术广泛应用于单核苷酸多态性(SNP)分型、外显子测序、拷贝数变异、杂合性丢失、体细胞突变、DNA甲基化和可变剪接等方面的研究.由于其特异性强、重复性好、操作简单、费用低廉,并对DNA完整度要求不高,适用于福尔马林石蜡包埋样本分析等特点,分子倒置探针技术的应用越来越广泛.然而,分子倒置探针技术在探针设计及数据分析软件研发等方面仍存在一些不足,还需要进一步的优化完善.为促进相关领域学者全面了解该技术,综述了分子倒置探针技术的基本原理、发展历程、技术特点及在疾病研究领域的应用,讨论了分子倒置探针技术的价值及存在的问题.【期刊名称】《生物技术通报》【年(卷),期】2018(034)010【总页数】9页(P49-57)【关键词】分子倒置探针技术;目标序列捕获;疾病研究【作者】罗志梅;张永彪;鄢纯;韩圆圆;呼锐;刘继强【作者单位】北京康普森生物技术有限公司,北京 102206;北京大数据精准医疗高精尖创新中心北京航空航天大学,北京 100191;北京康普森生物技术有限公司,北京102206;北京康普森生物技术有限公司,北京 102206;北京康普森生物技术有限公司,北京 102206;北京康普森生物技术有限公司,北京 102206【正文语种】中文高通量测序技术的快速发展促进现代基因组学研究的蓬勃发展，然而全基因组测序因成本昂贵，分析过程复杂，使科研人员倍感压力［1］，目标序列捕获技术的出现，在很大程度上缓解了上述的问题。
PET-MRI双模态分子影像探针研究进展
PET-MRI双模态分子影像探针研究进展
杨彩霞; 唐山贵; 刘刚
【期刊名称】《《中国CT和MRI杂志》》
【年(卷),期】2016(014)008
【摘要】现今,将各种医学成像模式相结合已经成为一种趋势,能够更好的诊断疾病的发生,进而针对病症进行治疗和疗效监控。
MRI和PET相结合的成像模式已经得到广泛的认同,两者互相补充,所获得图像兼有MRI高空间分辨率,高对比度的优势,又有PET成像高灵敏性,分子水平成像的特点。
【总页数】3页(P134-136)
【作者】杨彩霞; 唐山贵; 刘刚
【作者单位】厦门大学分子影像与转化医学研究中心福建厦门 361102
【正文语种】中文
【中图分类】R445.2; R814.49
【相关文献】
1.MRI荧光双模态分子影像探针研究进展 [J], 周明;刘治国;叶秋稷;曾文彬
2.RGD双模态探针分子影像学研究进展 [J], 唐琪;苏丹柯;金观桥;王铮
3.多模态纳米探针在乳腺癌分子影像与精准治疗中的研究进展 [J], 洛小珺;周纯武
4.多模态超声分子影像探针的研究进展 [J], 杨大艳
5.PET/MR双模态分子影像探针的研究进展 [J], 王敏;张立;李海燕;丁颖;柳宇;曹卫因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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分子影像研究中分子探针技术的进展键词:分子影像学分子探针分子医学的发展已经从根本上改变传统临床医学的检测、诊断和治疗的模式。
分子医学包括分子诊断、分子治疗和分子影像三个部分。
分子诊断是在体外以蛋白、RNA和DNA水平对疾病进行早期、特异性诊断，并对疾病治疗效果进行监测。
分子治疗是阻止疾病发生、发展的关键步骤，在分子水平上进行特异性阻断或抑制，以达到预防和治愈疾病的目的。
分子影像的诞生为疾病研究和诊断建立了一个全新的平台。
分子影像技术的关键核心是分子探针。
本文介绍分子影像探针技术的进展，希望我国分子影像工作者能够从分子影像学关键技术入手，加速我国分子影像技术的发展。
为了系统阐述分子探针的制备和进展，我们从分子影像学简介、分子探针原理和制备、分子探针制备中注意的问题和分子探针的进展四个部分进行介绍。
一分子影像学简介分子影像学包括临床前期分子影像研究和临床分子影像应用两个部分。
目前只有SPECT/CT、SPECT、PET、PET/CT、MRI(MRS)和分子荧光成像能够胜任临床分子影像工作。
分子影像和目前的医学影像相比具有高特异性、高灵敏度和高图像分辨率等特点，能够真正实现无创伤，以及分子水平的临床诊断。
并且提供以解剖结构为基础，以分子水平为基准的疾病发生和发展的信息，为临床对疾病诊断提供定位、定性、定量和对疾病分期的准确依据。
一般而言，如果能够在基因改变的早期检测到不良变化的发生，就可以做到疾病早期发现和早期诊断。
只有在分子水平认识疾病原因和变化，才能提出分子水平的治疗方案，达到疾病根治的效果。
图1提示医学影像发展的过程和趋势，可以看出分子影像是今后医学影像发展的主要方向。
1. 分子影像学基础分子影像是采用高特异的探针，无创地与体内细胞特定的分子靶位结合，以影像方式反映分子水平的变异信息。
由于分子影像是在功能蛋白质水平对疾病进行研究，所以分子影像的本质是将先进的影像技术与生物化学、分子生物学等技术紧密结合，完成分子水平成像。
分子影像具有高灵敏度和高特异性。
由于分子影像的目的是建立高灵敏和高特异的无创伤性影像学方法，所以它研究的重点包括以下几个方面：(1)探讨细胞和特异性代谢、酶、受体及基因表达。
目前临床广泛应用的CT、MRI及超声图像的特异性不能满足临床对特异性检测的要求，分子影像正好在这方面弥补了它们的不足。
(2)以分子影像学手段进行靶向治疗药物和基因治疗方法的研究。
(3)在分子病理学的基础上评价治疗效果和预后。
(4)建立分子水平上药物代谢的动力学模型。
(5)建立个性化治疗的平台。
分子影像技术不但可用于研究人体疾病发生和发展过程，同时被用于人体生理、生化的研究。
图2所示的是采用磁共振技术进行分子影像研究的示意图。
2. 分子影像学在基础研究和临床中应用分子影像技术在基础研究和临床诊断中具有以下特点：(1)在生物体上可以重复进行生理、病理生理和生物化学的研究分析，具有良好的可对比性。
特别是临床前期活体小动物研究，提供了在同一动物体上进行重复性研究的可能，并可通过精确定量分析获得准确的药代动力学模型，从而加速新药开发。
(2)在基因表达和基因治疗疗效研究领域，分子影像技术是目前公认的最佳方法之一。
尽管基因表达和基因治疗目前仍处于临床前期研究阶段，但是在研究基因技术对脑胶质瘤、干细胞对心肌缺血的治疗中，分子影像技术已显示了其独特的优势。
(3)在进行酶和受体研究过程中，分子影像技术的无创检测能力很受临床的欢迎。
分子影像技术已经成为临床前期研究的重要手段，由PET/CT、SPECT/CT和高场强MRI共同建立了新的临床分子影像平台。
分子影像在临床有广泛的应用前景，但是目前分子影像、特别是临床分子影像还刚刚起步。
临床应用最为广泛的是糖代谢显像、小分子显像、酶、受体和基因表达显像(图3)。
3. 分子影像研究设备在应用中的选择MRI除了能够进行弥散成像和MRS在代谢水平成像外，对酶、受体和基因表达的显像剂研究还处于临床前的研究阶段。
估计采用MRI进行临床酶、受体成像，还需要进行更多的临床实际应用研究。
由于SPECT/CT系统的灵敏度和分辨率均不够理想，使SPECT/CT 分子影像学应用受到一定限制。
对于PET/CT而言，代谢研究已经是非常成熟的临床检查项目。
分子影像设备各自的特点不同，CT、光成像、PET、常规核医学SPECT、MRI以及MRS成像设备的空间分辨率、时间分辨率和检测灵敏度，以及设备价格和使用成本等诸多方面存在差异，合理选用将有利于研究工作的开展(图4)。
表1分别显示CT、光成像、PET、常规核医学SPECT、MRI以及MRS成像设备空间、时间分辨率。
表中数据显示：MRI在空间和时间分辨率明显优于PET，光成像设备介于PET和MRI之间。
而光成像设备和CT 设备的成本要低于MRI和PET。
尽管MRI在分子水平探测灵敏度方面不如PET，但是与PET相比MRI技术相对简单，因此易于普及，加上最新采用的分子纳米技术优化了MRI探针制备，从而推动MRI分子影像学的发展。
光成像设备介于PET和MRI之间。
而光成像设备和CT设备的成本要低于MRI和PET。
PET设备具有更多的正电子放射性药物供临床及临床前期的研究，所以PET在分子影像的研究中发挥着重要的作用。
表2所示的是各种分子影像设备在临床前期研究中实际应用技术方法。
由于临床分子影像设备的探测器结构设计不断改进，使系统的分辨率和灵敏度得到较大提高。
以前猴、兔等中型动物活体试验必须使用动物PET、动物MRI等设备，现在都能在临床分子影像设备上完成。
目前在临床前期分子影像设备上主要进行裸鼠等小型动物模型的活体试验。
对于荧光成像，由于受深度响应限制，在使用中存在一定的局限性。
二分子影像研究中分子探针原理和制备分子影像中的关键技术是分子探针的制备和应用，只有开发满足研究或临床需求的，具有高灵敏度、高特异性的分子探针，才能从根本上推动分子影像的发展。
众所周知，分子影像设备的供应商不可能每年都推出新型的设备，也就是讲分子影像设备的发展是阶梯状，而分子影像中分子探针的开发和制备却是连续的。
所以，从另外一个角度来看分子影像中分子探针的研究比分子影像设备开发更重要。
对于PET、PET/CT和SPECT、SPECT/CT而言，探针就是放射性示踪剂。
与MRI和光分子成像探针相比，放射性示踪剂形式的探针制备比较简单，但是成本要高得多。
对于荧光素标记的荧光分子探针成本低、容易制备，可以在体外研究中使用。
与放射性示踪剂和荧光素标记分子探针相比较，基于MRI的顺磁性分子探针使用得要少得多。
1. 分子探针概念分子影像技术由于使用了分子探针技术，因此在成像方法和诊断效果上形成了与传统医学影像的本质区别。
有了分子探针和相关的影像设备后才能够完成分子成像。
分子探针(Molecular Probe)是一种特殊的分子，将该特殊分子引入体内(被称为分子探针)与组织、细胞特定的分子(被称为靶分子)特异性结合时产生可探测的信号，这些信号可以用PET、PET/CT、超高分辨率CT、MRI以及化学荧光或发光设备进行成像(图5)。
分子探针是分子影像成像的关键，分子影像技术对分子探针的要求主要有以下几点：(1)分子探针必须具有生物学兼容性，能够在人体内参与正常生理代谢。
同时分子探针必须以微量分子为标记物载体，从而不会对人体造成任何伤害。
(2)分子探针必须能够克服体内生理屏障。
人体内具有许多屏障，比如血脑屏障、血管壁、细胞膜等。
分子探针必须通过这些屏障才能和目标靶分子结合。
(3)分子探针要求与靶分子具有高灵敏度和特异性的结合。
分子生物学载体具有与目标靶分子高灵敏和高特异结合的特点，分子探针正是利用了这一特点达到分子影像示踪剂的要求，从而出色地胜任临床特异性诊断的任务。
常用的小分子探针有：与靶分子特异结合的受体、生物酶；单克隆抗体则归为大分子探针(图6)。
按照临床诊断或基础研究的需要，可以选用不同分子生物学载体设计符合分子影像学要求的探针，以完成特异性诊断或研究的任务。
2. 对从分子探针获得的生物信号进行放大PET、PET/CT和光成像在分子探针只需纳摩尔(Nanomolar)，甚至皮摩尔(Picomolar)浓度水平，就能够获得高质量图像。
受探测灵敏度限制，即使使用高浓度分子探针成像，MRI获得的信号也非常小，需要成像前在体内和体外增强信号以改善图像质量。
这种信号增强技术统称生物信号放大，对分子探针信号放大是分子影像设备设计中非常重要的部分。
表3所表示的是不同影像技术达到探测要求时的探针浓度水平。
从表中可以看出，对MRI分子影像技术而言，提高探测灵敏度是至关重要的。
最近几年，提高MRI检测灵敏度的技术和方法有了明显进展，使MRI在分子影像领域取得了令人瞩目的迈进。
MRI分子影像技术与PET(PET/CT)技术相比，具有简单、稳定和重复性好等优点，所以用MRI开展分子影像工作很受临床医生的欢迎。
正是由于PET(PET/CT)分子影像技术具有高灵敏度特点，只需微量分子探针就可获得理想的图像，非常适合受体和酶等作为探针，用这类探针进行放射性核素标记，使其具有示踪特性以获取分子影像。
3. 分子探针的制备随着标记技术的发展，特别是一些全自动化标记设备和药盒的商品化，使得分子探针的制备已日趋规范。
图7 为采用放射性核素、荧光染料、稳定放射性核素13C、顺磁性元素制备分子探针的示意图。
可以看出，分子探针由生物标志物和标记物两个部分组成。
无论哪种标记技术，它们采用的生物标志物部分是基本相同的，只是采用的标记染料、放射性核素、磁性物质不同而已。
探针是分子影像的基础和核心，分子影像若没有探针就像射击没有子弹一样。
从制备分子探针的角度看，分子影像应该是一门独立的综合性学科。
在分子探针制备中，首先需要考虑选择哪种标志物。
目前研究中和正在使用的标志物有：有机化合物、多肽类和抗体类。
从合成的难易程度比较，有机化合物最容易合成。
有机化合物合成的成本低，但是有机化合物与组织细胞靶结合的特异性最差。
抗体类与组织细胞靶位结合的特异性高，但是合成过程复杂，有时受检者存在过敏的问题。
以多肽类作为标志物具有最佳的性价比。
在确定探针的标志物后，我们就需要考虑选择哪种标记物的问题。
对于分子探针也存在着“金标准”，一般将碳(11C，13C)或氢(3H)标记物制备的分子探针作为“金标准”。
确立分子探针“金标准”后，可以采用荧光或放射性核素标记的探针作为替代的分子探针。
对于顺磁性标记的分子探针，由于其对标志物性能影响较大，同时顺磁性金属元素使用的量较大，对人体存在毒性，所以仅仅局限于体外或有限的临床前期研究中。
对于分子荧光和PET (PET/CT)，如果没有荧光物质和放射性核素标记示踪剂前体，就无法进行分子影像成像。