介入栓塞材料在原发性肝癌治疗中的应用研究

综 述

介入栓塞材料在原发性肝癌治疗中的应用研究

李 靖1 马亦龙2 综述作者单位:530021 南宁

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广西医科大学研究生学院;2广西医科大学肿瘤医院;

通讯作者:马亦龙。E m a i:l M aYL74@yahoo cn

摘要 肝动脉化疗栓塞(transcathet er arteri al che m oe m bolizati on,TACE )治疗原发性肝癌疗效肯定,已成为不能手术切除的原发性肝癌的首选治疗方法,其中栓塞剂的选择及对肿瘤血管的栓塞程度对疗效有重要影响。本文对不同栓塞材料栓塞治疗原发性肝癌的疗效及进展进行综述。

关键词 原发性肝癌;栓塞材料;应用

中图分类号 R 735 7 文献标识码 A 文章编号 1674 5671(2010)02 04doi :10 3969/j i ssn 1674 5671 2010 02.28

原发性肝癌(pri m ary hepatic carc i nom a ,PHC)是一种常见的恶性肿瘤,其发病隐匿,多中心生长,病灶呈分散性分布,尤其是在不同的肝叶内,而且50%~90%的原发性肝癌合并有不同程度的肝硬化,肝脏代偿能力差,大多数患者就诊时已属中晚期,手术切除率很低,术后复发率高。目前,肝癌的治疗主要包括手术切除、肝移植术、消融治疗、经肝动脉化疗栓塞、生物治疗、全身化学疗法和激素治疗等。其中TACE 已成为公认的不能手术切除原发性肝癌的首选治疗方法之一。1 栓塞治疗肝癌的原理

肝脏为双重供血器官,肝组织血供的80%~85%源于门静脉,15%~20%源于肝动脉,而原发性肝癌病灶血供的95%~99%来源于肝动脉[1]。所以,通过肝动脉内化疗药物灌注和栓塞治疗可以有效地控制和杀伤肿瘤细胞,使肿瘤组织坏死、病灶缩小,而对正常肝组织影响甚小。实验表明,肿瘤化疗的疗效与抗癌药物在肿瘤内的浓度以及药物与肿瘤的接触时间成正比。动脉灌注后,药物在组织内的峰浓度比值比静脉给药提高40%~200%,药物浓度增加1倍,杀伤癌细胞的能力可增加10~25倍[2,3],经导管肝动脉灌注化疗可以明显提高肿瘤内药物浓度,提高疗效,使全身不良反应明显降低,有效化疗药物剂量可以大大提高,进一步提高了化疗药物对肿瘤的治疗作用;而且化疗药物与栓塞剂混合后栓塞治疗肝癌可以延长药物在病灶局部停留时间,阻断肿瘤的大部分血供,可使肿瘤缺血坏死,从而使疗效得到进一步的增强。2 理想的栓塞材料

目前栓塞材料种类繁多,可以适应不同部分、不同性质病变的需求,理想的栓塞材料应符合以下要求:!无毒、无抗原性,具有良好的生物相溶性;∀迅速闭塞血管,能按需求闭塞不同口径、不同流量的血管;#易经导管传送,不粘管,易取得,易消毒[4];∃无致畸和致癌性。

3 栓塞材料的分类及其特点3 1 固体栓塞材料[5~7,10]

固体栓塞剂(如弹簧圈、明胶海绵等)进入靶血管后,在其

直径相仿的血管停留下来,形成机械性栓塞,栓子周围和被栓血管的远端常可以并发血栓形成,造成局部血流中断,多用于栓塞小动脉或动静脉瘘,不能超选择性插管时也可以用于保护性栓塞。

3 1 1 永久性固体栓塞材料 临床上应用较多的永久性固体栓塞材料有聚乙烯醇(PVA )颗粒、海藻酸钠微球、微弹簧圈、白芨粉、真丝、自体毛发等。目前微弹簧圈的制作材料有铜、钨及铂等,由于铂对X 线的透性不好,且非常柔软,其弹簧性能极好地适应栓塞部位的形状和大小,因此临床多用铂制微弹簧圈。而海藻酸钠微球无毒,组织相溶性好,且栓塞彻底、作用持久,3~6个月降解,有着广阔的应用前景。

3 1 2 可吸收性固体栓塞材料 临床上已使用的可吸收性固体栓塞材料包括明胶海绵、自体血块、微胶原纤维止血剂(牛皮胶原的一种衍生物)、闭塞胶(玉米胶蛋白、泛影钠、罂粟油和丙二醇混合制成)等。目前临床应用较多的是明胶海绵,它能被组织吸收,堵塞血管后起到网架作用,能快速形成血栓。3 2 液体栓塞材料[8~11]

液体栓塞材料可直接注入肿瘤组织内,完全适用于不同大小和各种形状的肿瘤,使肿瘤组织和栓塞材料之间不留任何空隙,从而达到完全性栓塞。而且液体栓塞剂(如无水乙醇、鱼肝油酸钠、碘化油等)多通过化学破坏作用损伤血管内皮,并使血液有形成分凝固破坏成泥状,淤塞毛细血管床,从而使液性栓塞剂得到较长时间滞留于肝窦内和微小动脉内,并引起小动脉继发血栓形成,多用于栓塞肿瘤的血管床和动脉。液性栓塞剂还可以作为载体,携带化疗药物等物质,在肿瘤内缓慢释放,起到延长治疗时间的作用。

4 目前治疗原发性肝癌广泛应用的介入栓塞材料4 1 碘化油

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155%中国癌症防治杂志2010年6月第2卷第2期 Ch i n J of Oncol Prev and T reat ,J un e 2010,Vol 2,No 2

碘化油经肝动脉注入后可长期选择性滞留于肝癌组织中,所以抗癌药与碘化油结合可用于治疗肝癌[12]。且碘化油与抗癌药所配制剂的物理稳定性和药物释放速度是决定临床疗效的重要因素[13]。在TACE中碘化油有3个作用[14]:!碘化油可作为一种对比造影剂,籍此更容易在TACE治疗中显示肿瘤形态;∀碘化油可作为一种栓塞剂,籍此有效阻断肝细胞癌的血供;#碘化油可显示肿瘤组织的优势血供,并且可作为有靶向作用的载体输送细胞毒性或放射性药物进行治疗。碘化油选择性聚积于肝癌组织的机制[15]:!肿瘤组织血供丰富,血流量大而产生的虹吸作用;∀肿瘤血管缺乏弹力层和肌层,常发生不规则扭曲,不能冲刷出黏滞的碘化油;#肝癌细胞分泌和释放渗透增强因子,使血管通透性增加,有利于包括碘化油在内的各种物质渗透出毛细血管,使碘化油易滞留于肿瘤内;∃肿瘤组织缺乏能清除碘油的单核巨噬系统和淋巴系统;&坏死所致死腔形成,单核巨噬系统难以将其清除。目前碘化油乳剂的主要配剂在临床上常用的有各种化疗药物、无水乙醇、可降解淀粉微球、放射性标记物和基因药物等不同类型,其相应栓塞特点各有不同。通过栓塞肿瘤供血动脉使肿瘤组织缺血坏死的同时,抗肿瘤药物在肿瘤局部缓慢释放起到长时间化疗作用。但是,碘化油呈黏液状,栓塞肿瘤血管、阻断血流后容易被排出,虽然碘化油已充满肿瘤血管,但是血流还是缓慢流动的,只是将血流减少而已,碘化油栓塞后由于液态原因不能完全阻断血流,加上血流不断冲刷使原已在肿瘤内的碘化油受到冲刷而减少,且肝癌组织仍有一部分血供来自门静脉,即使肝动脉栓塞彻底,肿瘤组织也不能完全坏死,其l、2、3年生存率仍较低。

4 2 明胶海绵

明胶海绵为较早开发的栓塞剂,具有较好的可压缩性和再膨胀性,被压缩后可以通过直径较小的导管,到达血管后再膨胀复原,在机械性栓塞的基础上,其海绵状结构内可使血细胞聚集并触发局部凝血反应,最终将血管栓塞[7]。由于其具有可压缩性,易注射,无抗原性、易得、廉价、能消毒;可剪成不同大小,以栓塞不同直径的血管;可为机体吸收使血管再通,为再次治疗留下通路等优点,目前仍为临床常用的栓塞剂,主要用于栓塞小动脉。明胶海绵属蛋白基质海绵,其堵塞血管后起到网架作用,能快速形成血栓,闭塞为非永久性的,时间约为几周至几个月,临床上一般与碘化油乳剂联合应用栓塞治疗肿瘤。张跃伟等[16]应用明胶海绵微粒经肝动脉化疗栓塞(TA CE)治疗巨块型原发性肝癌12例患者,TACE术后3d CT示瘤体密度显著降低,大部分瘤体呈蜂窝状坏死,1例应用直径150~ 350 m明胶海绵颗粒栓塞瘤体后完全液化坏死。术后1个月9例病人瘤体显著缩小,2例稳定,l例肿瘤增大。由此可见,明胶海绵微粒联合化疗栓塞治疗巨块型肝癌,可以取得较为满意的疗效。

4 3 聚乙烯醇(PVA)颗粒

由聚乙烯醇泡沫与甲醛经交链、干燥、粉碎、过筛而制成,为非水溶性,遇水性液体可膨胀,体积将增加20%,生物相溶性好,在体内不易降解吸收,为永久性栓塞物。PVA颗粒为150~1000 m,使用时将其混入造影剂以悬浮液的形式经导管注入病变部位,机械性阻塞并诱发血栓形成,从而将血管闭塞。PVA的弥散性或穿透性和其颗粒大小及悬浮液的浓度有关。小颗粒和低浓度PVA的PVA多用于闭塞小的血管,大颗粒高浓度的PVA多用于闭塞较大的血管。PVA颗粒的优点是:注射时相对不受时间的限制,在微导管不能完全到位的情况下仍能进行栓塞治疗,注射过程相对简单,易于控制。缺点是:由于闭塞血管彻底、永久,因此再次栓塞治疗时肿瘤血管主干闭塞,导管难以超选择至后期形成的肿瘤侧支血管。另外,PVA颗粒是一种化合制剂,具有化学药物性能,栓塞后可引起化学反应,且输送注射PVA需要较大直径的导引微导管,对如脑AVM这样的病症,微导管不能理想地进入畸形团,而且,由于畸形血管的直径粗细不一,需选用不同大小的颗粒进行栓塞,其效果势必受影响[4]。彭怀玉等[17]应用国产PVA颗粒对10例肝癌并行栓塞治疗并行疗效分析,结果10例患者肝区疼痛改善90%,瘤体缩小80%,A FP下降90%有效,且肝功能损害较轻,表明PVA颗粒栓塞肝动脉治疗肝癌疗效优于其他类型的栓塞材料。

4 4 海藻酸钠微球血管栓塞剂

海藻酸钠微球血管栓塞剂(KMG)是固体栓塞剂,具有良好的生物可降解性和组织相溶性,其材料安全、无毒,3~6个月降解,栓塞治疗原发性肝癌能克服碘化油流失的弊端,增强栓塞效果,提高栓塞疗效。其栓塞治疗肿瘤的优点为[18]:!栓塞更彻底,KM G是固体的栓塞剂,它的颗粒细小而均匀,能彻底阻断肿瘤血供,栓塞后造影立即显示肿瘤血管完全彻底阻断,肿瘤立即处于缺血状态。∀KM G栓塞作用持续时间更持久,完全克服了碘化油因为血流不断冲刷而流失的缺点,其栓塞可持续2~3个月,在此期间肿瘤完全缺血,不受血流冲刷的影响。#对于中低血供病灶,KM G更有其独特的作用,KMG 很容易将稀少的肿瘤血管给予栓塞阻断血供,使其本来就不丰富的肿瘤缺血坏死,使得原来很难治疗的中低血供病灶取得很好疗效。∃肿瘤坏死明显,体积缩小快。由于KM G颗粒均匀细小,能到达肿瘤末梢血管,而且不易形成侧枝循环,经过1~ 2次治疗后肿瘤组织明显坏死,以后逐渐吸收、外形缩小。有资料表明,KM G与碘油化疗药物乳剂混合使用具有协同作用, KM G位于其末梢小动脉,从而阻断肿瘤细胞的营养供血,使肿瘤组织坏死,同时阻断了血流对碘油及药物的冲刷作用,使药物在栓塞部位缓慢释放,在肿瘤组织内保持较高的浓度和较长的时间,可以提高抗肿瘤药物的疗效,具有化疗和栓塞双重作用[19~21]。刘丹等[22]以中华小型猪为实验动物,对多柔比星海藻酸钠微球(DOX AM)进行体内肝动脉栓塞后药代动力学研究,结果示DOX AM在肝脏行动脉栓塞后,具有明显的缓释作用,可以显著延长药物在体内的停留时间,对肝脏的副反应小于碘油多柔比星肝动脉栓塞。并且将DOX与海藻酸钠制备成微球,能达到30%的载药量,显著延缓药物的释放,大大降低了DOX在外周血中的血药浓度,从而降低了对全身的毒副反应;与碘油乳剂相比,DOX AM载药量大,包封率高,AU C和M RT显著延长,在肝脏内具有更为明显的缓释作用,具有良好的生物相溶性,呈现出比碘油乳剂更为广阔的应用前景。

4 5 无水酒精

无水酒精,又称无水乙醇,从上世纪80年代初开始使用,是一种液体栓塞剂和强烈的组织坏死剂。具有强烈的蛋白凝

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