喜树碱内酯环前药的研究进展
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Ｂｈａｔｔ 等［３６］通过使用甘氨酸将 ＣＰＴ 连接到聚 Ｌ－ 谷氨 酸上， 制得的水溶性化合物增加了 ＣＰＴ 内酯环的稳定
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总第 １４９ 期 ２００７ 年第 ５ 期（ 第 ３３ 卷）
安徽化工
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性， 在接种结肠癌和肺癌的小鼠模型实验中进行的体内 抗肿瘤活性研究表明， 该类化合物的活性比其相应的母 体化合物高， 而且以甘氨酸作为链接部分， 载药量（ 质量 分 数） 可 达 ５０％［３７］， 其 中 喜 树 碱 聚 谷 氨 酸 酯（ ２７） 已 进 入 Ⅰ期临床实验阶段。
Ｄｅｍａｒｑｕａｙ 等［２］将 喜 树 碱 的 内 酯 环 改 造 成 七 元 环 ， 制备了化合物（ ２３） ， 研究表明此类化合物内酯环稳定性 非常好， 其活性高于喜树碱， 并且进入Ⅰ期临床， 分别用 于治疗实体瘤。
Ｌａｖｅｒｇｎｅ 等［３］制 备 了 化 合 物（ ２４） 和 化 合 物（ ２５） ， 其 活性优于喜树碱， 并且进入Ⅰ期临床， 用于治疗结肠癌、 胃癌等。
２７
另外， 基于 β－ 环糊精的 ＣＰＴ 聚合物酯都有很好的 水溶性， 溶解度超过 ２００ｇ／Ｌ， 载药量为 ６％［３８］。ＣＰＴ 以 Ｇｌｙ－ Ｐｈｅ－ Ｌｉｕ－ Ｇｌｙ 肽链为链接部分， 与 Ｎ－（ ２－ 羟丙基） 甲 基丙烯酰胺共聚物相连接， 水溶性也大大提高［３９］。
５ 结语
秦燕军， 等： 喜树碱内酯环前药的研究进展
喜 树 碱（ Ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎｅ， ＣＰＴ， １） 及 其 衍 生 物 以 其 独 特的抗肿瘤作用机制被誉为二十世纪 ９０ 年代抗癌药物 的 三 大 发 现 之 一 ［１］。 目 前 已 经 有 三 个 喜 树 碱 类 衍 生 物 药 物进入市场并有多个衍生物处于临床研究阶段， 如在 １９９４ 年上市的伊立替康（ ２） 主要用于卵巢癌、小细胞肺 癌的治疗； １９９６ 年上市的托普替康 （ ３） 主要用于结肠 癌、直肠癌的治疗； 在我国使用多年的 １０－ 羟基喜树碱 （ ４） 主要用于原发性肝癌、膀胱癌的治疗； 此外还有十几 个 喜 树 碱 衍 生 物 处 于 临 床 研 究 阶 段［２－ １０］。
１ 喜树碱的小分子前药
１．１ 喜树碱的脂溶性前药 １９９９ 年 Ｃａｏ 等［１１］在 ＣＰＴ ２０ 位羟基上通过酯键引入
小分子脂肪酸， 并在体外考察了此类衍生物的内酯环在 人和小鼠血浆中的稳定性。结果显示，（ ５） 在人血浆中， ２ｈ 后依然能够保持 Ｅ 环内酯环形式的比例达 ７７％， 而 同样条件下 ＣＰＴ 仅为 ０．５％， 达到了增加内酯环稳定性
Ｍａｒｚｉ 等［２０］制 备 了 一 系 列 ２０ 位 含 氮 羧 酸 酯 的 喜 树 碱衍生物。实验证明， 这些化合物在体外表现出很高的 抗肿瘤活性， 化合物（ １８） 与化合物（ １９） 对大细胞肺肿瘤 ＮＧＩ－ Ｈ４６０ 瘤株的 ＩＣ５０ 值分别为 １７ｎｍｏｌ 和 ４ｎｍｏｌ。
２ 轭和物
Ｂａｙｅｒ 公司［２１］通过氨基酸与喜树碱成酯制备了化合 物（ ２０） ， 其盐酸盐形式的水溶性大大提高， 大于 ５ｇ／Ｌ， 通 过氨基酸侧链的 Ｒ１ 的体积大小可以调节水解的速率。 随 后 ， Ｂａｙｅｒ 公 司［２２］开 发 的 Ａｆｅｌｅｔｅｃａｎ（ ２１） 则 是 ２０ 羟 基
Ｈｅ 等［１５］制备了 １０－ 羟基喜树碱及其衍生物的 １０ 或 ２０ 位单脂肪醇碳酸酯， １０、２０ 位双脂肪醇碳酸酯（ １１） ， 并考察 了 其 在 人 和 小 鼠 血 浆 、ｐＨ＝７．４ 磷 酸 缓 冲 液 以 及 猪肝酯酶中的碳酸酯键的裂解情况。结果表明， １０ 位碳 酸 酯 不 如 ２０ 位 碳 酸 酯 稳 定 ， １０、２０ 位 双 脂 肪 醇 碳 酸 酯 首先裂解 １０ 位碳酸酯， 然后继续裂解 ２０ 位碳酸酯， 从 而释放出活性药物成分。对其体内抗肿瘤活性研究表 明， 这类前药较母体化合物毒性下降， 并且维持原有的
１９９８（ ４１） ： ５４１０． ［４］ Ｂａｉｌｌｙ Ｃ．， Ｌ ａｎｓｉａｕｘ Ａ．， Ｄａｓｓｏｎｎｅｖｉｌｌｅ Ｌ．， Ｄｅｍａｒｑｕａｙ Ｄ．， ｅｔ ａｌ．，
Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ．， Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．， １９９９（ ７） ： ２５９９． ［５］ Ｍｉｔｓｕｉ Ｉ．， Ｋｕｍａｚａｗａ Ｅ．， Ｈｉｒｏｔａ Ｙ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊｐｎ． Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，
通过二肽与 ３ 位取代的岩藻糖苷相连接， 显著提高了抗 肿瘤活性。在体外的癌细胞培养基中， 能快速地裂解并 释放出喜树碱， 目前进入Ⅱ期临床研究阶段。
３ 五元环或七元环衍生物
Ｈａｕｔｅｆａｙｅ 等［２３］将喜树碱的内酯环改造成五元环酮， 并制备了一系列衍生物， 只有化合物（ ２２） 保持了抗肿瘤 活性， 对 Ｌ１２１０ 瘤株的 ＩＣ５０ 达到 ６０ｎｍｏｌ。
２００２ 年 Ｙａｎｇ 等［１３］在 ＣＰＴ ２０ 位 羟 基 上 引 入 含 各 种 取代苯和萘氧脂肪酸（ ７￣９） ， 对该类化合物的体外抗肿 瘤活性进行筛选。结果表明， 其对紫杉醇耐药肿瘤细胞 株 ＨＣＴ１１６、ＶＭ４６、ＰＣ－ ３ 的 抑 制 活 性 较 ＣＰＴ 相 当 或 是 略高， 但强于紫杉醇。随后 Ｙａｎｇ 等［１４］在 ２００３ 年制备了 一系列的 β氨 基 酸 取 代 的 ＣＰＴ 衍 生 物 。 其 中 （ １０） 对 ＨＣＴ１１６ 肝癌瘤株在 １０ｎｍｏｌ 水平上都能够完全抑制， 显 示出很高的抗肿瘤活性。
１９９５（ ８６） ： ７７６． ［６］ Ｐａｎｔａｚｉｓ Ｐ．， Ｈａｎ Ｚ．Ｙ．， Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，
１９９９（ ２４） ： １３１１． ［７］ Ｔａｋｉｍｏｔｏ Ｃ．Ｈ．， Ｔｈｏｍａｓ Ｒ．Ａｎｎ． Ｎ．Ｙ．， Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ２０００（ ９２２） ： ２２
秦燕军， 等： 喜树碱内酯环前药的研究进展
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１８ 树碱相当。
Ａｓａｈｉｎａｖ 等［１９］合成了 α－ 氨基酸取代物（ １７） ， 该取代 物 在 移 植 了 恶 性 肉 瘤（ ｍｏｕｓｅ ｓａｒｅｃｏｍａ １８０ ｔｕｍｏｒ） 和 结 肠癌瘤株（ ｍｏｕｓｅ ｃｏｌｏｎｉｃ ｃｏｌｏｎ ２６ ｃａｎｃｅｒ） 的大鼠上体现 出很高的活性， 其肿瘤生长抑制率（ ＴＧＩ） 在 １２０ｍｋ／ｋｇ 的 剂量下比盐酸伊立替康提高了 １７％。
９
从上述的喜树碱内酯环结构修饰策略来看， 无论将 脂溶性基团、水溶性基团还是大分子基团引入到喜树碱 ２０ 位羟基上， 喜树碱的内酯环稳定性都显著提高， 抗肿 瘤活性增加。将喜树碱的内酯环改造成七元环不失为一 种有效的方法。
总之， 开发出低毒副作用、高抗肿瘤活性、高肿瘤靶 向性是改造喜树碱所追求的目标。
第 ３３ 卷， 第 ５ 期 ２００７ 年 １０ 月
安徽化工 ＡＮＨＵＩ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＩＮＤＵＳＴＲＹ
Ｖｏｌ．３３， Ｎｏ．５ Ｏｃｔ．２００７
５
喜树碱内酯环前药的研究进展
秦燕军， 姚日生 （ 合肥工业大学化工学院， 安徽 合肥 ２３０００９）
摘要： 综述了喜树碱及其衍生物的小分子、大分子和轭合物前药的研究进展， 为新型喜树碱前药的合理药物设计提供一定参考。 关键词： 喜树碱； 轭合物； 高分子前药 中图分类号： Ｒ９１４．５ 文献标识码： Ａ 文章编号： １００８－ ５５３Ｘ（ ２００７） ０５－ ０００５－ ０５
１１
抗肿瘤活性。 １４
１．２ 喜树碱的水溶性前药 在 ＣＰＴ 的 ２０ 位羟基上引入水溶性基团， 除了提高
内酯环在体内的稳定性， 还可以通过与酸形成盐提高化 合物的水溶性， 便于制成各种剂型。
Ｖｉｓｈｎｖｖａｊｊｌａｌ 等［１６］在 １９９０ 年报道了 ＣＰＴ 的 α－ 氨基 甲 酸 酯 及 其 盐（ １２） ， 这 类 化 合 物 水 溶 性 好 ， 如 喜 树 碱－
４． ［８］ Ｌｕｚｚｉｏ Ｍ．Ｊ．， Ｂｅｓｔｅｒｍａｎ Ｊ．Ｍ．， Ｅｍｅｒｓｏｎ Ｄ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．， １９９５（ ３８） ： ３９５． ［９］ Ｌｅｅ Ｊ．Ｈ．， Ｌｅｅ Ｊ．Ｍ．， Ｌｉｍ Ｋ．Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｎ．Ｙ．， Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ２０００
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２０－（ Ｎ， Ｎ－ 二乙氨基） 甘氨酸盐酸在水中的溶解度为 ５ｇ／ Ｌ， 而喜树碱的溶解度为 ０．０５ｇ／Ｌ。
Ｗａｌｌ 等［１７］在 ９－ 或 １０－ 氨 基 喜 树 碱 进 行 氨 基 取 代 制 备了 α－ 、β－ 、γ－ 、δ－ 、ε－ 等氨基酸酯（ １３） ， 这些前药与母 体药物相比， 其毒性大大降低， 其中化合物（ １４） 的水溶 性增加了 ４￣１６ 倍， 并且对乙酰胆碱酯酶的抑制活性仅 为伊立替康的 １／２０￣１／４０ （ 对乙酰胆碱酯酶的抑制是该 类药物产生副作用的重要原因） ， 而对乳腺癌的抑制活 性与伊立替康相当。具有 ７ 位脂溶性烷基的喜树碱 ２０－ 氨基羧酸酯（ １５） 的水溶性大大提高。
参考文献 ［１］ 韩锐主编． 抗癌药物研究与实验技术 ［Ｍ］ ． 北京： 北京医科大
学、中国协和医科大学联合出版社， １９９７：３－ ４７． ［２］ Ｌｅｓｕｅｕｒ－ Ｇｉｎｏｌ Ｌ．， Ｄｅｍａｒｑｕａｙ Ｄ．， Ｋｉｓｓ Ｒ．， Ｋａｓｐｒｚｙｋ Ｐ．Ｇ．， ｅｔ ａｌ．，
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １９９９（ ５９） ： ２９３９． ［３］ Ｌａｖｅｒｇｎｅ Ｏ．， Ｌａｕｒｅｎｃｅ Ｌ．Ｇ．， Ｒｏｄａｓ Ｆ．Ｐ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，
４ 喜树碱的高分子前药
与大分子结合成酯除可以增加内酯环稳定性、提高 母体化合物的水溶性， 并具有缓释、控释作用外， 还可以 改变其在体内的分布， 提高生物利用度， 从而提高药效。
聚乙二醇（ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ， ＰＥＧ） 以各种链接方 式与喜树碱及其衍生物形成的酯［２４－３１］， 是文献报 道 最 多 的一类大分子酯， 其中 Ｐｒｏｔｈｅｃａｎ（ ２６） 已经进入Ⅲ临床研 究阶段。从文献报道中可知， 载体 ＰＥＧ 的分子量从 ３ｋＤａ 到 ４０ｋＤａ， 而链接基团多为氨基， 但 无 论 采 用 何 种 分 子 量的 ＰＥＧ 以何种方式将 ＣＰＴ 连接到 ＰＥＧ 上， 其体内、 体外抗肿瘤活性均高于 ＣＰＴ。另一类喜树碱及其衍生物 成酯所采用较多的大分子载体是右旋糖酐［２５－３２］， 从 文 献 报道的体内、体外活性评价可知道， 右旋糖酐－ ＣＰＴ 的抗 肿瘤活性高于 ＣＰＴ。
１５
Ｗａｎｇ 等［１８］制 备 了 喜 树 碱 衍 生 物（ １６） ， 这 类 化 合 物
对 ＫＢ、Ａ２７８０、Ａ５４９、ＨＣＴ－ ８ 和 Ｂｅｌ７４０２ 肿 瘤 细 胞 的 抑
制活性比拓扑替康相当或是更高， 其中喜树碱 ３－ ［４－（ ４－
１２
１３
氟苯基） 哌嗪基］丙酸酯（ Ｒ 位 ４－ 氟苯基酯） 活性也与喜
的目的。随后， Ｃａｏ 等［１２］合成了被认为是一种双前药的化 合物（ ６） ， 该前药的第一个酯键在进入血液后水解， 而第 二个酯键则在进入肿瘤组织之后水解， 释放出活性成 分， 发挥抗肿瘤活性， 极大提高了内酯环的稳定性。
５Biblioteka Baidu
６
酶学研究表明， 闭合内酯是抑制 ＴｏｐｏⅠ的必须形 式， 而内酯环在体内易开环， 导致活性大大降低， 因此提 高内酯环的稳定， 制备出高抗肿瘤活性、低毒副作用的 喜树碱类药物成为近年来的研究热点。
收稿日期： ２００７－ ０６－ １８ 作者简介： 秦燕军（ １９８１－ ） ， 男， 硕士研究生， 研究方向： 药用高分子材料， １３９５６９０８７５２； 通讯联系人： 姚日生（ １９６２－ ） ， 男， 教授， 研究方向： 精细化工与药用 高分子材料， ｙａｏｒｓ＠１６３．ｃｏｍ， ０５５１－ ２９０１７７１。
（ ９２２） ： ３２４． ［１０］Ｂｒｕｋｅ Ｔ．Ｇ．， Ｅｒｆｆ Ｍ．， Ｂｏｍ Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， １９９９（ ５９） ：
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总第 １４９ 期 ２００７ 年第 ５ 期（ 第 ３３ 卷）
安徽化工
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２３ ２５
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性， 在接种结肠癌和肺癌的小鼠模型实验中进行的体内 抗肿瘤活性研究表明， 该类化合物的活性比其相应的母 体化合物高， 而且以甘氨酸作为链接部分， 载药量（ 质量 分 数） 可 达 ５０％［３７］， 其 中 喜 树 碱 聚 谷 氨 酸 酯（ ２７） 已 进 入 Ⅰ期临床实验阶段。
Ｄｅｍａｒｑｕａｙ 等［２］将 喜 树 碱 的 内 酯 环 改 造 成 七 元 环 ， 制备了化合物（ ２３） ， 研究表明此类化合物内酯环稳定性 非常好， 其活性高于喜树碱， 并且进入Ⅰ期临床， 分别用 于治疗实体瘤。
Ｌａｖｅｒｇｎｅ 等［３］制 备 了 化 合 物（ ２４） 和 化 合 物（ ２５） ， 其 活性优于喜树碱， 并且进入Ⅰ期临床， 用于治疗结肠癌、 胃癌等。
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另外， 基于 β－ 环糊精的 ＣＰＴ 聚合物酯都有很好的 水溶性， 溶解度超过 ２００ｇ／Ｌ， 载药量为 ６％［３８］。ＣＰＴ 以 Ｇｌｙ－ Ｐｈｅ－ Ｌｉｕ－ Ｇｌｙ 肽链为链接部分， 与 Ｎ－（ ２－ 羟丙基） 甲 基丙烯酰胺共聚物相连接， 水溶性也大大提高［３９］。
５ 结语
秦燕军， 等： 喜树碱内酯环前药的研究进展
喜 树 碱（ Ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎｅ， ＣＰＴ， １） 及 其 衍 生 物 以 其 独 特的抗肿瘤作用机制被誉为二十世纪 ９０ 年代抗癌药物 的 三 大 发 现 之 一 ［１］。 目 前 已 经 有 三 个 喜 树 碱 类 衍 生 物 药 物进入市场并有多个衍生物处于临床研究阶段， 如在 １９９４ 年上市的伊立替康（ ２） 主要用于卵巢癌、小细胞肺 癌的治疗； １９９６ 年上市的托普替康 （ ３） 主要用于结肠 癌、直肠癌的治疗； 在我国使用多年的 １０－ 羟基喜树碱 （ ４） 主要用于原发性肝癌、膀胱癌的治疗； 此外还有十几 个 喜 树 碱 衍 生 物 处 于 临 床 研 究 阶 段［２－ １０］。
１ 喜树碱的小分子前药
１．１ 喜树碱的脂溶性前药 １９９９ 年 Ｃａｏ 等［１１］在 ＣＰＴ ２０ 位羟基上通过酯键引入
小分子脂肪酸， 并在体外考察了此类衍生物的内酯环在 人和小鼠血浆中的稳定性。结果显示，（ ５） 在人血浆中， ２ｈ 后依然能够保持 Ｅ 环内酯环形式的比例达 ７７％， 而 同样条件下 ＣＰＴ 仅为 ０．５％， 达到了增加内酯环稳定性
Ｍａｒｚｉ 等［２０］制 备 了 一 系 列 ２０ 位 含 氮 羧 酸 酯 的 喜 树 碱衍生物。实验证明， 这些化合物在体外表现出很高的 抗肿瘤活性， 化合物（ １８） 与化合物（ １９） 对大细胞肺肿瘤 ＮＧＩ－ Ｈ４６０ 瘤株的 ＩＣ５０ 值分别为 １７ｎｍｏｌ 和 ４ｎｍｏｌ。
２ 轭和物
Ｂａｙｅｒ 公司［２１］通过氨基酸与喜树碱成酯制备了化合 物（ ２０） ， 其盐酸盐形式的水溶性大大提高， 大于 ５ｇ／Ｌ， 通 过氨基酸侧链的 Ｒ１ 的体积大小可以调节水解的速率。 随 后 ， Ｂａｙｅｒ 公 司［２２］开 发 的 Ａｆｅｌｅｔｅｃａｎ（ ２１） 则 是 ２０ 羟 基
Ｈｅ 等［１５］制备了 １０－ 羟基喜树碱及其衍生物的 １０ 或 ２０ 位单脂肪醇碳酸酯， １０、２０ 位双脂肪醇碳酸酯（ １１） ， 并考察 了 其 在 人 和 小 鼠 血 浆 、ｐＨ＝７．４ 磷 酸 缓 冲 液 以 及 猪肝酯酶中的碳酸酯键的裂解情况。结果表明， １０ 位碳 酸 酯 不 如 ２０ 位 碳 酸 酯 稳 定 ， １０、２０ 位 双 脂 肪 醇 碳 酸 酯 首先裂解 １０ 位碳酸酯， 然后继续裂解 ２０ 位碳酸酯， 从 而释放出活性药物成分。对其体内抗肿瘤活性研究表 明， 这类前药较母体化合物毒性下降， 并且维持原有的
１９９８（ ４１） ： ５４１０． ［４］ Ｂａｉｌｌｙ Ｃ．， Ｌ ａｎｓｉａｕｘ Ａ．， Ｄａｓｓｏｎｎｅｖｉｌｌｅ Ｌ．， Ｄｅｍａｒｑｕａｙ Ｄ．， ｅｔ ａｌ．，
Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ．， Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．， １９９９（ ７） ： ２５９９． ［５］ Ｍｉｔｓｕｉ Ｉ．， Ｋｕｍａｚａｗａ Ｅ．， Ｈｉｒｏｔａ Ｙ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊｐｎ． Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，
通过二肽与 ３ 位取代的岩藻糖苷相连接， 显著提高了抗 肿瘤活性。在体外的癌细胞培养基中， 能快速地裂解并 释放出喜树碱， 目前进入Ⅱ期临床研究阶段。
３ 五元环或七元环衍生物
Ｈａｕｔｅｆａｙｅ 等［２３］将喜树碱的内酯环改造成五元环酮， 并制备了一系列衍生物， 只有化合物（ ２２） 保持了抗肿瘤 活性， 对 Ｌ１２１０ 瘤株的 ＩＣ５０ 达到 ６０ｎｍｏｌ。
２００２ 年 Ｙａｎｇ 等［１３］在 ＣＰＴ ２０ 位 羟 基 上 引 入 含 各 种 取代苯和萘氧脂肪酸（ ７￣９） ， 对该类化合物的体外抗肿 瘤活性进行筛选。结果表明， 其对紫杉醇耐药肿瘤细胞 株 ＨＣＴ１１６、ＶＭ４６、ＰＣ－ ３ 的 抑 制 活 性 较 ＣＰＴ 相 当 或 是 略高， 但强于紫杉醇。随后 Ｙａｎｇ 等［１４］在 ２００３ 年制备了 一系列的 β氨 基 酸 取 代 的 ＣＰＴ 衍 生 物 。 其 中 （ １０） 对 ＨＣＴ１１６ 肝癌瘤株在 １０ｎｍｏｌ 水平上都能够完全抑制， 显 示出很高的抗肿瘤活性。
１９９５（ ８６） ： ７７６． ［６］ Ｐａｎｔａｚｉｓ Ｐ．， Ｈａｎ Ｚ．Ｙ．， Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，
１９９９（ ２４） ： １３１１． ［７］ Ｔａｋｉｍｏｔｏ Ｃ．Ｈ．， Ｔｈｏｍａｓ Ｒ．Ａｎｎ． Ｎ．Ｙ．， Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ２０００（ ９２２） ： ２２
秦燕军， 等： 喜树碱内酯环前药的研究进展
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１７
１８ 树碱相当。
Ａｓａｈｉｎａｖ 等［１９］合成了 α－ 氨基酸取代物（ １７） ， 该取代 物 在 移 植 了 恶 性 肉 瘤（ ｍｏｕｓｅ ｓａｒｅｃｏｍａ １８０ ｔｕｍｏｒ） 和 结 肠癌瘤株（ ｍｏｕｓｅ ｃｏｌｏｎｉｃ ｃｏｌｏｎ ２６ ｃａｎｃｅｒ） 的大鼠上体现 出很高的活性， 其肿瘤生长抑制率（ ＴＧＩ） 在 １２０ｍｋ／ｋｇ 的 剂量下比盐酸伊立替康提高了 １７％。
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从上述的喜树碱内酯环结构修饰策略来看， 无论将 脂溶性基团、水溶性基团还是大分子基团引入到喜树碱 ２０ 位羟基上， 喜树碱的内酯环稳定性都显著提高， 抗肿 瘤活性增加。将喜树碱的内酯环改造成七元环不失为一 种有效的方法。
总之， 开发出低毒副作用、高抗肿瘤活性、高肿瘤靶 向性是改造喜树碱所追求的目标。
第 ３３ 卷， 第 ５ 期 ２００７ 年 １０ 月
安徽化工 ＡＮＨＵＩ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＩＮＤＵＳＴＲＹ
Ｖｏｌ．３３， Ｎｏ．５ Ｏｃｔ．２００７
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喜树碱内酯环前药的研究进展
秦燕军， 姚日生 （ 合肥工业大学化工学院， 安徽 合肥 ２３０００９）
摘要： 综述了喜树碱及其衍生物的小分子、大分子和轭合物前药的研究进展， 为新型喜树碱前药的合理药物设计提供一定参考。 关键词： 喜树碱； 轭合物； 高分子前药 中图分类号： Ｒ９１４．５ 文献标识码： Ａ 文章编号： １００８－ ５５３Ｘ（ ２００７） ０５－ ０００５－ ０５
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抗肿瘤活性。 １４
１．２ 喜树碱的水溶性前药 在 ＣＰＴ 的 ２０ 位羟基上引入水溶性基团， 除了提高
内酯环在体内的稳定性， 还可以通过与酸形成盐提高化 合物的水溶性， 便于制成各种剂型。
Ｖｉｓｈｎｖｖａｊｊｌａｌ 等［１６］在 １９９０ 年报道了 ＣＰＴ 的 α－ 氨基 甲 酸 酯 及 其 盐（ １２） ， 这 类 化 合 物 水 溶 性 好 ， 如 喜 树 碱－
４． ［８］ Ｌｕｚｚｉｏ Ｍ．Ｊ．， Ｂｅｓｔｅｒｍａｎ Ｊ．Ｍ．， Ｅｍｅｒｓｏｎ Ｄ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．， １９９５（ ３８） ： ３９５． ［９］ Ｌｅｅ Ｊ．Ｈ．， Ｌｅｅ Ｊ．Ｍ．， Ｌｉｍ Ｋ．Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｎ．Ｙ．， Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ２０００
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２０－（ Ｎ， Ｎ－ 二乙氨基） 甘氨酸盐酸在水中的溶解度为 ５ｇ／ Ｌ， 而喜树碱的溶解度为 ０．０５ｇ／Ｌ。
Ｗａｌｌ 等［１７］在 ９－ 或 １０－ 氨 基 喜 树 碱 进 行 氨 基 取 代 制 备了 α－ 、β－ 、γ－ 、δ－ 、ε－ 等氨基酸酯（ １３） ， 这些前药与母 体药物相比， 其毒性大大降低， 其中化合物（ １４） 的水溶 性增加了 ４￣１６ 倍， 并且对乙酰胆碱酯酶的抑制活性仅 为伊立替康的 １／２０￣１／４０ （ 对乙酰胆碱酯酶的抑制是该 类药物产生副作用的重要原因） ， 而对乳腺癌的抑制活 性与伊立替康相当。具有 ７ 位脂溶性烷基的喜树碱 ２０－ 氨基羧酸酯（ １５） 的水溶性大大提高。
参考文献 ［１］ 韩锐主编． 抗癌药物研究与实验技术 ［Ｍ］ ． 北京： 北京医科大
学、中国协和医科大学联合出版社， １９９７：３－ ４７． ［２］ Ｌｅｓｕｅｕｒ－ Ｇｉｎｏｌ Ｌ．， Ｄｅｍａｒｑｕａｙ Ｄ．， Ｋｉｓｓ Ｒ．， Ｋａｓｐｒｚｙｋ Ｐ．Ｇ．， ｅｔ ａｌ．，
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １９９９（ ５９） ： ２９３９． ［３］ Ｌａｖｅｒｇｎｅ Ｏ．， Ｌａｕｒｅｎｃｅ Ｌ．Ｇ．， Ｒｏｄａｓ Ｆ．Ｐ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，
４ 喜树碱的高分子前药
与大分子结合成酯除可以增加内酯环稳定性、提高 母体化合物的水溶性， 并具有缓释、控释作用外， 还可以 改变其在体内的分布， 提高生物利用度， 从而提高药效。
聚乙二醇（ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ， ＰＥＧ） 以各种链接方 式与喜树碱及其衍生物形成的酯［２４－３１］， 是文献报 道 最 多 的一类大分子酯， 其中 Ｐｒｏｔｈｅｃａｎ（ ２６） 已经进入Ⅲ临床研 究阶段。从文献报道中可知， 载体 ＰＥＧ 的分子量从 ３ｋＤａ 到 ４０ｋＤａ， 而链接基团多为氨基， 但 无 论 采 用 何 种 分 子 量的 ＰＥＧ 以何种方式将 ＣＰＴ 连接到 ＰＥＧ 上， 其体内、 体外抗肿瘤活性均高于 ＣＰＴ。另一类喜树碱及其衍生物 成酯所采用较多的大分子载体是右旋糖酐［２５－３２］， 从 文 献 报道的体内、体外活性评价可知道， 右旋糖酐－ ＣＰＴ 的抗 肿瘤活性高于 ＣＰＴ。
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Ｗａｎｇ 等［１８］制 备 了 喜 树 碱 衍 生 物（ １６） ， 这 类 化 合 物
对 ＫＢ、Ａ２７８０、Ａ５４９、ＨＣＴ－ ８ 和 Ｂｅｌ７４０２ 肿 瘤 细 胞 的 抑
制活性比拓扑替康相当或是更高， 其中喜树碱 ３－ ［４－（ ４－
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氟苯基） 哌嗪基］丙酸酯（ Ｒ 位 ４－ 氟苯基酯） 活性也与喜
的目的。随后， Ｃａｏ 等［１２］合成了被认为是一种双前药的化 合物（ ６） ， 该前药的第一个酯键在进入血液后水解， 而第 二个酯键则在进入肿瘤组织之后水解， 释放出活性成 分， 发挥抗肿瘤活性， 极大提高了内酯环的稳定性。
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酶学研究表明， 闭合内酯是抑制 ＴｏｐｏⅠ的必须形 式， 而内酯环在体内易开环， 导致活性大大降低， 因此提 高内酯环的稳定， 制备出高抗肿瘤活性、低毒副作用的 喜树碱类药物成为近年来的研究热点。
收稿日期： ２００７－ ０６－ １８ 作者简介： 秦燕军（ １９８１－ ） ， 男， 硕士研究生， 研究方向： 药用高分子材料， １３９５６９０８７５２； 通讯联系人： 姚日生（ １９６２－ ） ， 男， 教授， 研究方向： 精细化工与药用 高分子材料， ｙａｏｒｓ＠１６３．ｃｏｍ， ０５５１－ ２９０１７７１。
（ ９２２） ： ３２４． ［１０］Ｂｒｕｋｅ Ｔ．Ｇ．， Ｅｒｆｆ Ｍ．， Ｂｏｍ Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， １９９９（ ５９） ：