(优质医学)AMPK研究进展

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• β1在肝脏高表达，在骨骼肌中低表达； 而 β2恰好相反。
• γ1、γ2广泛分布于各组织细胞，γ3仅在 骨骼肌中含量较高。
• 在大部分细胞中主要以α1、β1和γ1异构 体为主，而在肝细胞和脑中α2 表达较高， 骨骼肌和心肌中α2、β2和γ2 γ3 则均有 表达。
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三 活性的调节
• 是一种高度保守的丝氨酸／苏氨酸蛋白 激酶。目前，据研究发现至少有3种的上游 激酶，分别为1、、1和。
• β亚基的N端豆蔻酰化和磷酸化，这些翻译 后的修饰，调节酶活性和亚基的细胞定位.
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• γ 亚基的N端区域在大小和序列上变化较大 ，与 γ 1相比， γ 2和 γ 3的N端区域较 长。γ亚单位有4个串行重复的(胱硫醚β-合 酶β，）结构域。 γ 亚基含有两个能结合 激活性核苷酸和抑制性核苷酸的调节位点。
• 以异源三聚体形式广泛存在于哺乳动物的各 种真核细胞种类，这种保守的三聚体形式是 该酶的结构和功能所必需的。亚单位在不同 组织器官的分布不同，所形成的三聚体亦各 异，可能与组织特异性靶分子的调节有关。
• γ亚基的N端乙酰化，也增加了调节的复杂性 。
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二 的组织分布
• 各亚基的组织分布不同。α1分布很广，主要 分布于肾、肝、肺、心脏和脑； α 2主要分 布在骨骼肌、心脏和肝脏。已证实α 2亚基 也存在于脑神经元中，而且α2亚基含量明显 高于α1亚基。研究还发现α1定位于胞质， 而α2主要定位于胞核，提示在有损耗的细胞 应激反应中，α2复合物的核定位可能至少部 分通过磷酸化转录因子，调节基因表达。
研究进展
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• 腺苷酸活化蛋白激酶( , )是丝，苏氨酸蛋白 激酶,一种重要的蛋白激酶，主要协调代谢 和能量的需要。
• 短期效应能调节能量代谢，长期效应能调 节基因转录。
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激活，一方面关闭消耗的合成代谢途径； 另 一方面启动产生的分解代谢途径，故被称 为“细胞能量调节器”。能 够 调节 机体 的能量代 谢 ， 维持 能量 的供 求平 衡。
• 在某些特定细胞(如神经元，内皮细胞，淋巴细胞 等)，也能被2+ 和依赖的磷酸化激活，这一过程中 的上游激酶是β。
• 它可以直接磷酸化α亚单位上的172位苏氨酸 而激活 。
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1发挥作用还必须有两个附属蛋白质 的 共 同 存 在 ： D 和 M O 2 5 。 D (20 ) 是 1 特 异 性接头 蛋 白和底 物 ，M O25( 25) 主要 参 与 B1 的 调 节 ， 它 通 过 结 合 到 的 羧 基 端 从 而 发挥 稳 定 和 1 复 合 物 的 功能
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• α含有548个氨基酸，可分为催化区N末端 (1～312)、是起催化作用的核心部位，含有 一个典型的丝，苏氨酸蛋白激酶的催化区域， 中间一个自动抑制区(312～392)和C末端一 个亚单元结合区域(392～548)含有变构结合 位点，参与和的结合。
• α亚单位中的8个位点(苏氨酸172、苏氨酸 258、丝氨酸485等)均可被磷酸化，其中苏 氨酸172位点及其磷酸化对活性的调节起重 要作用。研究中所检测的总及活性蛋白通常 是指其α亚单位，
1不仅活化，还激活亚家族的多种激酶。相应地， 这些激酶参与介导 l的磷酸化效应，包括其肿 瘤抑制功能。
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1的结构及组织分布
• 1基因定位于人19p13．3， 整个基因跨度为 23 。1蛋白由433个氨基酸残基组成(鼠类的 1有436个氨基酸残基)，分子量为50 ，具有 丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶功能.
• 1广泛分布于人体多种组织中. ，发现几乎 所有组织均有表达，其中成人以上皮、睾丸 生精小管和肝脏的表达最强， 而胎儿组织 中又高于成人；肿瘤组织中的表达高于相应 的正常组织.
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1的活性调节
• 1的激酶催化域位于第44-309位氨基酸残基。在1的 433个氨基酸残基中，第1-346氨基酸残基是维持其 激酶功能所必需的， 其中第38-43氨基酸残基为1的 核定位信号序列( ，)。1通过定位于细胞核，通过 与1(1 一1)作用而锚在细胞质.
• 其活性调节非常复杂，它可被5‘别构激 活以及被磷酸肌酸别构抑制，也可被其上 游的激酶()激活，它们的作用位点都是磷酸 化α亚基172位苏氨酸 。
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1、的上游激酶
• 1最早发现于—综合征(（色素沉着息肉综合征） 的研究中，是人体细胞中一个抑癌基因，又 叫 11(／ 11)， 是 由 基 因 编码 的 丝 氨 酸 ／苏 氨 酸蛋 白激 酶 家族 的成 员 ， 是 一 种 抑 癌 因 素， 其 编 码 的 蛋 白质 称 为 1／ 11.
近年来， 随研究的深入，发现其下游靶蛋白 种类和数量众多， 具有多种重要的生物学 效应。能改 善代 谢综 合 征 ， 故 使 其受到越来越广泛的关注。
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பைடு நூலகம் 一 的结构
• 是一个异源三聚体蛋白，由α(63)、β (30) 和γ (37-63) 3个亚单位组成。其中， α 亚单位起催化作用，而β和γ亚基在维持三 聚体稳定性和作用底物特异性方面起重要作 用。 每个亚单位都存在由2-3种基因所编码 的异构体(α1， α 2、β1， β2和γ1， γ2 γ3)，从理论上来讲， α、β和γ 的 不同异构体可形成各种可能的组合,可能有 12种。
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• β亚单位则好似一个支架，它可把α和γ 亚单位连接起来。 β亚单位N末端区域之 后紧跟着两个保守的结构域——和，结构 域为形成稳定有活性的αβγ的复合物所 必需，而并不与激酶的其他亚基相互作用 。结构域序列与“异淀粉酶结构域”序列 密切相关，为β亚基上的功能性糖原结合 结构域。其功能可能与糖原对的调节有关 。
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• 2011年7月3日在 杂志上研究人员发现了 2催 化亚基上一个新丝氨酸磷酸化位点491，这一 位点介导的抑制作用，并且是影响进食和体 重的关键位点。阻断α2491的磷酸化会使下丘 脑活性增强、进食量和体重增加。
• 影响下丘脑α2活性、神经肽表达、进食量和 体重都需要491的磷酸化。
• 研究还发现，p70S6激酶是一种活性抑制激 酶，而是70S6激酶的底物。p70S6激酶和α2 形成复合体，使491位点磷酸化。