血液病侵袭性真菌感染的诊断及治疗原则
血液病侵袭性真菌感染的诊断及治疗原则
发或未缓解
• （２）治疗相关因素：接受aLLo-HSCT、接受治疗出 现ANC缺乏，ANC绝对计数（ANC） ＜0.5 ×109/L］ 、重度粒缺ANC ＜ 0.1×109 /L）和长时间粒缺（粒 缺时间持续＞10d）、应用免疫抑制剂或移植后出现 移植物抗宿主病（GVHD）等
详见下表
因素
宿主因素
临床诊断侵袭性真菌病的诊断标准
具体标准
１.近期发生中性粒细胞缺乏（中性粒细胞计数 ＜ 0.5 ×109/L ）并持续 10d 以上 ２.接受异基因造血干细胞移植 ３.应用糖皮质激素超过 3周（0.3 mg/Kg －１ ·ｄ －１以上， 变应性支气管肺曲霉菌病除外） ４.90d 内应用过 Ｔ 细胞免疫抑制剂（如环孢素 Ａ、肿瘤坏 死因子、某些单抗如 ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ） 或核苷类 似物 ５.侵袭性真菌感染病史 ６.患者同时患有艾滋病或遗传性免疫缺陷（如慢性肉芽肿或 联合免疫缺陷病）
取得标本，培养出霉菌或黑色酵母 样菌（不包括支气管肺泡灌洗液、 头颅窦腔、尿液）
无菌部位标本（包括２４ ｈ 内的 引流液） 培养出酵母菌，并与临床 及影像学符合
血液 抗原检测
血清／脑脊液
血培养（曲霉菌除外） 不适用
酵母菌或酵母样菌 隐球菌抗原阳性
（二）临床诊断IFD： 二、诊断标准
至少具有１ 项宿主因素 １ 项临床标准 １ 项微生物学标准
• 2、血液恶性病化疗一IF、D相IF关D流行病学 独立危险因素：
• 男性
• 既往真菌感染病史
• 未缓解疾病接受诱导或再诱 导化疗、
• 中心静脉置管
血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则ppt课件
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流行病学
HSCT的患者中，确诊和临床诊断IFD的发生 率为7.7%，拟诊IFD发生率为19.0%；
allo-HSCT和auto-HSCT1个月内IFD发生率相 近，在移植6个月后，allo-HSCT治疗者的确 诊和临床诊断IFD的累积发生率显著高于autoHSCT（9.2%比3.5%）；
✓ 国内多中心研究显示，血液病化疗患者IFD的 病原菌以念珠菌为主。
8
✓ 有研究报道，确诊和临床诊断IFD且明确病原 学的51例HSCT2治020疗/6/10者中，曲霉菌占36. 例
流行病学
✓ IFD是血液系统恶性肿瘤患者重要死亡原因之 一，国外数据显示过去20年中IFD病死率整体 呈下降趋势，但HSCT后IFD病死率仍高达 50%。
血液病/恶性肿瘤患者 侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原
则（第五次修订版）
1
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背景
侵袭性真菌病（invasive fungal disease IFD）系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液 中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感 染性疾病。
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背景
参照： 欧洲癌症研究和治疗组织-感染性疾病协作组（EORTC-IDG） 美国真菌病研究组（MSG）标准 美国感染性疾病学会（IDSA）指南 欧洲白血病抗感染委员会（ECIL）等指南 对我国2013年版侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则[7]进行了再次修订。
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✓ 接受allo-HSCT患者中，非血缘供体移植、粒
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目录
➢ 流行病学 ➢ 诊断标准 ➢ IFD的治疗 ➢ IFD的疗效评估
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2020/6/1➢ 临床诊断 ➢ 拟诊 ➢ 未确定
侵袭性真菌病分类、诊断与治疗
卡氏肺孢子菌
主要引起肺部感染，称为卡氏肺孢子虫肺炎 （PCP）,类似于ARDS 主要见于艾滋病和免疫功能受损患者 与真菌有60%相似性, 而与原虫有20%相似性
双相真菌
荚膜组织胞浆菌、申克孢子丝菌、马内菲青霉、 粗球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌；
孢子丝菌病多为皮肤外伤后感染，其它真菌主要 由呼吸道感染；
侵袭性真菌病分类、诊断和治疗
侵袭性真菌病
（Invasive fungal disease IFD）
深部真菌病：累及皮肤、皮下组织，甚至全身 组织和器官感染(播散性感染)，预后多严重
条件致病菌：曲菌和酵母菌。念珠菌、曲霉菌、隐 球菌、毛霉菌等；多免疫受损患儿条件致病
致病性真菌：双相菌。组织胞浆菌、球孢子菌、皮 炎芽生菌等。免疫功能正常患儿原发感染
及血栓形成。 胃肠道毛霉菌病，多见于回肠末端、盲肠及结肠、
食道及胃亦可累及。
侵袭性真菌病分类、诊断和治疗
侵袭性真菌感染临床表现-胞浆菌
传染性强，呼吸道进入 原发性：如同急性粟粒性肺炎 弥漫性：肝脾肿大，淋巴腺病，骨髓受累 儿童暴发性：免疫受损病例
侵袭性真菌病分类、诊断和治疗
肺孢子菌典型影像表现
重要真菌感染部位与表现
状晚；少数囊肿结节；抗原阳性 骨和关节以及前列腺、肝、脾、淋巴结等组织
器官均可累及
侵袭性真菌病分类、诊断和治疗
新型隐球菌典型影像表现
侵袭性真菌感染临床表现-毛霉菌
侵犯血管壁，引起血栓，组织坏死 脑型毛霉菌病系毛霉菌从鼻腔，副鼻窦沿小血管
到达脑部，引成血栓及坏死。 肺毛霉菌病主要表现为支气管肺炎，亦有肺梗塞
以上>2 周）
免疫屏障危险因素
长期使用抗生素：抗生素使用≥7天，联合使 用3种或3种以上抗生素
重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南
定期开展宣传活动
通过宣传册、讲座等形式 ，定期开展侵袭性真菌感 染的预防宣传活动，扩大 知识普及面。
05
重症患者侵袭性真菌感染的案例分析
典型案例介绍
患者基本信息
年龄、性别、基础疾病、住院时间等。
感染症状
发热、咳嗽、呼吸困难等。
诊断过程
实验室检查、影像学检查、组织病理学诊断等。
案例分析
感染病原体
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重症患者侵袭性真菌感染的预防
预防措施
严格控制抗生素使用
合理使用抗生素，避免长期、大量使用， 以降低菌群失调的风险。
提高免疫力
鼓励患者加强营养，适当锻炼，提高自身 免疫力，减少感染机会。
保持环境清洁
定期对病房进行清洁和消毒，保持空气流 通，减少病菌传播。
预防管理
01
02
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建立预防制度
制定并执行针对重症患者 侵袭性真菌感染的预防管 理制度，确保各项措施得 到有效落实。
微生物学证据
血液、痰液等标本培养出真菌，或组织病 理学检查发现真菌侵犯。
诊断方法
血液培养
通过采集患者血液样本进 行真菌培养，是诊断侵袭 性真菌感染的重要手段。
痰液培养
对于疑似肺部感染的患者 ，采集痰液进行培养有助 于诊断侵袭性真菌感染。
组织病理学检查
通过活检或手术获取病变 组织，进行病理学检查， 可明确真菌侵犯的组织类
重症患者侵袭性真菌感染诊断 和治疗指南
汇报人：可编辑
2024-01-11
CONTENTS
• 引言 • 重症患者侵袭性真菌感染的诊
断 • 重症患者侵袭性真菌感染的治
疗 • 重症患者侵袭性真菌感染的预
防 • 重症患者侵袭性真菌感染的案
侵袭性真菌感染指南-医学资料
治疗指南(2019)
中华医学会重症医学分会
一、侵袭性真菌感染(IFI)流行病学
1．ICU患者IFI的发病率：占医院获得性感染的8％ ～15 ％ 。以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真 菌是IFI最常见的病原菌，分别占91．4％ 和5．9％ 。
2．ICU患者IFI的重要病原菌：主要包括念珠菌和曲霉。 白念珠菌是最常见的病原菌(占40％ ～60％)。
2．真菌血症：血液真菌培养阳性，并排除污染，同时存 在符合相关致病菌感染的临床症状与体征。
3．导管相关性真菌血症：对于深静脉留置的导管行体外 培养，当导管尖(长度5 cm)半定量培养菌落计数>15 CFU ／ml，或定量培养菌落计数>10 CFU／ml，且与外周血 培养为同一致病菌，并除外其他部位的感染可确诊。
前者主要包括组织胞浆菌与球孢子菌，后者主要 包括念珠菌与曲霉。
1．致病性念珠菌：
念珠菌是最常见的一类条件致病菌，常见的致病 性念珠菌(假丝酵母菌)有：白念珠菌、热带念珠 菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、 季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌。
念珠菌广泛存在于自然界中，大多无致病性。作 为人体的正常菌群，只有在机体防御机制受损时 才会致病。
5．致病性接合菌
接合菌纲包括毛霉目与虫霉目，毛霉目所致感染 最为常见，又称毛霉病，其发病有多种易感因素， 如高血糖、代谢性酸中毒、大剂量应用糖皮质激 素、白细胞减少等，大多数患者通过吸入空气中 的毛霉孢子而感染，其次是食入或外伤致病，肺 与鼻窦最常受累。重受损者，曲霉可在肺或鼻窦 处大量生长，然后播散至身体其他器官。
②治疗相关性因素： I．各种侵入性操作：机械通气>48 h、留置血管
血液病患者侵袭性真菌感染23例早期诊断与治疗
66生垦塞厦医到垫!Q生!!旦筮!!鲞筮21期Q些堡!!!竺堡型堂堕鲤塑!丛鲤!!塾丝塑!!：!Q!Q：y!!：!!：№：!!天换药1次，局部用山莨菪碱10m g加庆大霉素8万u喷洒。
②高压氧治疗【4J：高压氧可提高新生组织的血管生化，增加胶原的合成，提高中性粒细胞的杀菌作用，同时还可促进血小板源性因子的合成，该因子有促进伤口愈合作用。
③根据不同的并发症，给予扩血管、调脂、营养神经、支持对症等处理，如灯盏花素、红花、B族维生素、神经生长因子等。
1．3疗效判定标准：参照糖尿病并发症治疗有关指标和疗效判断标准进行综合评定∞l。
治愈：①足部溃疡面完全愈合；②临床症状基本消失；③肢端末梢血液循环障碍明显改善。
显效：①溃疡面缩小2／3以上；②临床症状明显好转。
有效：①足部溃疡面愈合生长达到原溃疡面1／2；②临床症状改善或减轻；③肢端末梢血液循环障碍有所改善。
无效：①足部溃疡面无变化；②临床症状和体征无进步或病情继续发展；③肢端末梢血液循环障碍无改善。
2结果17例0—1级糖尿病足患者全部皮肤色泽恢复正常，肢端麻木、灼痛缓解，12例2—3级糖尿病足溃疡面愈合，症状明显好转，未导致骨质破坏，2例4级糖尿病足患者溃疡面愈合生长达到原溃疡面1／2，临床症状减轻，骨质破坏面未再扩大，1例截趾，术后愈合良好。
3讨论糖尿病足的病理基础是周围神经病变和血管病变、溃疡并感染加重r病变的发展，神经病变致感觉障碍是引起糖尿病足的基础，肢体血管的自主神经病变使血管运动减弱，局部组织抵抗力降低。
微小创伤即可引起感染，而又因局部感觉障碍，微小的病变不能及时治疗。
导致伤口迅速扩展，同时由于肢体感觉障碍，还易导致烫伤。
感觉的减退或消失导致足部保护性反应消失，易致创伤，对感觉缺损的部位重复刺激，以及局部的缺血、缺氧更易诱发溃疡的形成。
神经病变可引起足部小肌肉萎缩，由于长肌无对抗性牵拉，形成爪状足趾，这种畸形使跖骨头成为足底负重的支撑点，由于摩擦，极易发生感染及穿透性溃疡，重者扩散至附近的骨骼引起骨炎，尤其在高温环境中，感染可散发，更易扩散，甚至形成坏疽。
血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第五次修订版)
血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第五次修订版)侵袭性真菌病(invasive fungal disease，IFD)系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病。
中国侵袭性真菌感染工作组经反复讨论，参照欧洲癌症研究和治疗组织-感染性疾病协作组(EORTC-IDG)和美国真菌病研究组(MSG)标准[1]、美国感染性疾病学会(IDSA)指南及欧洲白血病抗感染委员会(ECIL)等指南[5-6]，对我国2013年版侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则[7]进行了再次修订。
在本版诊治原则中，结合我国在恶性血液病IFD流行病学的最新研究进展[8-9]，在诊断体系中保留了确诊(proven)、临床诊断(probable)及拟诊(possible)，并沿用未确定(undefined)的诊断分层；治疗方面则按预防治疗(antifungal prophylaxis)、经验治疗(empirical antifungal therapy)、诊断驱动治疗(diagnostic-driven antifungal therapy)及目标治疗(targeted antifungal therapy)的策略进行分层和修订。
流行病学一、血液病/恶性肿瘤患者IFD流行病学特征国内外流行病学研究显示，血液病患者IFD的总体发病率呈现上升趋势，其发生率在不同疾病人群中存在一定差异。
国内前瞻性、多中心流行病学研究[血液肿瘤和干细胞移植患者侵袭性真菌感染的多中心前瞻性观察研究(CAESAR研究)]显示，接受化疗的血液恶性肿瘤患者中，确诊和临床诊断IFD的总发生率为2.1%，其中骨髓增生异常综合征(myelodysplasia syndrome，MDS)/急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)的IFD发生率最高，尤其在诱导化疗期间[8]。
在接受造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)的患者中，确诊和临床诊断IFD的发生率为7.7%，拟诊IFD发生率为19.0%；异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)和自体造血干细胞移植(auto-HSCT)1个月内IFD发生率相近，在移植6个月后，allo-HSCT治疗者的确诊和临床诊断IFD的累积发生率显著高于auto-HSCT(9.2%比3.5%)；allo-HSCT中HLA 全相合亲缘供体、HLA相合非血缘供体和亲缘半相合供体移植组的IFD累积发生率分别为4.3%、128%和13.2%[9]。
重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南
重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南中华医学会重症医学分会重症加强治疗病房(ICU)患者是侵袭性真菌感染(invasive fungal infections, IFI)的高发人群，并且IFI日益成为导致ICU患者死亡的重要病因之一。
为使重症医学工作者对IFI有一个全面、系统的认识，以便指导和规范我国ICU医生的医疗实践，中华医学会重症医学分会组织相关专家，依据近年来国内外研究进展和临床实践，制定出《重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南》。
一、重症患者IFI的流行病学（一）ICU患者侵袭性真菌感染的发病率在过去的几十年中ICU患者IFI的发病率不断增加[1]，约占医院获得性感染的8～15%[2]。
以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真菌是IFI最常见的病原菌，分别占91.4%和5.9%。
在美国，念珠菌血症已跃居院内血源性感染的第四位[3]。
研究显示，器官移植受者真菌感染的发病率为20%～40%，而艾滋病患者发生真菌感染的可能性高达90%。
尽管抗真菌的非药物治疗措施越来越受到重视，而且不断有新的抗真菌药物问世，但IFI的发病率仍有明显升高的趋势[1-3]。
（二）ICU患者侵袭性真菌感染的重要病原菌ICU患者IFI的病原菌主要包括念珠菌和曲霉。
ICU患者IFI仍以念珠菌为主，其中白念珠菌是最常见的病原菌(占40%～60%)。
但近年来非白念珠菌(如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐渐增加。
侵袭性曲霉感染的发生率也在逐渐上升,占所有IFI的5.9%～12%[4]。
曲霉多存在于潮湿阴暗且缺乏通风的环境中，其孢子飘浮于空气中而易于被病人吸入。
曲霉属中最常见的是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉，焦曲霉和土曲霉较少见。
另外赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属和毛霉属的感染率也有所增加[5]。
（三）ICU患者侵袭性真菌感染的病死率ICU患者IFI的病死率很高，仅次于血液系统肿瘤患者[6]。
侵袭性念珠菌感染的病死率达30%～60%[3]，而念珠菌血症的粗病死率甚至高达40%～75%[2]，其中光滑念珠菌和热带念珠菌感染的病死率明显高于白念珠菌等其它念珠菌。
侵袭性真菌病诊断和治疗资料
念珠菌 ＋＋＋＋ ＋＋ ＋＋ ＋＋ ＋＋ － － 稀少
曲霉菌 ＋＋＋＋ － － － 罕见 ＋＋ ＋＋＋ ＋＋
John R. Wingard, IDSA, 2005
3. 实验室检查 外周血：WBC，N（50%），E 痰涂片：找到致病真菌可确诊 偶尔找到条件致病真菌临床意义不大 找到霉菌孢子和菌丝有意义 痰培养：不应有真菌的标本培养阳性有意义，但要 考虑临床资料；痰培养 3 次以上为同一种 真菌有一定意义 组织病理学：标本中找到菌丝和孢子并结合特殊染 色可确诊---Biblioteka 院内菌血症中重要致病菌分离率（%）
致病菌
NNIS(14424) SCOPE(2596) EPIC(247)
凝固酶阴性葡萄球菌 31
32.3
44.9
金黄色葡萄球菌
16
16.6
21.9
肠球菌
9
10.6
10.9
真菌
8
8.1
9.3
大肠杆菌
5
6.5
6.5
肺炎克雷白菌
5
5.5
-
肠杆菌属
4
5.1
-
假单胞菌属
侵袭性真菌病诊断和治疗
中山大学附属第三医院呼吸科 张天托
侵袭性真菌病的定义
侵袭性真菌病 （invasive fungal diseases, IFD） 是不包括真菌寄生和过敏所致的 深部组织真菌感染。
IFD 的特点 •肺、肝、脾、脑、肾等 系统性 •全身播散 真菌败血症 •症状多严重、死亡率高达50%～90%
肺和支气管 真菌引起 相关病变
真菌性 肺炎或 支气管炎
以炎症为 主
ABPA 肉芽肿等
比肺真菌感染定义更严格
未确定侵袭性真菌病的诊断和治疗血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准和治疗原则解读
一、未确定 ＩＦＤ 的定义 目前临床上 ＩＦＤ 的诊断广泛采用欧洲癌症研究 和治疗组织 ／美国真菌病研究组（ ＥＯＲＴＣ ／ＭＳＧ） 制 定的诊断标准（２００８ 版） ［２］ ，强调诊断 ＩＦＤ 必须符合 临床标准。 其临床标准的判断依据主要是影像学 和 ／或腔镜检查证实存在侵袭性 ＩＦＤ 导致组织器官 损害的客观依据，取消既往诊断标准中的次要临床 标准（主要包括非特异性的临床症状和 ／或体征）［２］ 。 ＥＯＲＴＣ ／ＭＳＧ 制定的标准为国际学术界广泛接受，我 国 ２０１３ 年版 ＩＦＤ 指南［７］ 也相应进行了更新。 严格的 ＩＦＤ 诊断标准优点在于判断确诊、临床 诊断和拟诊 ＩＦＤ 的客观证据可靠性高，但同时也存 在一定缺陷，尤其是诊断标准的提升使既往符合确 诊、临床诊断和拟诊 ＩＦＤ 标准的患者人群明显减少， 相当数量 患 者 的 诊 断 级 别 从 符 合 拟 诊 或 临 床 诊 断 ＩＦＤ 降至不符合诊断标准。 如临床研究显示，临床
487-血液病 _恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则 (草案 )
通信作者:黄晓军,北京大学人民医院血液病研究所,100044 E mail:xjhr m@ ・标准与讨论・ [编者按] 侵袭性真菌感染(invasive fungal infecti ons,I F I)日益成为导致恶性血液病及恶性肿瘤患者死亡的重要病因之一。
目前已知引起I F I最常见的致病真菌包括曲霉菌属和白色念珠菌,然而非白色念珠菌和其他微生物亦呈逐渐增多的趋势。
为了进一步规范I F I的诊断和治疗,中华内科杂志编辑委员会特约国内有关领域的著名专家,参照国外相关的标准,制定出适合国人的“血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)”,现予以公布,供国内广大同道在临床实践中学习和借鉴。
同时希望广大读者在实施过程中对本草案提出修改意见,以供再次修订时参考。
血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)中华内科杂志编辑委员会诊断标准一、定义目前侵袭性真菌感染(invasive fungal infecti ons,I F I)的诊断标准一直存在争议,为给I F I下一个标准化的定义,中国侵袭性真菌感染工作组经反复讨论,并参照欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组(E ORT C/I F I CG)及美国真菌病研究组(MSG)的有关标准,对血液病/恶性肿瘤患者I F I的定义及诊断标准达成共识。
定义由宿主因素、临床标准及微生物标准所组成。
诊断分3个级别:确诊、临床诊断及拟诊,其各自标准如下。
二、确诊I F I(一)深部组织感染1.霉菌:相关组织存在损害时(镜下可见或影像学证据确凿),在针吸或活检取得的组织中,用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体(非酵母菌的丝状真菌);或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位,在无菌术下取得的标本,其培养结果呈阳性。
2.酵母菌:从非黏膜组织用针吸或活检取得标本,通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和(或)假菌丝;或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位(不包括尿道、副鼻窦和黏膜组织),在无菌术下取得的标本,其培养结果呈阳性;或脑脊液经镜检(切片以印度墨汁或染色)发现隐球菌或抗原反应呈阳性。
侵袭性真菌感染诊断与治疗
检出率(%)
实体器官移植易导致患者发生侵袭性真菌感染
一项对243例实体器官移植患者的尸检研究结果
一项自1985年至1994年进行的对243例实体器官移植后死亡患者的尸检研究，目 的在于分析实体器官移植患者真菌感染的流行病学。
血液恶性肿 瘤
(n =3,640) (n =1,010)
骨髓移植 (n =377)
HIV (n =263)
新生儿监护 病房
(n =54)
实体器官移 植
(n=886)
实体肿瘤 (n =863)
外科 (非移植)
合计
(n =1,906) (n =6031)
81.7 42.6 31.6 32.7 96.3 57.2 89.2 91.2
、Blumberg HM et al. Clin Infect Dis. 2001;33:177-186.
曲霉菌：宿主因素
侵袭性曲霉感染多伴发器官功能衰竭
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
发生侵袭性曲霉感染(n=37) 未发生侵袭性曲霉感染(n=74)
GM（半乳甘露聚糖）试验 --曲霉感染检测的影响因素
假阴性
假阳性
• 半乳甘露聚糖在血中存
在时间短，建议：
—高危人群每周至少检测 2次，动态观察
—结合影象学、培养 结果综合分析诊断
• 三唑类降低GM • 低侵袭性曲霉菌病 • 低曲菌负荷量
哌拉西林/他唑巴坦，colistin, cefazolin,
侵袭性真菌感染的诊断与治疗
山东省中医院ICU
恶性血液病继发侵袭性真菌感染的诊治进展
・
综
述・
恶性血液病继 发侵袭性真菌 感染 的诊治进展
罗保安
（ 庐江县人 民 医院血 液肿 瘤科 ， 安徽
庐江
２ ３ １ ５ ０ ０ ）
【 摘要 】 近年 来 ， 随着ｆ 床上 大剂量联合 化疗 、 免疫抑制 剂 、 糖皮质激素 、 广谱抗 生素 的应用 及干细胞移植
术 的广泛 开展 ， 侵袭性 真菌感染 （ Ｉ ｎ ｖ ａ ｓ ｉ ｖ ｅ ｆ ｕ ｎ ｇ ａ ｌ ｉ ｎ ｆ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ， Ｉ Ｆ Ｉ ， 又称深部 真菌感 染或 系统性真菌感 染） 的发生率 也逐渐增 加 ， 对 患者造成致命 打击 。Ｉ Ｆ Ｉ 在 医院感染 中占有重要 地位 ， 而且是导致恶性血 液疾 病患者死亡 的主要 因素之一 。本文就恶性血液病 患者 Ｉ Ｆ Ｉ 的早期实验室诊断及治疗进展进 行综 述。
通讯作者 ： 罗保安 。Ｅ － ｍ ａ ｉ ｌ ： ｌ ｕ ｏｂ ａ ＠ｓ ｉ ｎ ａ ． ｃ ｏ ｎ ｒ
＿
２ ． １ 半乳甘露 聚糖检￣ Ｊ ｔ （ Ｇ Ｍ 试验） 半乳甘露 聚糖作为 曲霉菌 细胞壁 的主要构 成成分 ， 当其生长 时， 可释放进入血液 中。Ｄ ’ Ａ ｎ ｔ ｏ ｎ ｉ ｏ 等嘲 指 出， 曲霉菌 Ｇ Ｍ试 验是对 Ｉ Ｆ Ｉ 的早期诊 断方法之一 ， 其中乳胶凝 集反应其测得最低浓度 为 １ ５ ｎ ｇ ／ Ｉ Ｉ ｌ １ ， 而放射免疫法的 最低浓度为 １ ０ ｎ ￣ ｄ ｍ ｌ ， 而酶联免疫吸附试验可测最低 浓度为 ５ ｎ ￣ｒ ｎ ｉ ， 采用双抗体夹心法 Ｅ Ｌ Ｉ Ｓ Ａ其 可 测 最 低浓度为０ ． ５ ｎ 咖 ｌ ， 从而作者认为采用双抗体夹心法 Ｅ Ｌ Ｉ Ｓ Ａ进行 Ｉ Ｆ Ｉ 的早期诊 断有助于提高早期检出率。 近年随着对肿瘤化疗 患者 以及外周血造血干细胞移 植（ ＨＳ Ｃ Ｔ ） 患 者 的研 究 中发 现 ， Ｇ Ｍ试验对 Ｉ Ｆ Ｉ 的敏 感 度高于９ ０ ％， 特异性也达到 ９ ０ ％以上 ， 而在对恶性血液 病患者Ｉ Ｆ Ｉ 的检测随访观察 中发现 ， 对患者采用Ｇ Ｍ试 验检测其可较传统检测方法结果 提前 ５ — １ ４ ｄ Ｉ ９ ］ 。但 Ｍｉ ｋ ｏ ｌ ａ ｊ ｅ ｗｓ ｋ ａ 等 ∞ 对 恶 性 血 液病 患者 的观 察 中发 现， Ｇ Ｍ 试验 检测 Ｉ Ｆ Ｉ 的假 阳性 率为 １ ０ ％左 右 ， 笔者 认为其 与某些 抗 菌药物 以及反应性 自身抗 体 的形 成有 关 ， 如哌 拉西林他 唑 巴坦及 自身 免疫 性肝炎 等， 可导致 Ｇ Ｍ 试 验 假 阳性 的 出现 。 ２ ． ２ 血浆 ｌ ， ３ 一 ｐ — Ｄ一 葡 聚糖 测 定 【 （ １ ， ３ ） 一 Ｄ Ｇｌ ｕ ｃ ａ ａ Ａ ｓ ｓ ａ ｙ・ Ｇ试 验 ） ］ 血浆 １ ， ３ 一 Ｄ一 葡 聚 糖 是 部 分 丝 状 真菌 以及 致 病酵母 菌 的细胞 壁 的主 要构 成部 分 ， Ｍｅ ｔ ａ ｎ 研究认为其可作为诊断 Ｉ Ｆ Ｉ 的一个非特异性标 志物 ， 且可通过动力学分析以及比色法进行确定其在 机体血清 中的含量 ， 而且 Ｇ试验在 曲霉菌属 、 假丝酵 母 菌属 、 毛孢子菌 、 镰刀霉菌属 的患者中均有 良好 的 检 出率 ， 但是对于隐球菌 以及感染接合菌患者而言 ， 由于（ １ ， ３ ） ～ Ｂ ． Ｇ葡聚糖其含量较 低 ， 继 而导致其无法
(优选)血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则第五版
流行病学
血液病/恶性肿瘤患者IFD险因素和评估导致临床侵袭性 真菌感染的危险因素众多，常见因素包括：
疾病因素
• 基础疾病MDS/AML、疾病初发、复发或未缓解
治疗相关因素
• 接受allo-HSCT、接受治疗出现中性粒细胞缺乏、应用免疫抑制剂或移植后 出现移植物抗宿主病（graft-versushostdisease,GVHD）等
allo-HSCT中HLA全相合亲缘供体、HLA相合非血缘供体和 亲缘半相合供体移植组的IFD累积发生率分别为4.3%、 12.8%和13.2%［９］。
2020年8月17日 6
流行病学
✓ 念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常见致病菌。 ✓ 国外研究显示真菌血症以念珠菌多见，念珠菌特别是白念
珠菌感染发生率逐步下降，曲霉菌感染发生率逐步升高， 接合菌属、镰刀菌属呈增多趋势。 ✓ 国内多中心研究显示，血液病化疗患者IFD的病原菌以念 珠菌为主。 ✓ 有研究报道，确诊和临床诊断IFD且明确病原学的51例 HSCT治疗者中，曲霉菌占36例（70.6%），念珠菌占14 例（27.5%），毛霉菌仍相对少见［9-10］。
（优选）血液病恶性肿瘤 患者侵袭性真菌病的诊断 标准与治疗原则第五版
背景
参照： 欧洲癌症研究和治疗组织-感染性疾病协作组（EORTC-IDG） 美国真菌病研究组（MSG）标准 美国感染性疾病学会（IDSA）指南 欧洲白血病抗感染委员会（ECIL）等指南 对我国2013年版侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则[7]进行了再次修订。
拟诊IFD
+
特征性改变
-
-
诊断驱动治疗
临床诊断 IFD
+
特征性改变
+
2017年血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则更新解读
拟诊IFD
临床诊断IFD
确诊IFD
Tsitsikas DA, Morin A, Araf S, Murtagh B, et al. Med Mycol. 2012 Jul;50(5):538-42.
无法分类病例：IFD病死率等同拟诊IFD
法国一项纳入419名血液病或HSCT患者的多中心、前瞻性观察研究
• 恶性血液病 • allo-HSCT
•
• 糖尿病 • 铁过剩 • 创伤、烧伤 • 肾功能损伤 • 代谢性酸中毒 既往有呼吸系统疾病
环境因素
其他
Ann N Y Acad Sci. 2012;1272:23-30
流行病学：IFD危险因素（CAESAR）
化疗 男性 既往真菌感染病史 未缓解疾病 中心静脉置管 造血干细胞移植 非血缘供体移植 粒缺持续时间>14天 接受CD25单抗免疫抑制治疗 合并糖尿病
发表结果
确诊+临床诊断IFD 2.1% 7.7% 3.5% 9.2% IFD病死率 11.7% 4.9% 16.2%
化疗 造血干细胞移植 自体造血干细胞移植 异体造血干细胞移植
中国IFD流行病学
Biol Blood Marrow Transplant 21 (2015) 1117e1126
中国IFD流行病学
关注：影像学非特征性表现
GreeneRE et al, Clin Infectious Dis 2007:373
影像学：血管侵袭性 vs.气道侵袭性改变 一项法国的前瞻性研究 (2012)
入选根据EORTC/MSG标准（2008），诊断为确诊 或临床诊断侵袭性曲霉病的患者（N=55）
基线时所有患者均行胸部HRCT检查，并在HRCT检 查24小时内进行纤维支气管镜检查
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一、IFD流行病学 • 2、血液恶性病化疗IFD相 关独立危险因素： • 男性 • 既往真菌感染病史 • 未缓解疾病接受诱导或再 诱导化疗、 • 中心静脉置管 • 化疗后发生粒缺 • 粒缺持续超过１０ ｄ • 化疗后出现低蛋白血症
三、IFD的治疗
• 初级预防推荐抗真菌药物： • （１）粒缺化疗患者：泊沙康唑（200mg TID） • 氟康唑 （200-400／ｄ） • 伊曲康唑（200mg BID 静脉序贯口服） • 伏立康唑（4mg/Kg BID 静脉序贯口服） • （２） allo-HSCT治疗患者： • 泊沙康唑（200mg，TID） • 米卡芬净（50mg／ｄ） • 氟康唑（200-400mg／ｄ 口服或静脉点滴） • 伊曲康唑（200mg BID 静脉序贯口服） • 伏立康唑（4mg/Kg BID 静脉序贯口服） • 卡泊芬净（50mg／ｄ）
（一）、流行病学特征： • 接受化疗的血液恶性肿瘤患者中，确诊和临床诊断IFD的总发 生率为2.1 %，其中MDS／AML的IFD 发生率最高，尤其在诱导 化疗期间。 • 在接受HSCT的患者中，确诊和临床诊断IFD 的发生率为7.7％， 拟诊IFD发生率为19.0％。 • 念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD 最常见致病菌。 • 血液病化疗患者IFD的病原菌以念珠菌为主。 • 有研究报道，确诊和临床诊断IFD且明确病原学的51例HSCT治 疗者中，曲霉菌占36 例（70.6％），念珠菌占14 例（27.5％）， 毛霉菌仍相对少见。 • IFD 是血液系统恶性肿瘤患者重要死亡原因之一 • 血液恶性疾病患者接受化疗的总病死率仅为1.5％，确诊和临床 诊断IFD患者接受化疗的病死率为11.7％；
培养 无菌部位标本 从临床及影像学显示的病灶部 位（正常无菌部位）， 通过无 菌操作取得标本，培养出霉菌 或黑色酵母样菌（不包括支气 管肺泡灌洗液、头颅窦腔、尿 液） 血培养（曲霉菌除外） 不适用
血液 抗原检测 血清／脑脊液
酵母菌或酵母样菌 隐球菌抗原阳性
二、诊断标准 （二）临床诊断IFD：
至少具有１ 项宿主因素
三、IFD的治疗
• （二）经验治疗和诊断驱动治疗 • 1、经验治疗： • 目前可选择药物: 伊曲康唑（200mg Q12h，ivgtt 2d，以后200mg QD ivgtt） 卡泊芬净（首日70mg ivgtt,以后50mg QD ivgtt） 脂质体两性霉素Ｂ（3mg/Kg/d ivgtt） 两性霉素Ｂ（0.5 ～１.5mg/Kg/d ivgtt）、 米卡芬净（100-150mg／ｄ ivgtt） 伏立康唑（第１天 6mg/Kg Q12h ivgtt以后4mg/Kg，Q12h ivgtt，或200mg BID 口服）。 对于接受覆盖曲霉菌广谱抗真菌药物预防治疗的患者,IFD经验 治疗药物选择仍不明确，一般推荐换用其他类型抗真菌药物， 如棘白菌素类（卡泊芬净）或脂质体两性霉素Ｂ。
三、IFD的治疗• 2、来自断驱动治疗• 与经验治疗比较，诊断驱动治疗尤其适用于IFD低危患 者（如粒缺持续时间＜7d），显著降低临床抗真菌治 疗使用率，且未明显增加临床诊断和确诊IFD发生率， 对总体生存率无显著影响。 • 诊断驱动治疗的药物选择原则可参考经验治疗，选择 药物包括伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净、 两性霉素Ｂ及其脂质体。
三、IFD的治疗
3、预防治疗的疗程 • 预防治疗的疗程主要取决于患者IFD高危因素的 改善 • 如AA或接受化疗患者应覆盖粒缺期（至ANC＞ 0.5 ×109 /L ） • HSCT治疗患者一般至少覆盖移植后３个月，合并 急性或慢性GVHD 接受免疫抑制药物治疗的患者 则疗程应延长至GVHD临床症状控制，免疫抑制剂 基本减停为止。
• 两性霉素Ｂ和伏立康唑、伊曲康唑可作备选药物。 • 病情严重或曾用唑类抗真菌药物预防治疗的患者，首 选棘白菌素类药物。
• 粒缺伴念珠菌病的患者，棘白菌素类和脂质体两性霉 素Ｂ可作为首选用药。若未曾用唑类抗真菌预防治疗， 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑可作初始治疗药物。
三、IFD的治疗 • 3、经验治疗和诊断驱动治疗的疗程
• 经验治疗和诊断驱动治疗疗程根据ＩＦＤ 证据而定，至少应 用至体温降至正常、临床状况稳定。 • 而诊断驱动治疗的疗程依据应包括ＩＦＤ 相关微生物学和／ 或影像学指标恢复正常。 肺 部 真 菌 感 染
三、IFD的治疗 • （三）目标治疗 • 指患者达到临床诊断或确诊IFD 标准时而进行的抗真 菌治疗。 • 由于感染病原菌较明确，可依据真菌种类、药物抗菌 谱、患者具体情况选择用药。
三、IFD的治疗 • 2、诊断驱动治疗 • 指患者在无临床感染症状或出现广谱抗菌药物治疗无 效的持续性粒缺发热合并IFD临床影像学标志（肺部影 像学检查提示IFD相关影像学改变）和微生物学标志 （如GM/G试验阳性），且尚未达到确诊或临床诊断IFD 时给予的抗真菌治疗。 • 优势在于避免单纯依据发热进行的经验性抗真菌治疗 的过度应用，并且根据IFD相关敏感标志，尽早开展抗 真菌治疗以保证疗效。
临床证据及微生物结果不符合确诊、临床诊断及 拟诊IFD 标准。
三、IFD的治疗
• 分为：预防治疗、经验治疗、诊断驱动治疗、目标治疗。 （一）预防治疗 1、初级预防：指具有IFD 高危因素的患者，出现临床感染症状 前预先应用抗真菌药物预防IFD 发生。 • 依据IFD 独立危险因素将恶性血液病接受化疗的患者分为高危 （ IFD 发生率15％）、中危（5％）和低危（1～2％）三组， 中／高危患者从抗真菌预防治疗获益，而预防治疗未显著降低 低危患者的IFD 发生率。 • 具有IFD高危因素的患者应行抗真菌预防治疗(如下): • allo-HSCT治疗患者 • 急性白血病（包括MDS）初次诱导或挽救化疗患者 • 预计粒缺持续大于10d 的患者 • 伴有严重粒缺 • 接受抗胸腺球蛋白（ATG）治疗 • HSCT治疗的重症再生障碍性贫血患者
１ 项临床标准
１ 项微生物学标准 详见下表
临床诊断侵袭性真菌病的诊断标准
因素
具体标准
宿主因素 １.近期发生中性粒细胞缺乏（中性粒细胞计数 ＜ 0.5 ×109/L ）并持续 10d 以上 ２.接受异基因造血干细胞移植 ３.应用糖皮质激素超过 3周（0.3 mg/Kg －１ ·ｄ －１ 以上，变应性支气管肺曲霉菌病除外） ４.90d 内应用过 Ｔ 细胞免疫抑制剂（如环孢素 Ａ、 肿瘤坏死因子、某些单抗如 ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ） 或核苷类似物 ５.侵袭性真菌感染病史 ６.患者同时患有艾滋病或遗传性免疫缺陷（如慢性肉 芽肿或联合免疫缺陷病）
一、IFD流行病学
（二）、IFD危险因素和评估： 1、导致IFD的常见因素 • （１）疾病因素：基础疾病MDS/AML、疾病初发、复发或未缓解
• （２）治疗相关因素：接受aLLo-HSCT、接受治疗出现ANC缺乏， ANC绝对计数（ANC） ＜0.5 ×109/L］、重度粒缺ANC ＜ 0.1×109 /L）和长时间粒缺（粒缺时间持续＞10d）、应用免疫 抑制剂或移植后出现移植物抗宿主病（GVHD）等
注：Ｇ 试验为（１，３）-β-Ｄ-葡聚糖试验；ＧＭ 试验为半乳甘露聚糖试验
因素 微生物学标准
临床诊断侵袭性真菌病的诊断标准 具体标准
１.在痰、支气管肺泡灌洗液、支气管刷取物、 直接检查（细胞学、 直接镜检或培养） 窦吸取物中发现至少以下 １ 项提示霉菌感染： 发现真菌成分显示为霉菌、培养提示霉菌 ２.痰或支气管肺泡灌洗液经培养新型隐球菌 阳性或经直接镜检／细胞学检查发现隐球菌
注：Ｇ 试验为（１，３）-β-Ｄ-葡聚糖试验；ＧＭ 试验为半乳甘露聚糖试验
临床诊断侵袭性真菌病的诊断标准 因素 临床标准 具体标准
下呼吸 ＣＴ 检查至少存在以下３ 项之一：致密、边界清楚的 道真菌 病变（伴或不伴晕征），空气新月征，空洞
气管支 支气管镜检发现以下表现：气管支气管溃疡、结节、 气管炎 伪膜、斑块或结痂 鼻窦感 至少符合以下１ 项：局部出现急性疼痛（包括放射至 染 眼部的疼痛）；鼻部溃疡伴黑痂；从鼻窦侵蚀骨质， 包括扩散至颅内 中枢神 至少符合以下１ 项：影像检查提示局灶性病变；ＭＲ 经系统 Ｉ／ＣＴ 检查提示脑膜强化 播散性 此前２ 周内出现念珠菌血症，并伴有以下至少１ 项： 念珠菌病 肝／脾牛眼征；眼科检查提示进展性视网膜渗出
中国侵袭性真菌感染工作组
侵袭性真菌病定义
侵袭性真菌病 （invasive fungal disease IFD） 系指真菌侵入人体，在 组织、器官或血液中生 长、繁殖，并导致炎症 反应及组织损伤的感染 性疾病。
IFD学习内容
一、流行病学
二、诊断标准
三、IFD的治疗 四、IFD的疗效评估
一、IFD流行病学
间接检查（检测抗 原或细胞壁成分） 曲霉菌 血浆、血清、支气管肺泡灌洗液或脑脊液检测 ＧＭ 试验阳性 血清Ｇ 试验阳性 侵袭性真菌病（隐球菌
病、接合菌病除外）
隐球菌
隐球菌荚膜多糖抗原阳性
注：Ｇ 试验为（１，３）-β-Ｄ-葡聚糖试验；ＧＭ 试验为半乳甘露聚糖试验
二、诊断标准 （三）拟诊IFD： 至少具有１ 项宿主因素 １ 项临床标准 缺乏微生物学标准 （四）未确定IFD： 至少具有１ 项宿主因素
三、IFD的治疗 • （二）经验治疗和诊断驱动治疗 • 1、经验治疗：以持续粒缺发热且广谱抗菌药物治疗47d无效作为启动治疗的主要标准。 • 推荐用于IFD高危患者；对于低危患者，则推荐在具有 临床影像学异常或血清GM/G试验阳性等IFD诊断依据时 进行治疗，即诊断驱动治疗。 • 血液病患者IFD病原体曲霉菌多见，且念珠菌感染中非 白念珠菌比例渐增多，因此经验性抗真菌治疗药物一 般选择覆盖曲霉菌的广谱抗真菌药物。
口腔念珠菌感染
• • • • • •
念珠菌感染的目标治疗 1、念珠菌血症： 非粒缺患者: 氟康唑（第１天800mg ivgtt，以后400mg QD ivgtt） 卡泊芬净（第１天70mg ivgtt，以后50mg QD ivgtt ） 米卡芬净（100-150mg／ｄ ivgtt）均为推荐治疗药物