土霉素生产车间提炼工段工艺设计说明

科研训练论文(文献综述)

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题目：土霉素生产车间提炼工段工艺设计学生姓名：宋世骏

学号：201220515013

学院：化工学院

班级：制药工程专业（2）班

2015年12月

土霉素生产车间提炼工段工艺设计

宋世骏指导教师：秋月

工业大学化工学院，呼和浩特，010051

摘要：

土霉素又称为地霉素或氧四环素，英文名称（Oxytetracycline），土霉素属四环素类抗生素，为广谱抑菌剂，许多立克次体属、支原体属、衣原体属、螺旋体对本品敏感。肠球菌属对其耐药。其他如放线菌属、炭疽杆菌、单核细胞增多性斯特菌、梭状芽孢杆菌、奴卡菌属、弧菌、布鲁菌属、弯曲杆菌、耶尔森菌等对本品亦较敏感。土霉素是一种广谱类抗生素，有一定副作用，多年来由于土霉素和四环素类的广泛应用,临床常见病原菌对土霉素素耐药现象严重，包括葡萄球菌等革兰阳性菌及多数革兰阴性杆菌。目前，中国已成为世界上最大的土霉素生产国，尤其对畜用土霉素需求很大。到目前为止，提纯土霉素的方法有很多，在生产工艺过酸化、脱色、结晶、重结晶以及应用超滤-纳滤技术都可得到纯度较高的土霉素产品。本次设计为1600t/a土霉素提炼工段工艺设计；本文主要讲述土霉素在工厂车间里生产的过程，着重讲述提炼工段的土霉素工艺设计，以及对各类提炼方法的对比及应用。

关键词：

抗生素；生产工艺；物料流程；提炼

引言：

（一）土霉素简介

1、中文名称：土霉素[1]

2、英文名称：Oxytetracycline

3、分子式：C22H24N2O9

4、分子量：460.43

5、结构式：

6、外观性状

土霉素又名氧四环素，为灰白色至黄色的结晶粉末，无臭，味苦，熔点是180℃，在日光下颜色变暗在碱性溶液中易破坏失效。土霉素盐酸盐为黄色结晶，味苦，熔点190～194℃，有吸湿性，但水分和光线不影响其效价，在室温下长期保存不变质，不失效。盐酸盐易溶于水，溶于甲醇，微溶于无水乙醇，不溶于三氯甲烷和乙醚，在酸性条件下不稳定。

（二）土霉素生产与提炼

土霉素生产由发酵工段、酸化过滤、脱色结晶、离心干燥工段工艺组成，因为在土霉素发酵过程中产生大部分有机副产物，如色素、蛋白质等，所以需要对土霉素发酵液进行处理。到目前为止，提纯土霉素的方法有很多，在生产工艺过酸化、脱色、结晶、重结晶以及应用超滤-纳滤技术都可得到纯度较高的土霉素产品。土霉素原料药用药广泛，而且价格低廉，因此大量用于畜禽药以及饲料添加剂。为了制备高纯度的土霉素，我们需要研究高纯度土霉素碱[2]的生产工艺。把粗品土霉素碱用盐酸溶解后,加入黄血盐-硫酸锌进一步去除杂质,然后通过超滤去除热原及其他高分子杂质,最后调pH值重结晶得到高纯度的符合注射用标准的土霉素碱产品。在发达国家土霉素基本不再使用，即便是畜牧业也用的是高纯度无菌土霉素。所以我所研究的课题——土霉素车间提炼工段工艺设计变得尤为重要。

1、土霉素常用提纯方法

土霉素是龟裂链丝菌通过发酵合成的广谱抗生素，在发酵过程中,所产生的

土霉素积聚在菌丝中,在发酵液中的浓度并不高[3]。因此,对土霉素发酵液进行处理的主要目的就是让土霉素从菌丝中释放出来,游离于发酵液中,有利于从发酵液中提取土霉素,进而提高土霉素的收率和质量。目前国提取工艺一般以草酸（或部分盐酸替代草酸）作酸化剂调节发酵液pH值，利用黄血盐钠和硫酸锌[4]作净化剂生成普鲁士蓝沉淀协同去除Fe3+及高分子杂质，再经树脂脱色结晶得到土霉素。温度的控制是抗生素生产的重要因素[5]，季节的变化对提炼生产中的温度控制有一定程度的影响。在符合生产要求的前提下，应采用低温提取的方法。这样可以使土霉素产量显著提高。

在生产过程中，产品纯度越高越好，但杂质是不可避免的，2-乙酰-2-去酰胺土霉素[6]是土霉素发酵过程中产生的一种共生物杂质,大约占总比重的2%左右。早在20世纪八十年代人们就对其进行了化学鉴定，2-乙酰-2-去酰胺土霉素的抗菌活性很低，并且它的母环结构与土霉素相同,分子式极为接近。导致在生产过程中土霉素的纯度降低。随着色谱技术的发展,人们开始采用色谱技术[7]分离纯化四环素类抗生素,通过激光诱导荧光检测法可知金属络合物强烈影响四环素类抗生素的荧光发光,并据此分离抗生素。

2、改进结晶工艺提纯法

在土霉素常用提纯方法的基础上，可以将土霉素再次用酸溶解，加净化剂净化，然后重结晶进一步提高土霉素的纯度[8]。也可以通过控制土霉素生产工艺条件提高土霉素纯度。随着发酵效价的不断提高，连续结晶设备生产能力逐渐显现不足，而养晶时间偏短，已成为影响土霉素晶型和土霉素纯度的重要因素。为了在较短结晶时间得到较为粗壮的晶体，通过研究结晶过程中影响晶型的各种因素，改进了发酵液预处理、结晶工艺。采用控制酸化PH值，调整净化剂加量，提高结晶温度等措施，系统地对土霉素产品晶型进行了试验研究，缩短了结晶时间，提高结晶设备的利用率。

3、膜分离技术分离提纯土霉素

上述一般提纯土霉素方法可以在一定程度上纯化土霉素[9]，例如去除有机大分子杂质、色素等，但是有一些小分子杂质对土霉素的质量有着很大影响，应用膜分离技术可以更好的提纯土霉素。

膜分离技术是本世纪六十年代发展起来的新兴分离技术[10]。研究与应用事实表明，膜分离技术在简化发酵生产工艺，提高产品质量、开发新产品和综合利用等方面都显示了巨大的优越性[11]。

目前，利用发酵液生产药物的提炼工艺主要有溶媒法和树脂吸附法[12]。其中溶媒法主要是利用药物的酸、碱性特征及在不同的pH条件下能溶解在不同的溶剂中的特性，采用合适的溶媒在水溶液中反复萃取以达到提纯和浓缩的目的[13]。而树脂吸附法主要通过树脂对药物的选择性吸附实现分离浓缩。

4、超滤法的应用

在土霉素常用的酸化过滤、脱色结晶提纯方法的基础上，进一步研究了超滤在土霉素纯化中的应用[14]。土霉素的生产包括酸化、过滤、脱色和结晶等步骤, 多年来土霉素的提纯技术一直没有大的改变。常用的树脂脱色过程成本高,收率低,还因树脂再生产生酸、碱废水而增加污水处理费用。用超滤取代树脂脱色单元操作以克服其上述缺点。在实验中使用超滤膜,实验结果表明超滤是取代树脂脱色的有效手段[15],可以充分纯化土霉素结晶液并改善结晶,脱色过程收率由树脂法的95.3%提高到98.6%。

这个方法将膜分离技术应用于土霉素的生产过程中，分别研究了超滤、纳滤及超滤-纳滤组合工艺，研究开发出土霉素的清洁生产新工艺。通过超滤和纳滤筛选试验，选出了对土霉素分离性能较好的超滤膜和纳滤膜，采用膜分离工艺可以减少土霉素在提取工艺中的损失，提高结晶收率。

结论：

在土霉素生产工艺中，在过滤工段中主要采用盐酸和草酸做酸化剂，同时利用纯化剂黄血盐和硫酸锌的协同作用来除去杂质，采用改进结晶工艺提纯土霉素，并且采用酸碱法进行重结晶纯化土霉素。目前膜分离技术应用在土霉素生产工艺上进一步提高了土霉素产品的纯度。文献中经过多次试验比较超滤工艺以及反渗透工艺提纯土霉素的能力，结果表明超滤工艺可以更好的提纯土霉素。也可以通过筛选优质菌种从土霉素发酵源头开始控制土霉素的质量。土霉素生产多采用一般的纯化工艺，个人觉得采用超滤膜分离技术过滤获得高纯度的土霉素。