复方丹参滴丸抗肺动脉高压实验研究_李彦川

复方丹参滴丸抗肺动脉高压实验研究

李彦川，李欣欣*，周王谊，莫红梅，马晓慧，朱永宏

（天津天士力集团有限公司研究院药理毒理研究所，天津300410）

摘要：目的观察复方丹参滴丸对野百合碱所致的大鼠肺动脉高压的影响。方法将健康雄性SD大鼠随机分为5组，

正常对照组、模型组、西地那非组、复方丹参滴丸低剂量组、复方丹参滴丸高剂量组。正常对照组一次性腹腔注射生

理盐水，其他各组一次性腹腔注射野百合碱60mg/kg，次日各组给予相应药物，每天1次，持续4周。实验终点，经

微导管介入测定大鼠平均肺动脉压，染色观察肺动脉结构的改变，计算肺动脉管壁厚度系数和管壁面积系数。结果

野百合碱注射4周后，大鼠出现显著的肺动脉压增高。而大鼠在连续给予4周西地那非（10mg/kg）和复方丹参滴丸（125、250mg/kg）灌胃处理后，平均肺动脉压、肺动脉管壁厚度系数和管壁面积系数均较模型组显著性减轻（P＜

0.05）。结论复方丹参滴丸可有效降低大鼠平均肺动脉压及改善大鼠肺小动脉重构。

关键词：野百合碱；肺动脉高压；复方丹参滴丸；血管重构

中图分类号：R285.5文献标志码：A文章编号：1001-1528（2013）04-0665-04

doi：10．3969/j．issn．1001-1528．2013．04．006

Experimental study of Compound Danshen Dripping Pills on rats with pulmona-ry artery hypertension

LI Yan-chuan，LI Xin-xin*，ZHOU Wang-yi，MO Hong-mei，MA Xiao-hui，ZHU Yong-hong （Department of Pharmacology＆Toxicology，Tasly Pharmaceutical R＆D Institute，Tianjin Tasly Group Co．，Ltd．Tianjin300410，China）

ABSTRACT：AIM To observe the effects of Compound Danshen Dripping Pills on rats with pulmonary hyperten-sion induced by monocrotaline．METHODS Fifty SD rats were randomly divided into5groups，normal control group，model group，sildenafil group and low，high doses of Compound Danshen Dripping Pills groups［125 mg/（kg·d）and250mg/（kg·d）］．The normal control group were injected with saline，and other groups were given a single intraperitoneal injection of monocrotaline60mg/kg．On the next day，the low，high dose of Com-pound Danshen Dripping Pills groups were treated with sildenafil and Compound Danshen Dripping Pills for four weeks．Then mean pulmonary artery pressure of the rats was measured by the micro-catheter．Structural change was observed by staining and the pulmonary artery wall thickness and wall area were calculated．RESULTS Injection of monocrotaline for four weeks caused the increase in pulmonary arterial pressure．Gastric perfusion of sidenafil and Compound Danshen Dripping Pills could decrease the values of pulmonary artery wall thickness and area index as compared with the model group（P＜0.05）．CONCLUSION Compound Danshen Dripping Pills could re-duce pulmonary arterial pressure and improve the pulmonary arterial remodeling in rats with pulmonary hyperten-sion．

KEY WORDS：monocrotaline；pulmonary arterial hypertension；Compound Danshen Dripping Pills；pulmonary arterial remodeling

肺动脉高压（Pulmonary arterial hyperten-sion）是以肺小动脉的血管增生和重构［1］，以进

收稿日期：2012-10-16

作者简介：李彦川，男，硕士，研究方向：从事心血管药理学。E-mail：liyanchuan502@tasly．com

*通信作者：李欣欣，女，研究方向：药理学。E-mail：lixx@tasly．com

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行性肺血管阻力和肺动脉压增高［2］为特征的一种疾病，是呼吸系统及循环系统最常见且严重威胁大众健康的一种并发症。诊断标准是右心导管测定平均肺动脉压＞25mmHg（1mmHg= 0.133kPa），患者诊断后平均自然存活时间多不足3年，最终往往死于右心衰竭。前列环素类药、内皮素受体拮抗剂、5-磷酸二酯酶抑制剂等能改善肺动脉高压患者运动量及肺血流动力学效应［3］，但价格昂贵难以普及应用。

复方丹参滴丸是由丹参、三七、冰片组成，其中丹参主要提取以丹参素为主的水溶性酚酸类有效成分［4］。复方丹参滴丸已经被证实具有抗血小板凝聚、改善血流变学状态、降低血脂、清除自由基、抑制脂质过氧化等作用，但该药在对肺动脉高压研究方面未见有关报道。本研究旨在观察复方丹参滴丸对野百合碱所致的大鼠肺动脉高压的影响，以期为复方丹参滴丸新应用提供实验基础。

1实验材料与方法

1.1实验材料

1.1.1实验动物SD大鼠，雄性，（150ʃ20）g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，动物合格证号：SCXK（京）2007-0001。

1.1.2仪器与设备生物信号采集系统（型号MedLab-U/8c，南京美易科技有限公司）、小动物呼吸机（型号DH-150，浙江大学医学仪器厂）。1.1.3药品与试剂野百合碱（monocrotaline）（美国sigma公司生产，fluka：27975）、西地那非（辉瑞制药有限公司，批号：85883022）、复方丹参滴丸（天津天士力制药股份有限公司，批号：090405）。

1.2实验方法

1.2.1动物分组雄性SD大鼠，共50只。随机分为正常组、模型组、西地那非组、复方丹参滴丸低剂量组、复方丹参滴丸高剂量组，每组10只。

1.2.2造模及给药方法动物随机分组后，适应性饲养3d，参考文献［5-6］，模型组和各给药组按照60mg/kg体质量一次性腹腔注射2%野百合碱（用乙醇和生理盐水按照体积比2ʒ8配置）复制大鼠肺动脉高压模型，正常对照组一次性腹腔注射乙醇与生理盐水按照体积比2ʒ8配制的溶液。灌胃前复方丹参滴丸低、高剂量分别按照12.5、25mg/mL质量浓度加入0.9%生理盐水溶解，现用现配。西地那非、复方丹参滴丸低剂量组、复方丹参滴丸高剂量组于造模后次日分别按照10、125、250mg/kg体质量灌胃给药，灌胃量10 mL/kg，每天1次，连续4周。正常对照组给予等量生理盐水，每天1次，连续4周，并于实验结束时记录各组大鼠体质量。

1.2.3右心导管法检测大鼠平均肺动脉压将大鼠用2%的戊巴比妥钠，按照1mL/kg体质量腹腔注射麻醉，麻醉后仰位固定在手术台上，于大鼠颈部正中切口，游离右颈外静脉，按孙波等［7］办法采用右心导管做右颈静脉插管，肝素抗凝。将导管从右颈外静脉经上腔静脉、右心房、右心室，进入肺动脉。导管另一端接压力传感器，并连接Med-Lab-U/8c生物信号采集系统，分别记录10、30、60min时的肺动脉压，连续记录30s，取其平均值作为平均肺动脉压。

1.2.4肺组织标本制备及观察大鼠取右肺上、中二叶，左肺下叶组织，约1cmˑ2cm大小，生理盐水漂洗，立即置于10%中性甲醛中固定，组织修块，脱水，石蜡包埋，切片，HE染色，光镜下检查。每只大鼠随机选择100 200μm肺肌型小动脉，测其内、外径，管腔面积、血管总面积。根据文献［8］，计算血管壁厚度系数D=（血管外径－管腔内径）ˑ0.5/血管外径，血管壁面积系数S=（血管总面积－管腔面积）/血管总面积，用来评估肺小动脉中膜增厚程度和肺小动脉肌化程度。

1.2.5统计学处理采用SPSS11.5系统软件包，计量资料以均数ʃ标准差（xʃs）表示，采用t检验和单因素方差分析。

2结果

2.1复方丹参滴丸对大鼠体质的影响造模前各组动物体质量无差别，体毛光滑有光泽。实验结束时，正常组大鼠情况良好，模型组大鼠体质量显著减轻，体毛枯糙无光泽，体毛表面黏附铁锈样颗粒物，且鼻孔处有出血样症状。给药处理组大鼠情况介于两者之间。

2.2复方丹参滴丸对大鼠平均肺动脉压的影响

模型组大鼠平均肺动脉压（32.3ʃ7.5）mmHg与正常组大鼠平均肺动脉压（16.9ʃ3.5）mmHg比较，显著升高（P＜0.05），说明腹腔注射野百合碱溶液可导致大鼠肺动脉压升高，灌胃给予西地那非与复方丹参滴丸均可显著性抑制大鼠肺动脉压的升高。结果见表1。

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