抗生素类药物分析PPT课件
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第十二章 抗生素类药物的分析
第十二章 抗生素类药物的分析
第一节
概述
通过鉴别、检查、含量测定（效价测定） 通过鉴别、检查、含量测定（效价测定）判 断抗生素质量的优劣 1、鉴别试验 用理化方法或生物学方法证明是何种抗生素
第一节 概述
2、检查 用理化方法或生物学方法证明是何种抗生素 （1）．影响产品稳定性的指标 ）．影响产品稳定性的指标 ）．控制有机和无机杂质的指标 （2）．控制有机和无机杂质的指标 ）．与临床安全性密切相关的指标 （3）．与临床安全性密切相关的指标 ）．其他指标 （4）．其他指标
第二节
ß-内酰胺类抗生素的分析 -
一、结构与性质
）、性质 性质： （二）、性质： 旋光性： 3、旋光性： 青霉素族、头孢菌素族都含有手性碳， 青霉素族、头孢菌素族都含有手性碳，具 有旋光性
﹡﹡ S 1
6 7 5
2 3
﹡ S ﹡ 1
O
7 6 8 N 4 5
O
N
4
2 3
﹡
第二节
ß-内酰胺类抗生素的分析 -
第二节
ß-内酰胺类抗生素的分析 -
二、鉴别试验
（三）化学鉴别法 1、钾、钠盐的反应
焰色→ 焰色→鲜黄色 Na+ 焰色→ 焰色→紫色
K+
第二节
ß-内酰胺类抗生素的分析 -
二、鉴别试验
（三）化学鉴别法 2、呈色反应 羟肟酸铁反应： （ 1） . 羟肟酸铁反应：青霉素及头孢霉素在 碱性中与羟胺作用， 碱性中与羟胺作用， ß-内酰胺环破裂生成羟肟 酸；在稀酸中与高铁离子呈色
α − 氨 →蓝 色 基 紫
△
三 茚 酮
第二节
ß-内酰胺类抗生素的分析 -
二、鉴别试验
（三）化学鉴别法 2、呈色反应 − 斐林试剂反应： 似肽键， （3）.斐林试剂反应： CONH−似肽键，可产生双 缩脲，开环分解，使碱性酒石酸铜还原显紫色， 缩脲，开环分解，使碱性酒石酸铜还原显紫色， 如阿莫西林 与重氮苯磺酸反应：侧链含有酚羟基时， （4）.与重氮苯磺酸反应：侧链含有酚羟基时， 能与重氮苯磺酸试液偶合呈色
第一节
概述
通过鉴别、检查、含量测定（效价测定） 通过鉴别、检查、含量测定（效价测定）判 断抗生素质量的优劣 1、鉴别试验 用理化方法或生物学方法证明是何种抗生素
第一节 概述
2、检查 用理化方法或生物学方法证明是何种抗生素 （1）．影响产品稳定性的指标 ）．影响产品稳定性的指标 ）．控制有机和无机杂质的指标 （2）．控制有机和无机杂质的指标 ）．与临床安全性密切相关的指标 （3）．与临床安全性密切相关的指标 ）．其他指标 （4）．其他指标
第二节
ß-内酰胺类抗生素的分析 -
一、结构与性质
）、性质 性质： （二）、性质： 旋光性： 3、旋光性： 青霉素族、头孢菌素族都含有手性碳， 青霉素族、头孢菌素族都含有手性碳，具 有旋光性
﹡﹡ S 1
6 7 5
2 3
﹡ S ﹡ 1
O
7 6 8 N 4 5
O
N
4
2 3
﹡
第二节
ß-内酰胺类抗生素的分析 -
第二节
ß-内酰胺类抗生素的分析 -
二、鉴别试验
（三）化学鉴别法 1、钾、钠盐的反应
焰色→ 焰色→鲜黄色 Na+ 焰色→ 焰色→紫色
K+
第二节
ß-内酰胺类抗生素的分析 -
二、鉴别试验
（三）化学鉴别法 2、呈色反应 羟肟酸铁反应： （ 1） . 羟肟酸铁反应：青霉素及头孢霉素在 碱性中与羟胺作用， 碱性中与羟胺作用， ß-内酰胺环破裂生成羟肟 酸；在稀酸中与高铁离子呈色
α − 氨 →蓝 色 基 紫
△
三 茚 酮
第二节
ß-内酰胺类抗生素的分析 -
二、鉴别试验
（三）化学鉴别法 2、呈色反应 − 斐林试剂反应： 似肽键， （3）.斐林试剂反应： CONH−似肽键，可产生双 缩脲，开环分解，使碱性酒石酸铜还原显紫色， 缩脲，开环分解，使碱性酒石酸铜还原显紫色， 如阿莫西林 与重氮苯磺酸反应：侧链含有酚羟基时， （4）.与重氮苯磺酸反应：侧链含有酚羟基时， 能与重氮苯磺酸试液偶合呈色
抗生素类药物的分析
试验，吸取上述两种溶液各5l，分别点于同一硅胶G 薄层板上，以0.1mol/L枸橼酸溶液-0.2mol/L磷酸氢二 钠溶液-丙酮（60:40:1.5）为展开剂，展开，取出于 105℃加热5分钟后,立即喷以于展开剂配成的0.1%茚三
酮溶液,于105℃加热15分钟后，检视，供试品溶液所
显主斑点的颜色与位置应与对照品溶液所显主斑点的
增强而向高波数方向位移
VC=O
1815~1740cm-1
3470cm-1 O-H
1780cm-1
例 青霉素钠Ch.P.（20 Nhomakorabea0）【鉴别】（2）本品的红外光吸收图谱应与对
照的图谱（光谱集222图）一致。 例 青霉素钾 Ch.P.（2010）
【鉴别】（2）本品的红外光吸收图谱应与对
照的图谱（光谱集223图）一致。
（3）C3位有游离羧基
2. 头孢菌素类
（1）侧链（RCO-）+母核（7-ACA）
（2）分子中含二个手性碳原子（C6、
C7）
RCO NH 侧链 O N S CH2R1 COOH
（3）C4位有游离羧基
（二）性质
1. 酸性 青霉素和头孢菌素分子中有游离
羧基有酸性，大多数青霉素类药物的
pKa在2.5～2.8之间，能与碱反应形成 盐。
对照溶液的制备 取头孢尼西对照品适量，精密 称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含头孢 尼西0.1mg的溶液。 测定法 取本品约0.2g，精密称定，置10ml量瓶 中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。立即精密 量取100~200μl，注入液相色谱仪，以流动相A 为流动相进行测定，记录色谱图。另精密量取 对照溶液100~200μl注入液相色谱仪，以流动相 B为流动相，同法测定。按外标法以峰面积计算， 含头孢尼西聚合物以头孢尼西计不得过0.4%。
酮溶液,于105℃加热15分钟后，检视，供试品溶液所
显主斑点的颜色与位置应与对照品溶液所显主斑点的
增强而向高波数方向位移
VC=O
1815~1740cm-1
3470cm-1 O-H
1780cm-1
例 青霉素钠Ch.P.（20 Nhomakorabea0）【鉴别】（2）本品的红外光吸收图谱应与对
照的图谱（光谱集222图）一致。 例 青霉素钾 Ch.P.（2010）
【鉴别】（2）本品的红外光吸收图谱应与对
照的图谱（光谱集223图）一致。
（3）C3位有游离羧基
2. 头孢菌素类
（1）侧链（RCO-）+母核（7-ACA）
（2）分子中含二个手性碳原子（C6、
C7）
RCO NH 侧链 O N S CH2R1 COOH
（3）C4位有游离羧基
（二）性质
1. 酸性 青霉素和头孢菌素分子中有游离
羧基有酸性，大多数青霉素类药物的
pKa在2.5～2.8之间，能与碱反应形成 盐。
对照溶液的制备 取头孢尼西对照品适量，精密 称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含头孢 尼西0.1mg的溶液。 测定法 取本品约0.2g，精密称定，置10ml量瓶 中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。立即精密 量取100~200μl，注入液相色谱仪，以流动相A 为流动相进行测定，记录色谱图。另精密量取 对照溶液100~200μl注入液相色谱仪，以流动相 B为流动相，同法测定。按外标法以峰面积计算， 含头孢尼西聚合物以头孢尼西计不得过0.4%。
抗生素类药物的分析
H 苯唑青霉素 苯唑青霉烯酸 A339nm Cu2+
1% E ， ， 1cm min
第二节 抗生素类药物的鉴别
（4）色谱法 • ①TLC法 对照品对照法
对照品 相同条件 比较R 和斑点颜色 f 供试品
• ②HPLC法
对照品 相同条件 比较t R 供试品
第一节 概 述
（2）类似重量单位 以特定的纯抗生素制品盐的重量1μg
作为一个单位，即1mg＝1000单位，其中包括了无抗菌活 性的酸根在内。 • 如四环素盐酸盐（包括无生物活性的盐酸根在内）。 • 这种类似重量单位，虽然并不合理，但在国际上已经习惯 沿用。
（3）重量折算单位
以特定的纯抗生素制品的某一重量
第二节 抗生素类药物的鉴别
二、氨基糖苷类抗生素的鉴别
氨基糖苷类抗生素又称氨基环醇类抗生素，是由一 类分子中含有一个环己醇配基以糖苷键与氨基糖 （或戊糖）连接的有机化合物。分子中含有多羟基、
多氨基，因含有氨基或其他碱性基团，顾显碱性。
氨基糖 苷元 氨基糖苷
碱性环己多元醇
缩合
第二节 抗生素类药物的鉴别
• 制霉菌素（1963年）为1mg=3000单位等。
• 这类抗生素的效价单位的精确定义很难确定，折算效价也 难以计算，只能以国际标准品的效价单位，作为比较的基 准。 • 目前，抗生素的剂量原则上以纯品的重量表示，并加注单 位。如土霉素0.25g（250000单位）；但个别品种仍以习 惯沿用，如青霉素仍用单位表示剂量。
肽类、蒽环类、林可霉素类、其他抗生素类等。
第二节 抗生素类药物的鉴别
一、β-内酰胺类抗生素的鉴别
该类抗生素包括典型β-内酰胺类抗生素，如青霉素类 （Penicillins）、头孢菌素类（Cephalosporins）；非典 型β-内酰胺类如克拉维酸（clavulanicacid）、噻纳霉素 （Thienamycin）和Sulfazecins等。
1% E ， ， 1cm min
第二节 抗生素类药物的鉴别
（4）色谱法 • ①TLC法 对照品对照法
对照品 相同条件 比较R 和斑点颜色 f 供试品
• ②HPLC法
对照品 相同条件 比较t R 供试品
第一节 概 述
（2）类似重量单位 以特定的纯抗生素制品盐的重量1μg
作为一个单位，即1mg＝1000单位，其中包括了无抗菌活 性的酸根在内。 • 如四环素盐酸盐（包括无生物活性的盐酸根在内）。 • 这种类似重量单位，虽然并不合理，但在国际上已经习惯 沿用。
（3）重量折算单位
以特定的纯抗生素制品的某一重量
第二节 抗生素类药物的鉴别
二、氨基糖苷类抗生素的鉴别
氨基糖苷类抗生素又称氨基环醇类抗生素，是由一 类分子中含有一个环己醇配基以糖苷键与氨基糖 （或戊糖）连接的有机化合物。分子中含有多羟基、
多氨基，因含有氨基或其他碱性基团，顾显碱性。
氨基糖 苷元 氨基糖苷
碱性环己多元醇
缩合
第二节 抗生素类药物的鉴别
• 制霉菌素（1963年）为1mg=3000单位等。
• 这类抗生素的效价单位的精确定义很难确定，折算效价也 难以计算，只能以国际标准品的效价单位，作为比较的基 准。 • 目前，抗生素的剂量原则上以纯品的重量表示，并加注单 位。如土霉素0.25g（250000单位）；但个别品种仍以习 惯沿用，如青霉素仍用单位表示剂量。
肽类、蒽环类、林可霉素类、其他抗生素类等。
第二节 抗生素类药物的鉴别
一、β-内酰胺类抗生素的鉴别
该类抗生素包括典型β-内酰胺类抗生素，如青霉素类 （Penicillins）、头孢菌素类（Cephalosporins）；非典 型β-内酰胺类如克拉维酸（clavulanicacid）、噻纳霉素 （Thienamycin）和Sulfazecins等。
抗生素类药—四环素类(药物学课件)
四环素类及氯霉素
【不良反应】
(1)骨髓毒性:是最严重的毒性反应。
①可逆性血细胞减少：常见，与剂量疗程相关，停药可恢 复。
②再生障碍性贫血：发生率低，死亡率高，与剂量疗程无 关。
严格掌握适应症，定期检查血象。
四环素类及氯霉素
⑵灰婴等合征：是指早产儿、新生儿大剂量应用氯
霉素，因肝葡萄糖醛酸转移酶活性不足及肾排泄能 力低下所致的蓄积中毒。表现为腹胀、吐奶、呼吸 不规规则、面色灰紫、循环衰竭等。
⑶影响骨、牙生长 永久性棕色色素沉着，使牙齿黄染，牙釉质发育不全， 生长抑制。
⑷其它反应 口服剂量较大或静注时，与药物沉积在线粒体有关， 导致急性肝细胞脂肪坏死，孕妇尤其伴有肾功能障碍 易发生，导致致死性肝中毒。
实例分析
下列处方合理吗？
某医生用中西医结合法治疗支气管炎，给患者服用四 环素片和牛黄解毒片（含石膏）。试分析该用药是否合理？
【作用机制及耐药性】
氯霉素与细菌核糖体50S亚基上的肽酰转移酶作用位点可 逆性结合，阻止P位上肽链的末端羧基A位上氨基酰发生反应， 从而阻止肽链延伸，使蛋白合成受阻。 耐药性主要与细菌产生钝化酶以及细胞膜通透性改变有关
四环素类及氯霉素
【临床用途】
作为一种高效的抗生素，曾广 泛用于治疗各种敏感菌感染， 但由于其抑制骨髓作用，其临 床应用受到严格控制。凡有合 适的抗生素替代，一般不主张 选用氯霉素。
H3C O OH-
O OH CH3 O OO
O OH
CH3 O
OO
四环素类及氯霉素
【与金属离子的反应】（C10酚-OH和C12烯 醇羟基）
与钙或镁形成不溶性盐。 与铁离子形成红色络合物。 与铝离子形成黄色络合物。 与钙离子形成黄色螯合物，沉积在骨骼和牙齿上，
抗生素类药物的分析)
RCO HN O
S N
CH3
RCO NH
CH3
O
COOH
S
N CH2R1
COOH26
溶解性 青霉素
K+
NHa
青霉素钾 青霉素钠
难溶于水 易溶于有机溶剂
易溶于水 难溶于有机溶剂
27
2. 手性C 旋光性
S
** O N*
**S
N O
（5%头孢唑啉钠溶液［］2D0 –18～–24°）
58
（三）汞量法 ChP
1. 原理 *β-内酰胺类不直接与汞反应 *β-内酰胺类水解产物可与汞发
生定量反应
59
青霉素类O水H解 青霉噻唑酸水O解H 青霉胺
ChP（2000） 青霉素钾 青霉素钠 苯唑西林钠 普鲁卡因青霉素 氯唑西林钠
pH4.6 Hg2
青霉胺络汞
60
CH2 COHN O
NH2 O
S N
CH3 CH3 COOH
18
阿莫西林（羟氨苄青霉素）
S CH3
HO
CH COHN
NH2
N
O
CH3 COOH
19
普鲁卡因青霉素
CH2 COHN O
S N
NH2 CH3
CH3 ·
COOH
(C2H5)2NCH2CH2OOC
20
磺苄西林钠
CH COHN
SO3Na O
S N
CH3 CH3 COONa
水5ml溶解后，加1mol/L氢氧化钠溶液5ml，摇匀
，放置15分钟，加1mol/L硝酸溶液5ml，醋酸盐
S N
CH3 CH3 COONa
青霉胺络汞
突跃2 CH3
《—抗生素》PPT幻灯片PPT
O
NS
O O
❖β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合 环不共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢 菌素沿N1-C6轴折叠。
13
一、青霉素类
14
青霉素的发现简史
❖ 早在唐朝，长安城的裁缝将长有绿毛的糨糊涂在被 剪刀划破的手指上帮助伤口愈合。
❖ 1928年英国医生Fleming首先从青霉菌中发现青霉素， 其具有明显抑制G+菌的作用，但由于Fleming无法分 离得到纯净的单体，研究成果没有引起重视。
6
第一节 β-内酰胺抗生素 β-Lactam Antibiotics
7
β-内酰胺类抗生素概述
❖ 定义：分子中含有由四个原子组成
的β-内酰胺环的抗生素。
❖ 属于时间依赖型的繁殖期杀菌剂。
❖ β-内酰胺环的作用：
▪ 四元环张力较大，其化学性质不 稳定，易发生开环导致失活；
▪ β-内酰胺环开环与细菌的黏肽
不溶于水，可溶于有机溶剂(乙酸丁酯) 。 ❖ 临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎
球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部 感染。 ❖ 优点：相比于其它抗生素，副作用小、发生率低。
21
青霉素G的缺点
1. 不能口服给药，只能注射给药，临床上常用其钠 盐，以增强其水溶性，其水溶液在室温下不稳定， 易分解。故临床上通常使用青霉素钠的粉针，注 射前用注射用水新鲜配制。
《—抗生素》PPT幻灯片PPT
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1
第十章 抗生素
1 β-内酰胺类抗生素 2 四环素类抗生素 3 氨基苷类抗生素 4 大环内酯类抗生素
5 氯霉素类抗生素
2
抗生素定义
第6章 抗生素类药物的分析
第6章抗生素类药物的分析抗生素是指在低微浓度下即可对某些生物的生命活动有特异抑制作用的化学物质的总称。
是细菌、放线菌和真菌等微生物的代谢产物，对各种病原微生物有强大的抑制或杀灭作用。
6.1概述临床应用的抗生素，主要由生物合成-微生物发酵培养、经化学纯化、精制和化学修饰制得。
与化学合成相比，生物合成制备的抗生素，包括临床应用的抗生素，主要由生物合成发酵和提纯两大步骤。
由于发酵工艺过程复杂，不易控制。
6.1.1 抗生素类药物的主要特点1．化学纯度较低。
虽经精制提纯，一般仍含有杂质，存在较多的同系物，较多的异构体，并且降解的产物多。
2．活性组分易发生变异。
微生物菌株的变化、发酵条件的变化均可引起产品质量的变化。
3．稳定性差。
抗生素分子结构中的活泼基团不太稳定，易分解使其疗效降低，或使其失效，有时甚至引起毒副作用。
4．制备过程中易被异物污染的可能性大。
6.1.2 抗生素类药物的常规检查项目为了保证用药的安全有效，各国药典都制定了抗生素标准，规定了抗生素类药物的杂质检查项目和含量测定方法，从而保证测定结果的可靠性。
抗生素类药物的常规检验项目主要包括以下三个方面：1．鉴别试验用化学方法、理化方法以及生物学方法鉴别其属何种抗生素、何种盐或酯类，包括有官能团的显色反应、光谱法、色谱法和生物学法。
2．杂质检查抗生素类药物的检查项目除一般杂质检查外，还有以下一些特殊的检查项目。
1）毒性试验限制药品中引起急性毒性反应的杂质。
2）热原试验限制药品中引起体温异常升高的致热杂质。
3）降压试验限制药品中含有降低血压的杂质。
4）无菌试验检查药品中细菌污染的情况。
5）澄明度检查限制药品中不溶性杂质。
6）水分测定限制药品中水分含量。
7）特殊杂质检查用化学及理化方法检查药品中某些特殊杂质的含量或提取溶剂的残留量。
此外，某些抗生素，如灰黄霉素，其粒度与疗效有关，故规定控制结晶颗粒的大小。
3．效价测定抗生素的有效成分含量测定方法，主要分为微生物学法和化学及物理化学法两大类。
药物分析第十三章抗生素类药物的分析-3
第三节 氨基糖苷类抗生素的分析
二、鉴别试验 （三）茚三酮反应
• 氨基糖苷结构，具有特征的羟基胺和α-氨基酸的性质，易 与茚三酮试液反应，生成特征的蓝紫色产物
• 中国药典（2010年版）对硫酸小诺霉素、硫酸庆大霉素、 硫酸核糖霉素的鉴别即采用茚三酮 原理 药典方法
第十三章 抗生素类药物的分析
第三节 氨基糖苷类抗生素的分析
第三节 氨基糖苷类抗生素的分析
二、鉴别试验 （六）硫酸盐鉴别反应
• 氨基糖苷类抗生素多与硫酸成盐 • 可通过对硫酸根的鉴定来鉴别此类药品。 • 如中国药典（2010年版）对硫酸小诺霉素、硫酸卡那霉素、
硫酸巴龙霉素、硫酸庆大霉素等的鉴别
第十三章 抗生素类药物的分析
第三节 氨基糖苷类抗生素的分析
二、鉴别试验 （七）色谱法
第十三章 抗生素类药物的分析
第三节 氨基糖苷类抗生素的分析
三、特殊杂质检查
（二）庆大霉素C组分的检查
• 庆大霉素C组分
• 【相关链接】庆大霉素C组分的测定
第十三章 抗生素类药物的分析
第三节 氨基糖苷类抗生素的分析
庆大霉素CR组2分 R1 HN R3
OH
O
O
OH NHCH3
CH3
O
NH2 O
CH3
返回
第十三章 抗生素类药物的分析
第三节 氨基糖苷类抗生素的分析
溶解性
• 硫酸盐在水中易溶 • 在乙醇、三氯甲烷等有机溶剂中几乎不溶
返回
第十三章 抗生素类药物的分析
第三节 氨基糖苷类抗生素的分析
糖苷键的稳定性
• 糖苷键易于水解 • 链霉素结构中具有双糖胺，氨基葡萄糖与链霉糖之间的苷键
结合强，不易水解；链霉胍与链霉双糖胺间的苷键结合较弱， 易于水解，故水解后生成一分子苷元和一分子双糖；水溶液 在pH5～7.5最稳定，过酸和过碱易水解失效； • 庆大霉素较稳定，pH2～12时，100℃加热30分钟亦未变化
二、鉴别试验 （三）茚三酮反应
• 氨基糖苷结构，具有特征的羟基胺和α-氨基酸的性质，易 与茚三酮试液反应，生成特征的蓝紫色产物
• 中国药典（2010年版）对硫酸小诺霉素、硫酸庆大霉素、 硫酸核糖霉素的鉴别即采用茚三酮 原理 药典方法
第十三章 抗生素类药物的分析
第三节 氨基糖苷类抗生素的分析
第三节 氨基糖苷类抗生素的分析
二、鉴别试验 （六）硫酸盐鉴别反应
• 氨基糖苷类抗生素多与硫酸成盐 • 可通过对硫酸根的鉴定来鉴别此类药品。 • 如中国药典（2010年版）对硫酸小诺霉素、硫酸卡那霉素、
硫酸巴龙霉素、硫酸庆大霉素等的鉴别
第十三章 抗生素类药物的分析
第三节 氨基糖苷类抗生素的分析
二、鉴别试验 （七）色谱法
第十三章 抗生素类药物的分析
第三节 氨基糖苷类抗生素的分析
三、特殊杂质检查
（二）庆大霉素C组分的检查
• 庆大霉素C组分
• 【相关链接】庆大霉素C组分的测定
第十三章 抗生素类药物的分析
第三节 氨基糖苷类抗生素的分析
庆大霉素CR组2分 R1 HN R3
OH
O
O
OH NHCH3
CH3
O
NH2 O
CH3
返回
第十三章 抗生素类药物的分析
第三节 氨基糖苷类抗生素的分析
溶解性
• 硫酸盐在水中易溶 • 在乙醇、三氯甲烷等有机溶剂中几乎不溶
返回
第十三章 抗生素类药物的分析
第三节 氨基糖苷类抗生素的分析
糖苷键的稳定性
• 糖苷键易于水解 • 链霉素结构中具有双糖胺，氨基葡萄糖与链霉糖之间的苷键
结合强，不易水解；链霉胍与链霉双糖胺间的苷键结合较弱， 易于水解，故水解后生成一分子苷元和一分子双糖；水溶液 在pH5～7.5最稳定，过酸和过碱易水解失效； • 庆大霉素较稳定，pH2～12时，100℃加热30分钟亦未变化
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6
5
S
1
2
7 HN 4 3
CH3 CH3
O
OH H
COOH
青霉噻唑酸
青霉素酶
与 含 水 量 和 纯 度 密 切 相 关
R
弱酸性
N H
6
5
S
1
2
7 N4 3
CH3 CH3
O
H
COOH
强酸性环境
HOOC
HS
CH3
N
S
1
CH3
N
NH
CH3
N
2
N4 3
CH3
R
O
O
COOH R
H
COOH
青霉烯酸
青霉酸
酸性加热
按化学结构分
β－内酰胺类抗生素
四环素类抗生素
抗
氨基糖苷类抗生素
生 素
大环内酯类抗生素
的
多烯大环类抗生素－制菌霉素、两性霉素
分 类
多肽类抗生素－放线菌素、多黏菌素
酰胺醇类抗生素－氯霉素
抗肿瘤类抗生素
其他抗生素
4
三、抗生素类药物的细菌耐药性
5
6
7
8
三、抗生素类药物的细菌耐药性
◆ 1、耐药性的种类
NH2
O
S
N
CH3
COOH
头孢羟氨苄
23
㈡ 理化性质
1、酸性与溶解性 2、旋光性 3、紫外吸收特性 4、不稳定性
O
S
R
N7
H
61 2
8 N5 4 3
O
COOH
CH2R1
24
一、结构特点与性质
（一）羧基 酸性
易溶于水
与碱金属(Na+、K+)成盐
CH2 COHN O
S CH3
N
CH3
COOK
Na25
COOH
6-氨基青霉烷酸 （6-APA）；青 霉素类；
及
分 类
R
O H
N7
H
H S
61 2
氢化噻嗪环
7-氨基头孢菌烷
8
53 N4
O
CH2R1
酸（7-ACA）； 头孢菌素类；
COOH
17
CH2 COHN O
S CH3
N
CH3
COOH
青霉素 （青霉素钾、钠）
18
CH2 COHN
NH2
O
S CH3
N
CH3
S
S
N O
N O
28
（四）β–内酰胺环的不稳定性 不稳定 四元环张力大 性因素
酰胺键易水解 含水量 纯度
干燥纯净 稳定 水溶液 不稳定
29
（四）β–内酰胺环
青霉素类
某些氧化剂 酸、碱、青霉素酶
（某些金属离子） （温度）
降解 失效
30
O
青霉素的降解途径 R
青霉噻唑酸酰基羟胺酸
N H 2O H
O
N H
固有耐药性：天然耐药性，由细菌染色体基因决定 获得性耐药性：
◆ 2、耐药的机制
（1）产生灭活酶，使抗菌药失活 如β-内酰胺酶 （2）抗菌药物作用靶位改变 （3）降低细菌外膜通透性 （4）影响主动流出系统
9
10
四、抗生素药物的质量分析
㈠ 鉴别试验
1、官能团的显色反应－特殊基团 的反应 2、光谱法－特征吸收 3、色谱法－保留行为 4、生物学方法－抗菌能力
14
㈢ 含量或效价测定
2、物理化学法
HPLC
仪
器
LC-MS
分
析
UV
方
法
容量法
准确可靠、专属性高、操作简单、省时、样品用量少
1、对结构已知或提纯的抗生素
2、需要标准品对照
15
第二节 β-内酰胺类抗生素
16
β-内酰胺类抗生素
氢化噻唑环
O
H
H
一
、
R
N H
6
5S 1 2
CH3
结
7 N4 3
CH3
构
O
H
S CH3
N
CH3
COOH
-氨基 茚三酮 蓝紫色
34
3. 双缩脲反应
CONH
似肽键
- 内酰胺类
碱性酒石酸铜 （开环分解）
紫
35
36
4. 与重氮苯磺酸反应 头孢哌酮 酚羟基
C6H5 OH
重氮苯磺酸
（偶合）
橙黄色
37
（二）各种盐的反应 1. K+、Na+的火焰反应 Na+ 焰色→鲜黄色
+ 醋酸氧铀锌→↓黄
第十六章 抗生素类药物分析
1
第一节 概述
2
一、抗生素的定义及特点
是指“生物在其生命活动中产生的，能在 低微浓度下有选择地抑制或影响它种生物机 能的化学物质的总称”
◆ 低化学纯度－同系物多、异构体多、降解物多
◆ 活性组分的变异性－生产过程中条件的变化
◆ 不稳定性－不稳定性结构
3
二、抗生素类药物的分类
焰色→紫色 K+
+ 0.1%四苯硼钠 →↓白 38
2. 沉淀反应（青霉素盐）
遇酸→↓
青霉素钾 青霉素钠
H++
青霉素 白
在过量HCl或 有机溶剂中溶解
39
3. 重氮化 - 偶合反应 芳伯氨基
普鲁卡因 H+ 青 普 霉鲁 素 +卡 青因 霉
重氮化-偶合反应
红 40
（三） 光谱法 1、 UV法 样品、分解产物
COOH
氨苄西林 （氨苄青霉素）
19
HO
CH2 COHN
NH2
O
S CH3
N CH3 COOH
阿莫西林 （羟氨苄青霉素）
20
CH2 COHN O
S CH3
N
CH3
COOH
NH2
C2H5 2NCH2CH2OOC
普鲁卡因青霉素
21
CH2 CONH
NH2
O
S
N
CH3
COOH
头孢氨苄
22
HO
CH2 CONH
C H 2C O N H C H 2C H O
CH3
H g C l2
+
HS
C
CH3
H 2N
C H
COOH
青霉醛
青霉胺
31
青霉素的降解产物
青霉噻唑酸－青霉素酶
降 青霉酸－强酸性环境
解 产
青霉烯酸－弱酸性环境
物 青霉醛－强酸性-加热
青霉胺－强酸性-加热/青霉素酶-重金属
32
二、鉴别反应
（一）显色反应
1
、 异 羟 肟 酸 铁 反 应
O
R
N7 H
S
61 2
8 N5 4 3
NaOH
CH2R1
O
COOH
OБайду номын сангаас
R
N7
S
61 2
H
H N5 4 3
CH2R1
O
NHOH COONa
O
R
N7 H
S
61 2
HN5 4 3
CH2R1
O
NHO COONa
Fe3+
Fe
33
2. 茚三酮反应 α-氨基
CH2 COHN
NH2
O
难溶于水 与有机碱(普鲁卡因)成盐
CH2 COHN O
S CH3
N
CH3
COOH
NH2
C2H5 2NCH2CH2OOC
普鲁卡因青霉素
26
（二）手性C 旋光性 青霉素类 C3 C5 C6
头孢菌素类 C6 C7
﹡﹡ 65
S
1
2
7N O4
﹡3
﹡﹡ 76
S
1
2
O
8
N
5
4
3
27
（三）共轭体系 UV 青霉素类 母核无明显UV 多数有苯环取代基 头孢菌素类 母核有共轭体系
11
㈡ 检查
1、影响产品稳定性的检查项目－水份、酸 碱度等 2、控制有机和无机杂质的检查项目 3、与临床安全性密切相关的检查项目－异 常毒性、热原等 4、其他检查项目－其他共存组分
12
㈢ 含量或效价测定
Potency:是指每ml或每mg中含有某种 抗生素有效成分的多少 U/mg
1、微生物检定法
比浊法 方法
管碟琼脂扩散法－抑菌圈
是以抗生素对微生物的杀伤或 抑制程度为指标来判断效价的 一种方法
13
㈢ 含量或效价测定
1、微生物检定法
灵敏度高、需用量少 适用范围广－纯品、不纯品、已知的和新的 优点 可一次测定同类型抗生素的总效价－无需分离纯化 与临床的应用要求一致
缺点 操作繁琐、费时费力 误差较大
是结构复杂和多组分抗 生素效价测定的首先方 法