--酪氨酸激酶

ALK+ ALCL细胞株中的IGF-IR
ALK+ ALCL患者样本中的 IGF-IR/IGF-I
IGF-IR (83%)
IGF-I (67%)
细胞生存
凋亡
细胞周期
凋亡和细胞周期
细胞增殖
克隆形成
细胞生存与凋亡
IGF-I的作用
SUP-M2
凋亡细胞 非凋亡细胞
Control
IGF-I(500ng/ml)
ALK
• 全长的ALK是一种受体酪氨酸激酶。 • 在结构上与胰岛素受体超家族同源。 • 其配体未知（可能是肝素结合生长因子多效
蛋白和肝素结合细胞因子??） • 生理学上只限表达在神经元的胚胎细胞。 • 在40%到60%的ALCL 中都有ALK的异常表
达，主要与t(2;5)(p23;q35)易位有关。
• 典型的CML进展是由慢性期进入加速期和急变期。
• Imatinib mesylate成为治疗CML患者的有效治疗手 段；特别是慢性期的患者。
• 急变期的CML由于对Imatinib mesylate及其他治疗 耐药，因而在临床治疗方面仍面临着挑战。
IGF-IR结构
胱氨酸富集区
Y950 K1003
激酶
羧基末端
IRS-1和Shc结合区 ATP结合区 激活环
IGF-IR
• IGF-IR在人类发育的早期阶段在维持细胞 内环境稳定起重要作用。
• 结构性的IGF-IR激活引发多种实体肿瘤， 如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃肠癌、卵 巢癌和皮肤癌等。
• 引发浆细胞骨髓瘤和AML。
ALK+ ALCL
• 尽管开始对目前的治疗手段有效，但仍有 40%的患者复发、产生耐药，并最终导致 死亡。
ALK+ ALCL
H&E
H&E
CD30
ALK
NPM-ALK
• 在体外具有显著的转化能力。
• 在转基因小鼠中可产生各种恶性淋巴瘤， 主要为浆母细胞、B细胞和/或T细胞免疫表 型。
Amin and Lai, Blood 2007;110:2259-2267.
恶性血液系统中IGF-IR酪氨酸 激酶信号途径
Hesham M. Amin, MD, MSc 副教授
美国德克萨斯州立大学M. D. Anderson 癌研究中心 血液病理学研究部
胰岛素生长因子系统
• 受体：IGF-IR、IGF-IIR、IR • 配体： IGF-I、IGF-II、胰岛素 • 调节蛋白：IGFBP-1 - IGFBP-7
IGF-IR
• 维持生存并诱导产生非细胞因子依赖的造 血细胞，包括T淋巴细胞。
• IGF-IR在恶性淋巴瘤中的作用尚不清楚
间变性大细胞淋巴瘤
• Stein等首次发现在1985年。
• 为多形性大细胞的淋巴瘤，原来这部分肿 瘤被归为组织细胞瘤，始终表达CD30。
• 多数CD30阳性的都是T细胞淋巴瘤，又称 间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）
IGF-I+anti-IGF-I Ab IGF-I+anti-IGF-I Ab
Control
IGF-I
IGF-I
(250ng/ml) (500ng/ml)
IGF-I+anti-IGF-I IGF-I+anti-IGF-I
Ab
Ab
SR786
凋亡细胞 非凋亡细胞
Control
IGF-I Anti-IGF-I Ab Anti-IGF-I Ab
• 约占非何杰金氏淋巴瘤的2%-8%。
ALK+ ALCL
• 染色体易位t(2;5)(p23;q35) [1986-1989]。
• Morris等和Shiota等，克隆了ALK（间变性 淋巴瘤激酶）和NPM（核磷蛋白）基因 [1994]。
• t(2;5)(p23;q35) 易位形成 NPM-ALK， 表达和激活ALK。
• ALK+ALCL动物模型中的IGF-IR靶向。 • 此种淋巴瘤中如调节IGF-IR的表达。 • 缺乏IGF-IR信号途径的抑制机制。 • IGF-IR在其他恶性淋巴瘤中的作用。
慢性粒细胞白血病（CML）
• CML是最常见的慢性增殖性疾病的亚型。
• 具有 t(9;22)(q34;q11)染色体易位，并产生Bcr-Abl 癌基因。
NPM
• 广泛表达的与RNA结合的核磷蛋白。 • 关闭细胞核与细胞质之间的核糖核蛋白。 • 携带寡聚化motif的NPM促进NPM-ALK的同
源二聚化 激活ALK。
ALK+ ALCL
• 占儿童及青年大细胞淋巴瘤的40%。
• 超过98%的患者为T细胞免疫表型。
• 患者出现疾病进展
全身性表现
（全身性淋巴结病和包括结节性突起）。
DEL
凋亡细胞 非凋亡细胞
Control
IGF-I Anti-IGF-I Ab Anti-IGF-I Ab
下游信号
下游信号
下游信号
IGF-IR 与 NPM-ALK 联合
IGF-IR 与 NPM-ALK 联合
IGF-IR和NPM-ALK的相互作用
IGF-IR和NPM-ALK的相互作用
IGF-IR和NPM-ALK的相互作用
ALK+ ALCL中的染色体异常
• t(2;5)(p23;q35) [NPM-ALK] [ALK+ ALCL中的发生 率为80%]
• t(1;2)(q21;p23) [TPM3-ALK] • inv(2)(p23q35) [ATIC-ALK] • t(2;3)(p23;q21) [TFG-ALK] • t(2;17)(p23;q23) [CLTC-ALK] • t(2;19)(p23;q13.1) [TPM4-ALK] • t(2;X)(p23;q11-12) [MSN-ALK]
原理
• IGF-IR和全长的ALK存在结构同源性。 • IGF-IR和NPM-ALK共同分享多种下游靶向，
如：PI3K/Akt、Jak/Stat 和 MAPK。 • IGF-IR抑制剂正在进行临床试验。
ALK+ ALCL细胞株中的IGF-IR
ALK+ ALCL细胞株和T淋巴细胞中 的IGF-IR
IGF-IR和NPM-ALK的相互作用
总结
• IGF-IR对ALK+的ALCL 起直接和特异性的作用。
• IGF-IR和NPM-ALK的 相互作用是通过正反 馈机制完成的。
• 以IGF-IR为靶向的治疗 方式在治疗ALK+ALCL 患者方面具有潜力。
未来的研究方向
•ຫໍສະໝຸດ BaiduIGF-IR是如何结合NPM-ALK并与其相互作 用的？