丙泊酚靶控输注系统模型性能比较及妇科患者群体药动学研究

丙泊酚靶控输注系统模型性能比较及妇科患者群体药动学研究目的1.建立高效液相色谱-紫外（HPLC-UV）法测定丙泊酚血药浓度。2.评价丙泊酚靶控输注（TCI）系统Marsh参数（M参数）模型与Schnider参数（S 参数）模型的性能差异与系统的准确性。

3.建立妇科手术患者丙泊酚群体药动学（PPK）模型。方法1.HPLC-UV法测定丙泊酚血药浓度，色谱条件： Waters Nova-pak C18（3.9×150mm,4μm）色谱柱、流动相为甲醇-水（0.8:0.1，V/V）、流速0.9mL·min^-1、检测波长270nm、柱温30℃。

2.接受丙泊酚TCI的妇科手术患者，按随机数字表分配入M参数组（M组）和S参数组（S组），于TCI期间和TCI结束后不同时间采集血样，用建立的HPLC-UV 法测定丙泊酚血药浓度，应用SPSS19.0软件采用重复测量方差分析法比较各时间点的实测浓度（Cm）与预设靶控浓度（Cp）的差值（△C），评价两组参数模型的性能差异。

3.应用SPSS19.0软件分析M组和S组TCI期间的血样浓度数据，分别计算两种参数模型的系统偏离度MDPE、精确度MDAPE和摆动度MDADPE，评价模型的准确性。

4.应用非线性混合效应模型（NONMEM）法建立丙泊酚PPK模型，定量考察年龄、体重等固定效应参数和随机效应参数对丙泊酚PPK参数的影响，采用图形法、非参数自举验证（Bootstrap）、直观预测检验（VPC）和正态预测分布误差（NPDE）等方法验证最终模型。结果1.HPLC-UV法测定丙泊酚血药浓度，标准曲线方程=0.453x-0.0497（r=0.9991，n=7）；线性范围0.1～40μg·mL^-1；灵敏度0.05μg·mL^-1（S/N≥3）；方法回收率99.80%～100.02%，RSD<1%；日内和日间RSD均<5%；血中内源性物质和常规合并用药均不干

扰测定。

2.入组患者80例，M组和S组各40例。TCI期间，两组各时间点丙泊酚△C 的差异无统计学意义（P>0.05）；TCI结束后，两组各时间点△C的差异有统计学意义（P<0.05）；M组各时间点△C更接近于0。

3.TCI期间，M组与S组测得丙泊酚血药浓度数据分别为291例次与288例次，其系统偏离度MDPE分别为9.90%与1

4.00%；精确度MDAPE分别为11.43%与14.49%；摆动度MDADPE值分别为7.77%与7.79%。4.基于93例患者1379份丙泊酚血药浓度数据建立的PPK模型（三室模型），PPK参数典型值CL、Q2、Q3分别为110（WT/56.39）0.54L·h^-1、269L·h^-1、

54.9L·h^-1，V1、V2、V3分别为6.08L、9.32L、50.2L。

图形法显示最终模型的预测浓度围绕均线呈均匀对称分布，大部分浓度血样点预测值的权重残差在±2之间；Bootstrap验证成功率（878/1000）87.8%，RSD<5.00%，最终模型估算值均落在Bootstrap法估算参数值的

2.5%⁹7.5%范围内；VPC显示TCI期间673个数据中有640个数据集中在95%区间内；NPDE检验显示方差齐性且符合正态分布。结论1.本研究建立的HPLC-UV法测定丙泊酚血药浓度快速、简便、准确，适用于临床常规监测。

2.内嵌Marsh参数模型与Schnider参数模型丙泊酚TCI系统准确性均符合临床麻醉要求，Marsh参数模型预测能力较优。

3.本研究建立的妇科患者丙泊酚PPK模型稳定可靠，体重为重要影响因素。

结合患者体重，可估算丙泊酚的CL，为临床麻醉个体化给药提供参考依据。