第三章第八节 非口服药物的吸收

第八节眼部给药
眼部给药（ophthalmic administration）主要用于抗感染、降低眼压、缩瞳、散瞳等眼科疾病的局部治疗或检查，很少用于全身给药。

传统眼用制剂有各类灭菌的水溶液、水混悬液、油溶液、油混悬液、眼膏剂、眼用膜剂等。

近年来对胶粒系统、微粒系统、凝胶系统、眼部植入剂和插入剂等给药途径的研究也有较大进展。

眼科制剂中最常用的是甾体激素类抗炎药和抗感染药物，使用后必须使药物达到作用部位并能保持有效浓度，而眼部吸收则是指药物在眼内各部位的透过性。

近二十年来，眼部给药系统研究已成为一个引人注目的活跃领域，其研究主要集中在如何改善眼部给药的生物利用度和更好的持续、控释给药方面。

一、眼的结构与生理
眼包括眼球、眼睑、眼附属器官等部分。

1．眼球眼球由球壁及其内容物组成，眼球壁可分为三层同心膜（图3-6）。

（1）外层：眼球外层为纤维膜，可分为角膜和巩膜。

角膜位于纤维层前约1/5，
主要由透明状、无血管的结缔组织组成，有丰富的神经末梢。

外层后4/5部分为白色坚韧、不透明的巩膜，含有少量血管。

角膜与巩膜对眼球起保护和支持作用，是阻止微生物入侵的有效屏障。

图3-6 眼的结构
（2）中层：眼球中层为血管膜，位于巩膜内面，富有血管和色素，由后向前可分为脉络膜、睫状体和虹膜三部分。

睫状体前方连接虹膜根，后方与脉络膜相连，内有睫状肌，其收缩和舒张与眼部调节有关。

虹膜中央有一圆孔，是光线进入眼球的通道，称为瞳孔。

虹膜与角膜间的夹角称为前房角。

（3）内层：视网膜是眼球的最内层，由感光细胞与神经细胞组成。

眼球内容物房水、晶状体和玻璃体组成折光装置。

光线由角膜进入眼球后，经折光装置折射落于视网膜上成像。

此外，房水对晶状体、玻璃体及角膜有营养和运走代谢产物的作用。

2．眼睑位于眼球前方，保护眼球及其最外部的角膜，并具有将泪液散布到整个结膜和角膜的作用。

3．眼附属器
（1）结膜：结膜为透明黏膜，与眼睑内表面相连，覆盖在眼球前部除角膜以外的外表面。

其中，附在眼睑内的称睑结膜，衬在眼球表面的称球结膜。

滴眼液即滴于其上下翻转处构成结膜囊中，并通过结膜内丰富的血管和淋巴管吸收进入体循环。

（2）泪腺：泪腺位于眼眶上外侧，其分泌的泪液含有溶菌酶，具有湿润角膜、清除尘埃和杀菌的作用，并有一定缓冲能力。

病理状态时泪液质和量均可改变，引起眼部干燥、烧灼和不适感。

二、药物吸收途径
滴入结膜内的药物主要通过两种途径吸收，分别为经角膜渗透和不经角膜渗透（又称结膜渗透）。

经角膜渗透是眼部吸收的最主要途径。

由于角膜表面积较大，药物容易与角膜表面接触并渗入角膜，进而进入房水，由前房到达虹膜和睫状体，并被局部血管网摄取，发挥局部作用，有些药物还可转运至眼后部发挥治疗作用。

结膜渗透是药物经眼进入体循环的主要途径。

结膜和巩膜的渗透性能比角膜强，药物在渗透后经巩膜转运至眼球后部，并可经结膜内丰富的血管网进入体循环。

但该途径不利于药物进入房水，同时也有可能引起药物全身吸收后的副作用。

亲水性药物及多肽蛋白质类药物如菊粉、庆大霉素、前列腺素等不易通过角膜，主要通过结膜、巩膜途径吸收。

其渗透系数与分子量相关，分子量减小，渗透系数增大。

而脂溶性药物一般经角膜渗透吸收。

药物吸收进入眼内的途径，主要依赖于药物本身的理化性质、给药剂量及剂型等因素。

三、影响药物眼部吸收的因素
（一）生理因素
1．角膜的通透性具有散瞳、扩瞳、抗青光眼等多数发挥局部作用的眼用药物，均需要透过角膜进入房水，然后分布于睫状体、晶状体、玻璃体、脉络膜、视网膜等周边组织。

角膜主要由上皮、内皮两层脂质结构及之间的亲水基质层组成，厚度约为0.5 mm~1.0 mm。

亲水基质层的主要成分是水化胶原，脂质结构的含量约是它的100倍。

由于角膜组织是脂质-水-脂质的结构，亲水性药物难以透过角膜上皮形成的限速屏障，而亲脂性很高的药物则不易透过基质层，因此药物分子必须具有适宜的油/水分配系数才能透过角膜。

角膜上皮层可以有效阻止微生物的侵袭，保护角膜免受感染、溃疡甚至失明等损伤。

损伤的角膜通透性增大，造成药物局部过高浓度，可能对药物作用带来不利影响。

2．结膜囊的容量结膜囊最高容量为30 μl，人眼正常泪液容量约7 μl，一般滴眼剂每滴约50 μl～70 μl。

滴入结膜囊中的药物只有小部分能透过角膜进入眼内，其余部分或溢出，或迅速经鼻泪导管排出，从口、鼻流失或经胃肠道吸收进入体循环。

3．药物从眼睑缝隙的损失鼻泪腺是眼用制剂角膜前流失的主要途径，75%的药物在滴入5 min内经此途径损失，仅有约1%的药物被吸收，严重影响药物生物利用度。

可采取增加制剂粘度，减少给药体积或应用眼膏剂、膜剂等措施增加药物与角膜的接触时间，有效降低药物流失。

（二）给药剂量及剂型因素
1．制剂粘度为延长药物滞留时间，提高生物利用度，常以亲水性高分子材料为载体，增加制剂的粘度，利于药物与角膜接触，增加药物透过。

常用的高分子材料有羟丙纤维素（HPC）、聚丙烯酸类（PAA）、聚乙烯醇（PV A）、高相对分子量聚乙二醇（PEG）、聚半乳糖醛酸（PLA）等。

实验证明，PV A与眼膏剂相比，能够显著提高托吡卡胺的生物利用度。

2．给药体积溶液型滴眼剂角膜前流失的速度与滴入体积直接相关，虽然减少滴入体积能够提高药物的利用率，但体积减小到一定程度后即不利于给药。

因此常采用增加滴眼液粘度，延长其作用时间等方法减小流失速率常数。

例如用缓释制剂就可以提高生物利用度，并减少药物对眼的刺激。

与普通滴眼液相比，眼用纳米混悬剂持续释放药物长达6 h，最大浓度增加了3.5倍，AUC为普通制剂的4倍[22]。

3. pH值正常泪液的pH值在7.2~7.4之间，滴眼剂的pH值过低会刺激泪液大量分泌，从而稀释药液并将药物冲出结膜囊，降低生物利用度。

而pH值过大则会使黏膜上皮细胞硬化或膨胀，导致组织坏死。

正常人眼可耐受的pH值范围为5.0~9.0。

由于pH值对不同药物的药效有不同的影响，因此滴眼剂的pH值应根据生物利用度、药物稳定性与疗效共同考虑。

4．渗透压高张溶液易使流泪显著增加，生物利用度下降；等张、低张溶液对
流泪无明显影响，生物利用度也较高，但低渗溶液则能使角膜组织膨胀而引起疼痛。

正常眼能耐受相当于0.8%～1.2% NaCl溶液的渗透压。

有学者将家兔分为4组，左眼点1%、2%、4%和8%的哌仑西平，右眼点0.9%生理盐水。

结果发现1%和2%的溶液对眼部刺激性小，长期给药耐受性好；4%和8%药物溶液的刺激性是低渗溶液的2至4倍[23]。

5．表面张力滴眼剂的表面张力愈小，愈有利于泪液与滴眼剂的充分混合，有利于药物与角膜上皮接触，使药物容易渗入。

适量的表面活性剂有促进吸收的作用。

6．剂型眼膏剂和膜剂与角膜接触时间都比水溶液长，因而作用时间延长，也有利于吸收。

其缺点是当药物在油脂性基质中的溶解度大于角膜上皮层时，药物就不容易释放进入角膜内，另外由于油脂性基质不易与泪液混合，可妨碍药物的穿透；一般眼膏剂的吸收慢于水溶液及水混悬液。

混悬型滴眼剂中的药物微粒能在结膜囊内不断地提供药物透入角膜，长时间保持较高的药物浓度。

对混悬型滴眼剂其微粒大小有一定的要求，不得有超过50 μm粒子存在，否则会引起强烈刺激作用，药物易于流失，严重影响吸收。

近年来眼部给药新剂型发展较快，如各类凝胶、微乳、脂质体、纳米混悬体、树状体、植入制剂及接触眼镜等。

接触眼镜是一种放在眼角膜表面用于矫正视力的薄型软性角膜镜片，近年来将其作为眼部给药的载体被广泛关注。

有研究将聚羟基乙基甲
基丙烯酸为载体制备地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠各自的含药接触眼镜，结果表明：相比普通滴眼制剂生物利用度更高，并且控释效果好[24]。

（三）附加剂因素
眼部用药生物利用度较低的主要原因是给药量少，药物停留时间短且易流失等，常采用渗透促进剂来提高药物的生物利用度。

眼渗透促进剂对刺激性要求较高。

浓度等于或低于0.5%的聚氧乙烯脂肪醇醚类非离子表面活性剂如BL-9，Brij-78等，能促进肽类药物的眼部吸收，且没有刺激性。

烷基多糖也有类似的作用，其中具有12～14碳链的麦芽糖衍生物作用最强。

渗透促进剂种类不同，增加药物眼内透过性的作用部位也有区别。

（四）给药方法因素
角膜、结膜、巩膜、房水、睫状体等眼前部组织中的药物浓度在滴眼给药后有时比眼后部组织高。

因此眼后部组织疾患难以通过眼表面给药进行治疗，而宜采用结膜下注射、玻璃体内注射或球后注射治疗。

药物注射入结膜下或眼后部的特农氏囊（眼球囊
tenous capsule ）后，通过简单扩散经巩膜进入眼内，对睫状体、脉络膜和视网膜发挥作用。

将药物作球后注射时，同样以简单扩散方式进入眼后部，对球后的神经及其它结构发挥作用。