微生物次级代谢产物生物合成的调节机制

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谷氨酸和丙氨酸能阻遏参与放线菌素合成的犬尿氨 酸甲酰胺酶Ⅱ的形成，抑制放线菌素的合成； 半胱氨酸和甲硫氨酸能阻遏参与链霉素生物合成的 甘露糖苷链霉素合成酶的形成，影响链霉素的合成； 铵能阻遏参与B-内酰胺抗生素生物合成的三肽合成 酶(ACV)和脱乙酰氧头孢菌素C合成酶的形成，导 致它们的合成受到抑制。
如赖氨酸和青霉素的生物合成过程中有 共同中间体a—氨基己二酸，当培养液 中赖氨酸过量时，则抑制a—氨基己二 酸的合成，进而影响到青霉素的合成。
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2 碳代谢物的调节
一般情况下，凡是能被微生物快速利用、 促进产生菌快速生长的碳源，对次级代 谢产物生物合成都表现出抑制作用(表42)。 这种抑制作用并不是由于快速利用碳源 直接作用的结果，而是由于其代谢过程 中产生的中间产物引起的。
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对大肠杆菌的碳代谢物阻遏实质的研究表 明阻遏作用是葡萄糖通过细胞膜进入细胞 时被磷酸化，在脱磷酸化的过程中磷酸转 移酶(PCT)系统灭活了腺苷酸环化酶，从而 减少了细胞内的环腺苷酸(cAMP)的形成。 外源加入cAMP可以解除阻遏作用。实验还 证明这种分解代谢产物的阻遏作用是发生 在转录水平上的。
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4 磷酸盐的调节
过量磷酸盐对四环类、氨基糖苷类和多 烯类、大环内酯类等32种抗生素的生物 合成产生阻抑作用。这些次级代谢产物 的生物合成只有在适当的磷酸盐浓度下 才能进行。 磷酸盐浓度的高低还能调节次级代谢产 物合成期出现的早晚，当磷酸盐接近耗 尽时，才开始进入次级代谢产物的合成 期。磷酸盐起始浓度高，耗尽时间长， 合成期就向后拖延。
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葡萄糖效应
阻遏作用是由于菌体在生长阶段，速效 碳源(如葡萄糖和柠檬酸等)的分解产物阻 遏了次级代谢过程中酶系的合成，只有 当这类碳源耗尽时，才能解除其对参与 次级代谢的酶的阻遏，菌体才能转入次 级代谢产物的合成阶段。
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青霉素发酵中加入葡萄糖，有利于菌体 生长，却抑制了青霉素的合成；而在培 养基中加入乳糖，由于乳糖需要水解为 葡萄糖和半乳糖，因此利用较为缓慢， 对青霉素的合成没有抑制作用。
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3 氮代谢物的调节
蛋白质、黄豆饼粉等利用较慢的氮源， 可以防止和减弱氮代谢物的阻遏作用， 有利于次级代谢产物的合成； 无机氮或简单的有机氮等容易利用的氮 作为氮源(胺盐、硝酸盐、某些氨基酸)时， 能促进菌体的生长，却不利于次级代谢 产物的合成 .
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1 初级代谢对次级代谢的调节
微生物的初级代谢对次级代谢具有调节 作用。当初级代谢和次级代谢具有共同 的合成途径时，初级代谢的终产物过量， 往往会抑制次级代谢的合成，这是因为 这些终产物抑制了在次级代谢产物合成 中重要的分叉中间体的合成。
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磷酸盐还能使处于非生长状态的、产抗 生素的菌体逆转成生长状态的、不产抗 生素的菌体。
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4.1 促进初级代谢、抑制次级代谢
➢ 磷酸盐对初级代谢途径中的许多酶(如磷酸 果糖激酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)有刺激 作用，因而促进初级代谢，并提供大量的 初级代谢中间产物以满足微生物快速生长 对大分子生物合成的需要。初级代谢的加 速，竞争了合成初级代谢产物和次级代谢 产物共用的分叉中间体，从而抑制了次级 代谢产物的合成。
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放线菌素的生物合成过程中抗生链霉菌 生物合成吩恶嗪酮合成的酶(PHS)受到碳 分解产物的调控，高浓度的葡萄糖强烈 地阻遏其合成，但却不能阻遏经pPH24转 化的变青链霉菌中PHS的合成，这个事 实提示从抗生链霉菌中克隆到的DNA片 段带有自己的启动子，没有产生葡萄糖 效应的调节序列，或是在变青链霉菌中 不存在参与调控的负调节蛋白。
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高浓度的NH4+和一些氨基酸阻遏利福霉 素、放线菌素、氯霉素、白霉素和黄曲 霉素等抗生素，这主要是因为NH4+与谷 氨酰胺合成酶(GS)有关，浓度越高，GS 活力越低，抗生素的合成能力也越低。
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利福霉素的合成中，发现硝酸盐能促进其生物 合成，原因：①硝酸盐的存在可以促进糖代谢 和三羧酸循环酶系的活力以及琥珀酰CoA转化 为甲基丙二酰CoA的酶活力，从而为利福霉素 的合成提供更多的前体；②硝酸盐可以抑制脂 肪酸合成，使部分合成脂肪酸的前体乙酰CoA 转为合成利福霉素脂肪环的前体；③硝酸盐还 能促进菌体GS的活力， 使GS浓度降低,同样增 加利福霉素前体的浓度。
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4.2 抑制次级代谢产物前体的形成
➢ 磷酸盐抑制参与次级代谢产物前体合成酶的活 性ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ从而抑制次级代谢产物前体的形成，影响 次级代谢产物的生物合成。
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微生物的新陈代谢错综复杂，参与代谢的物 质又多种多样，即使是同一种物质也会有不 同的代谢途径，而且各种物质的代谢间存在 着复杂的相互联系和相互影响。 微生物体内的次级代谢和初级代谢一样，都 受菌体代谢的调节.
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微生物的代谢调节主要依靠两个因素来 实现，即调节参与代谢的有关酶的活性 (激活或抑制)和酶量(诱导或阻遏)。
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常采用其他碳源
生物合成都受到葡萄糖的阻遏的许多次级代 谢产物，如麦角生物碱、头孢菌素C、螺旋 霉素、紫色杆菌素、嘌呤霉素、吲哚霉素. 新生霉素合成，如果培养基中柠檬酸和葡萄 糖同时存在，菌体优先利用柠檬酸，此时不 合成新生霉素，只有当柠檬酸被耗竭和出现 二次生长时，菌体才开始利用葡萄糖并合成 新生霉素。