8-酰化反应解析
酰化反应原理与实例解析
第四章酰化技术本章教学设计工作任务通过本章的学习及本课程实训,完成以下三个方面的工作任务:1、围绕典型产品的生产过程,完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂制备酰胺类产品;2、围绕典型药品生产过程,完成以酸酐、酰氯为酰化剂生产酰胺类产品;3、围绕典型药物的生产过程,完成用羧酸法、酯交换法、酸酐法、酰氯法生产酯类产品。
学习目标1、掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化、酯化中的应用;2、掌握根据不同的被酰化物,正确选择酰化剂、反应条件的方法;3、掌握生产中操作及注意事项;4、掌握Friedel-Crafts酰化反应的基本原理、影响因素以及在药物合成中的应用,在生产中的应用及注意事项5、理解Hoesch反应、Gattermann反应、Vilsmeier反应的用途、适用条件及在药物合成中的应用;6、掌握活性亚甲基化合物α位C-酰化的原理、使用条件及在药物合成中的应用;7、了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用学时安排课堂教学10学时现场教学6学时实训项目项目一:对氯苯甲酰苯甲酸的制备项目二:扑热息痛的制备项目三:草酸二乙酯的制备学习目标● 掌握羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化中的应用; ● 掌握根据不同的被酰化物,正确选择酰化剂、反应条件的方法。
● 掌握生产中操作及注意事项● 了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用第四章 酰化技术第一节 概述一、酰化反应 1． 概念酰化反应就是指有机物分子中与氧、氮、碳、硫等原子相连的氢被酰基取代的反应。
酰基 就是指从含氧的有机酸、无机酸或磺酸等分子中脱去羟基后所剩余的基团。
2． 反应通式RZOR SOHZ(式中RCOZ 为酰化剂,Z 代表X,OCOR,OH,OR ˊ,NHR ″等;SH 为被酰化物,S 代表R ˊO 、R ″、Ar 等。
)二、常用酰化剂及其活性★1.常用酰化剂:羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯等酰化剂的活性规律:当酰化剂(RCOZ)中R 基相同时,其酰化能力随Z —的离去能力增大而增加(即酰化剂的酰化能力随离去基团的稳定性增加而增大)★常用酰化试剂的酰化能力强弱顺序:酰氯 >酸酐 > 羧酸酯 > 羧酸 > 酰胺三、酰化反应在化学制药中的应用永久性酰化 制备含有某些官能团的药物 保护性酰化第二节 N-酰化常用酰化剂:羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂、酸酐酰化剂与酰氯酰化剂 一、羧酸酰化剂 1、反应过程R C NR'R''O R C L O NR'R''R C LO R'R''NHH HL_★2、适用对象 羧酸就是弱的酰化试剂,一般适用于酰化活性较强的胺类。
化学反应中的酰化反应与酰化机理解析
化学反应中的酰化反应与酰化机理解析酰化反应是化学领域中一种重要的有机合成方法，通过将酸酐或酸氯与醇或胺反应，生成酯或酰胺。
这种反应在药物合成、香料合成、高分子材料等许多领域都有广泛的应用。
本文将深入解析酰化反应的机理，并探讨其在实际应用中的重要性。
一、酰化反应机理酰化反应的机理包括两个主要步骤：酯化与脱水。
1.1 酯化酯化是酰化反应的第一步，通常是酸催化的。
在这一步中，酸酐或酸氯与醇或胺反应生成中间体酯或酰胺。
在酸催化条件下，酸酐或酸氯中的酰基（-C=O）发生亲电加成，与醇或胺中的氢原子发生亲核取代反应，生成酯或酰胺。
这一步反应通常是可逆的。
例如，酸酐与醇反应的化学方程式为：RCOOCOR' + ROH → RCOOR' + R'OH1.2 脱水脱水是酰化反应的第二步，它使酯或酰胺生成为最终的产物。
在这一步中，水分子从中间产物中脱离，产生酯或酰胺。
脱水过程可以通过加热或去水剂等方式实现。
例如，酸酐与醇酯化反应的化学方程式为：RCOOCOR' + H2O → RCOOH + R'OH二、酰化反应的重要性酰化反应在有机合成中具有重要的应用价值，主要体现在以下几个方面：2.1 药物合成许多药物分子中都含有酯或酰胺结构，酰化反应常被用于合成药物的关键步骤。
通过酰化反应能够构建出具有生物活性的化合物，从而得到对人体具有疗效的药物。
2.2 香料合成酯是许多香料的重要组成部分，包括水果、花卉和烹饪调味品中的香气成分。
利用酰化反应可以合成出各种不同的酯类化合物，为香料工业提供了广阔的发展空间。
2.3 高分子材料通过酯化反应可以合成不同结构的聚酯，如聚乙烯酯、聚丙烯酯等。
这类高分子材料具有良好的可塑性、耐热性和机械性能，广泛应用于塑料、纤维和涂料等领域。
2.4 生态友好相比于其他有机合成方法，酰化反应产生的副产物较少，反应废物也相对较少。
因此，酰化反应在绿色化学合成中具有较高的环境友好性。
第八章 酰化反应
COCH 2CH 2CH 3
Z
加 Cl, g, H n-H
2N
热
CH 2CH 2CH 2CH 3
H
NH
2,H
O,加
热
CH 2CH 2CH 2CH 3
影响反应的主要因素：
• 被酰化物的结构
芳环上有供电子基时反应易于进行，芳环上
2
RCONHR' + H2O
①可逆反应，除水；②主要 羧酸腐蚀性强，宜用铝 制或玻璃反应器 用甲酸、冰乙酸，且需过量； ③强酸催化 ①常用乙酐，过量５～１０ ％；②加入三级胺缚酸剂； ③反应温度２０～９０℃， 不加催化剂 对于活性较弱（如有较 多吸电子基或空阻大） 的芳胺，有时加少量强 酸作催化剂
酸酐
•为了加速Ｎ－酰化反应，有时需加入少量强 酸做催化剂。
OH
RCOOH + H
R—C
OH
O
— —
R—C
OH
+ N—R'
H
R—C—N—R' OH H
— —
OH
H
OH H
R—C—NHR + H3O
•举例
NHCOCH 3
NHCOCH 3 OCH 3
解热镇痛药
染料、医药中间体
OC 2H5
OH + 3ArNH2 + PCl3 COOH
o
NH—CO—
+
+ HCl
OC 2H5
OC 2H5
COCl + NH 2CH 2COOH
水，NaOH
CONHCH 2COOH + HCl
酰化反应
CO + Cl2
实例：
NH2
O
O + ClC Cl
Na2CO3 室温
OH
NH C NH OH
OH
光气在有机溶剂中，在低温下0---5oC与 一分子伯胺反应脱一分子氯化氢形成酰 氯，然后再加热150---180oC分子内再脱 一分子氯化氢形成异氰酸酯RNCO
NH2 O O NH C Cl 150--- 180oC N=C=O
1-2羧酸酐对氮的酰化
羧酸酐的反应活性比羧酸强，反应是 不可逆的，不需除去生成的羧酸。
NH2 O + COH
O CH3 C
CH3 C
O NH CCH3
O
+ O COH
O CH3C OH
O
H N +
O CH3 C
CH3 C
O CCH3 N
O
+
O CH3 C OH
O
1-3酰卤对氮的酰化 酰卤对氮的酰化是不可逆的。酰卤是 强的酰化剂此法是合成酰胺的最简单 和有效的方法。反应是放热反应。
NH2 + Cl Cl C8H17COCl 室温 吡啶 Cl Cl O NHC C8H17
羧苄青霉素的合成
O CH C Cl COOH S H2N + O
O CH C NH COOH O S N
CH3 CH3 COOH
OH 室温
N
CH3 CH3 COOH
羧苄青霉素
光气酰化
O ClC Cl
光气是碳酸的二酰氯，它是一种很活泼的 酰化剂，在常温常压下是气体，有剧毒。 光气由一氧化碳和氯气制备。
第一节 氮上的酰化反应
酰化反应有两种目的：一种是将酰基保 留在最终产物中，以赋予有机化合物某 些新的性能，另一种是为了保护氨基。 胺类化合物的酰化是发生在氨基氮原子 上的亲电取代反应。氨基氮原子上的电 子云密度越大，空阻越小，则反应活性 越强。脂肪胺大于芳香胺。活泼的芳胺 可以采用弱酰化剂，而不活泼的芳胺必 须采用强的酰化剂。
(8)酰化反应
(3) 酰氯：碳酸二酰氯(光气)、乙酰氯、苯甲酰氯、三聚氰酰氯、 苯磺酰氯、三氯氧磷和三氯化磷等。
(4) 羧酸酯：乙酰乙酸乙酯、羧酸酯、氯甲酸三氯甲酯(双光气) 和二(三氯甲基)碳酸酯(三光气)等。 (5) 酰胺：如尿素和N,N-二甲基甲酰胺等。 (6) 其他：如乙烯酮和双乙烯酮等。
2
8.1.2 酰化剂的反应活性 酰化是亲电取代反应，酰化剂以亲电质点参与反应，最常 用的酰化剂是羧酸、相应的酸酐或酰氯。羧酸、相应的酸酐和
第八章 酰化反应
8.1概述 8.2 N-酰化反应 8.3 C-酰化反应
第八章
8.1 概述
酰化反应
酰化指的是有机分子中与碳原子、氮原子、磷原子、氧原子 或硫原子相连的氢被酰基所取代的反应。氨基氮原子上的氢被 酰基所取代的反应称N-酰化，生成的产物是酰胺。羟基氧原子 上的氢被酰基取代的反应称O-酰化，生成的产物是酯，故又称 酯化。碳原子上的氢被酰基取代的反应称C-酰化，生成产物是 醛、酮或羧酸。 反应通式：
的N-酰化。反应结束后蒸出多余的含水乙酸 ，再减压蒸馏出
多余的乙酸，即得产品。
(2) 溶剂共沸蒸馏脱水酰化法：此法主要用于甲酸(b.p.100.8℃)
与芳胺的N-酰化。由于甲酸与水的沸点相近，不能采用一般精 馏法分离，必须加入甲苯、甲二苯等惰性溶剂，用共沸蒸馏带 出反应生成的水。
7
O O H -C -O H + NH2
CONH
+
NO2 NO2
+ HCl
NO2 NO2
用芳磺酰氯的N-酰化可得到一系列的芳磺酰胺类药物中间体， 一般可在水介质中、在弱碱下进行。
14
CH3 S O 2C l H 2N
C a (O H ) 2 /H 2 O 60~62℃
化学反应中的酰化反应
化学反应中的酰化反应化学反应是我们日常生活中不可缺少的一部分，它不仅应用于我们周围的生活和工作中，也是科研领域中不可或缺的一个技术支撑。
而酰化反应则是其中的一个十分重要的反应类型。
本篇文章将介绍酰化反应的定义、机理、应用等方面的内容。
1. 酰化反应的定义酰化反应是一种有机合成反应，指的是酸酐（anhydrides）或酸卤（acyl halides）与醇（alcohol）或酚（phenol）等亲核试剂发生酰化反应。
其中，酸酐和酸卤均具有电子丰富的羰基（carbonyl）结构，容易被亲核试剂进行攻击，产生新的酯（ester）化合物。
2. 酰化反应的机理酰化反应的机理可分为两步：亲核试剂攻击和质子转移。
在第一步中，亲核试剂（如醇或酚）的亲核性中心（如羟基）攻击羰基碳原子，形成一个稳定的中间体：酸酐或酸卤与亲核试剂的加合物。
接着，在第二步中，质子转移将中间体中的酰基（acyl）基团从原来的酸酐或酸卤转移到了亲核试剂中，同时释放出质子（H+），生成酯化合物。
3. 酰化反应的应用酰化反应在有机合成领域中具有广泛的应用，尤其是在制备大分子化合物和药物研发中更是不可或缺。
例如，酰化反应被用于制备各种功能酯和酰胺（amides）等有机化合物，这些化合物在多种领域都有广泛的应用。
同时，酰化反应还可以被用作催化反应的催化剂。
除了有机合成领域外，酰化反应还在食品、香料、染料等领域中有应用。
例如，在香水制造过程中，酰化反应可以用于制备各种具有特殊香味的酯化合物。
4. 酰化反应的影响因素酰化反应的影响因素有很多，其中最为重要的因素是反应物的浓度和反应温度。
反应物浓度的影响是非常明显的。
当反应物浓度越高时，相同的酰化反应所需要的时间和反应温度就相对较低。
这是因为反应物浓度高，反应速度快，反应所需要的时间和温度就自然而然地降低了。
反应温度也是影响酰化反应的重要因素。
当反应温度较低时，由于分子运动较慢，分子之间的相对位置不稳定，酰化反应的过程会较为缓慢。
经济学酰化反应ppt
8
（3）酰化剂的反应活性
(活性酯和活性酰胺除外) （4）被酰化物的活性
9
2.亲核反应机理
O CO
O
NH4Cl
s-BuLi
s-BuC
-110 0C
Li
-110 0C
OH C Bu-s O
HS R CHO +
HS
R`X - LiX
RS C
n-C18H37
反羧应酸条 异件丙温烯和酯，可利用减压C蒸7馏H迅15速-n将生成的醇蒸出，反应温度较低，反应时间较短
A 1-羟基苯并三唑（HOBt）的羧酸酯:
羟基、胺基等基团的保护
￭￭(甲￭(活i无ii采)醇R性机V1用e>酯基酸s乙伯l和团：en酸y醇活-的浓法C酐性影>1硫△、8仲酰响H酸丙,醇胺：36、酸7m除R磷>酐iCOn外叔酸等OH)醇、O简/AH、氯单r+烯化>酸丙R氢酐C醇气为O、体On酰-苄C、化CH醇高剂138氯>时H酸R，3C7、通O四常O氟CCCC以2硼47酸HHH酸5酐91C等-5本nO-n身O作为C溶1剂8H923%7-n
+ H3C
O C
采用羧酸、羧酸酯和酰胺等为酰化剂的酰化反应趋向于双分子历程进行。
（v）偶氮二羧酸二乙酯法（DEAD）（Mitsunobu reaction）
￭多数烯酮制备困难，应用较多的是乙烯酮
采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙
￭因设备要求高，且具有毒性，故只适用于工业化生产，用于制备醋酸酯。
￭ 脂肪族酰氯 > 芳酰氯 二、酚的O-酰化反应
Et2O催化选择性酰化醇羟基！
（ii）碱催化：常用吡啶(Py)、对二甲氨基吡啶(DMAP)、4-吡咯烷基吡啶(PPY)、三乙胺(TEA)及醋酸钠(CH3COONa)等。
化学反应中的酰化反应
化学反应中的酰化反应化学反应是一种物质之间发生转化的过程，其中酰化反应是一种重要的有机合成反应。
它通过酰化剂和醇或酚反应，生成酯的化学过程。
酰化反应在有机合成中具有广泛的应用，被广泛用于制备酯类化合物。
酰化反应的机理基本上可以分为两步：酰化质子化和取代反应。
首先，酰化剂和醇或酚发生质子化反应，生成酰化质子。
然后，酰化质子与酯或醇的氢原子发生取代反应，生成酯类产物。
酰化反应具有以下特点:1. 反应条件温和：酰化反应通常在室温或较低温度下进行，因此可以避免大量的能量损失和副反应的发生。
2. 反应速度较快：酰化反应反应速度较快，通常只需较短的反应时间即可完成。
3. 可逆性较强：酰化反应具有一定的可逆性，可以通过调整反应条件实现反应的正向或逆向进行。
4. 应用广泛：酰化反应可以用于制备不同性质的酯类化合物，这些化合物在医药、农药、香料等领域都有重要的应用。
以苯甲酸和乙醇为例，来具体介绍酰化反应的实际应用。
苯甲酸和乙醇反应生成乙酸苯酯，反应方程式为：苯甲酸 + 乙醇→ 乙酸苯酯 + 水通常情况下，酰化反应需要催化剂的存在，常用的催化剂有酸性催化剂和酶。
在酸性催化剂存在下，酰化反应的速率更快，但是酸性催化剂的存在也可能引发副反应，如酸催化剂引发的醇酸缩聚反应。
酰化反应除了通过酸性催化剂进行外，还可以通过酶进行催化。
酶催化的酰化反应具有选择性高、效率高以及环境友好的优点。
然而，酶催化反应的应用范围受限于酶的稳定性和高成本等因素。
在实际应用中，酰化反应常常需要考虑反应条件、催化剂的选择、废气处理等问题。
对于工业化生产，酰化反应的反应条件优化可以降低生产成本，提高产物的选择性和产率。
总之，酰化反应是化学反应中的一种重要反应，具有温和条件、反应速度快和广泛的应用等特点。
通过对酰化反应的研究和优化，可以实现高效合成有机化合物，推动有机合成领域的发展。
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第四章酰化技术本章教学设计通过本章的学习及本课程实训，完成以下三个方面的工作任务：1. 围绕典型产品的生产过程，完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂制备酰胺类产品；2. 围绕典型药品生产过程，完成以酸酐、酰氯为酰化剂生产酰胺类产品；3. 围绕典型药物的生产过程，完成用羧酸法、酯交换法、酸酐法、酰氯法生产酯类产品。
学习目标1. 掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化、酯化中的应用；2. 掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰化剂、反应条件的方法；3. 掌握生产中操作及注意事项；4. 掌握Friedel-Crafts酰化反应的基本原理、影响因素以及在药物合成中的应用，在生产中的应用及注意事项；5. 理解Hoesch反应、Gattermann反应、Vilsmeier反应的用途、适用条件及在药物合成中的应用；6. 掌握活性亚甲基化合物a位C-酰化的原理、使用条件及在药物合成中的应用；7. 了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用学时安排课堂教学10学时现场教学6学时项目一：对氯苯甲酰苯甲酸的制备项目二：扌卜热息痛的制备项目三：草酸二乙酯的制备学习目标N-酰化中的应用;掌握羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰化剂、反应条件的方法。
掌握生产中操作及注意事项了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用第四章酰化技术第一节概述一、酰化反应1 .概念酰化反应：是指有机物分子中与氧、氮、碳、硫等原子相连的氢被酰基取代的反应。
酰基是指从含氧的有机酸、无机酸或磺酸等分子中脱去羟基后所剩余的基团。
2.反应通式O OR-2-Z 十SH ♦ R—2—S 十H +Z（式中RCOZ为酰化剂，Z代表X, OCOR , OH , OR / ,NHR 〃等；SH为被酰化物，S代表R / O、R" NH、Ar等。
）O H , OR / ,NHR"等；SH为被酰化物，S代表R二、常用酰化剂及其活性★ 1 •常用酰化剂：羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯等酰化剂的活性规律：当酰化剂（RCOZ ）中R基相同时，其酰化能力随Z—的离去能力增大而增加（即酰化剂的酰化能力随离去基团的稳定性增加而增大）★常用酰化试剂的酰化能力强弱顺序：酰氯>酸酐> 羧酸酯> 羧酸> 酰胺三、酰化反应在化学制药中的应用永久性酰化制备含有某些官能团的药物保护性酰化第二节N-酰化常用酰化剂:羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂、酸酐酰化剂和酰氯酰化剂一、羧酸酰化剂1•反应过程★ 2.适用对象 羧酸是弱的酰化试剂，一般适用于酰化活性较强的胺类。
第三章 酰化反应 (Acylation Reaction)
R 2O H R 2C O O H R 2C O O R 3
RCOOR2 R 2C O O R 1 RCOOR3
R 1O H RCOOH
( 醇解) ( 酸解)
R 3C O O R 1 ( 酯 交 换 )
R 2O H
R2 O
O C R O
H R1
R 1O H RCOOR1 R 2O
R
C
H
O R C
OR1
N (C H 3 ) 2 H C RRN Cl
. OPOCl
- H O P O C l2
2
N (C H 3 ) 2 CH NRR
H 2O
N (C H 3 ) 2
Cl
RRNH
CHO
HCl
(2 ) 间 接 亲 核 酰 化 ：
HS R CHO HS R S S R R1 S S
n -B u L i
S R S O R1 C R
o
OAc C 9H 19
HO
C H 2O A c
(6 8 % ) Py
AcO C H 2O A c
HO
C H 2O H
(6 2 % )
（1）羧酸-三氟乙酸混合酸酐
RCOOH (C F 3 C O ) 2 O
O R F 3C C O C O
RCO O CO CF3
C F 3C O O H
OH
H
R F 3C
o
O R C O
O S O CH3
R 1O H
RCOOR1
T sO H
R C O O R 1=
~
AcO
O Ph O NO2
A cO
(8 8 % )
(8 0 % )
第八章-酰化反应
CH3 NCO + 4HCl
NCO
§8.2 N-酰化 § 8.2.6 酰基水解
碱催化下的反应机理：
材料学院·应用化学
O
OH-
R NHR'
O R NHR'
OH
O + R'NH
R OH
酸催化下的反应机理：
O R O + R'NH2
O + H+
R NHR'
OH H2O
R NHR'
OH
质子转移
§8.3 C-酰化 § 8.3.2 Friedel-Crafts反应影响因素 （1）被酰化物结构
材料学院·应用化学
芳胺类化合物进行C-酰化反应时，必须先将氨 基保护起来。
NH2 + (CH3CO)2O
NHCOCH3 + (CH3CO)2O
AlCl3
NHCOCH3 H+
heat
COCH3
NH2 COCH3
HNO3 H2SO4
NHCOCH3 H+
heat
NO2
NH2 NO2
§8.2 N-酰化 § 8.2.2 N-酰化反应机理
（1）反应机理：加成消除反应
材料学院·应用化学
O RNH2 + R' Z
O R' Z NH2R
O R' NHR + HZ
Z = X, OH, RCOO-, RO-
§8.2 N-酰化 § 8.2.2 N-酰化反应机理 （2）被酰化物活性
§ 8.3.3 芳烃的甲酰基化
（2）氯仿甲酰基化（Reimer-Tiemann反应）
酚类与氯仿在强碱条件下加热，生成芳香族羟 基醛的反应称为Reimer-Tiemann反应。
第八章酰化反应
180~220℃ CH3CONH2 CH3COONH4 －H2O
还可用于高沸点羧酸和芳胺的N-酰化。
NH2
+
COOH
180~190℃
NHCO—
实例：芳羧酸+PCl3酰化法
有些芳羧酸，酰化能力很弱，又不易 制成工业品的酰氯，可采用在酰化反应物 中加入PCl3的N-酰化法。
如2,3-酸（2-羟基萘3-甲酸），羧基连在芳环 上，且邻位有羟基，使羧 酸的反应活性变得很低。
N O C—CH3 NH2 —OH NO2
反应历程
亲电取代反应，酰基取代N 原子上H， 生成羧酰胺： 11-1 注意：酰基是吸电基，不易生成 N,N-二酰化物(Why)，易制得较纯酰胺， 和N-烷化反应不一样。
用羧酸的Ｎ－酰化 用酸酐的Ｎ－酰化
Ｎ－酰化
用酰氯的Ｎ－酰化 用酰胺的Ｎ－酰化 羧酸酯的Ｎ－酰化 双乙烯酮Ｎ－酰化
CH3 (CH3CO)2O Lewis酸
CH3
COCH3 70%
CH3 CH3 硝化 —NO2 60% CH3 (CH3CO)2O,AlCl3-CS2 回流 CH3 COCH3 + 85~89% —COCH3 少量
环上有吸电基，反应难进行，如硝基 苯不能被C-酰化。 引入一个酰基后，芳环被钝化，不易 发生多酰化、脱酰基和分子重排等副反应， C-酰化的收率可以很高。
临时性酰化
NH2
HCOOH
NHCOH
HNO3 H2SO4
NHCOH
NaOH H2O
NH2
NO2
CH3 CH3 COOH
NO2
COOH
NH2
NHCOCH3
NHCOCH3
NH2
酰化反应原理
O2N
COOH HOCH2CH2NEt2/ Xyl O2N
COOCH2CH2NEt2
137~145
(97.6%)
( 11 )
3．配料比及操作特点
酯化反应是一可逆平衡反应，要提高产物 的收率，可采取增大反应物（醇或酸）的 配比，同时不断将反应生成的水或酯从反 应系统中除去。
除去水可用以下几种方法： （1）加入脱水剂，如浓硫酸、无水氯化钙、
H
CH2COOH TSOH/PhH
OH
,10min
H
H
O (97%) H
O
Cl
OCH2COOH HOCH2CH2NMe2/TsOH Cl
OCH2COOCH2CH2NMe2
,间二甲苯带水
HCl(gas)
Cl
(8)
OCH2COOCH2CH2NMe2 HCl
（2）Lewis酸 常用的Lewis酸催化剂有BF3、 AlCl3、ZnCl2及硅胶等。Lewis酸作催化剂 具有收率高、产品纯度好，并可避免双键 的分解或重排副反应等优点。如：
酰化剂：醇、酚的O-酰化常用的酰化剂有羧酸、羧酸酯、 酸酐、酰氯、烯酮等。
一、羧酸为酰化剂
由于羧酸是较弱的酰化试剂，其对醇进行 酰化为可逆平衡反应，反应式如下：
RCOOH R'OH
RCOOR' H2O
反应机理一般为酸催化下的酰氧断裂的双 分子反应。
1．反应温度和催化剂 对于许多酯化反应，温度每升高10℃，反应速度可增加
O R C OH
NCN (9)
NH C N RCOO
O
N
RCOC
NH
O
NH
RCOOH
RCOC
(10) NH
酰化反应
4. 酰氯为酰化剂
（1）反应通式 （2）反应机理
55
（3）影响因素
A 酰氯结构的影响
￭ 脂肪族酰氯 > 芳酰氯 ￭ 羰基的α位连有吸电子基团时，活性增强 ￭ 芳酰氯邻位有取代基时，活性降低
B 催化剂的影响
￭ 有机碱：吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基吡啶 ￭ 无机碱：NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3 ￭ 采用吡啶类碱不仅可以中和反应生成的HCl，还有催化作用，增强活性
S
R CH S
n-C4H9Li
S RC Li S
H2O/HgCl22
第二节 氧原子上的酰化反应
• 醇的O-酰化反应 • 酚的O-酰化反应 • 醇、酚羟基的保护
13
一、醇的O-酰化反应
1. 羧酸为酰化剂
（1）反应通式
（2）反应机理
提高收率:
￭ 增加反应物浓度
19
(iii) Vesley法 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙 催化能力强、收率高、条件温和
Vesley法
CH3COOH + CH3OH 10min
CH3COOCH3 (94%)
20
(iv) DCC法（ dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺）
21
DCC类似物：
CH3-N=C=N-C(CH3)3
N
r.t., 12 min
(96%)
H3C
CH3 COOC(CH3)3
金属离子Hg2+、Ag+、Cu+、Cu2+等对反应有催化作用
35
(ii) 羧酸吡啶酯
36
(iii) 羧酸三硝基苯酯（ 一锅煮合成法 ）
8酰化反应
8.2.1 C-酰化反应历程
• 以酰氯作酰化剂
O R C Cl + AlCl3 R
+
C Cl
OAlCl3
R
C Cl
+
OAlCl3
R
C
+
O AlCl4
R
C
+
O + AlCl4
-
与苯发生酰化反应的历程：
OH R R
+
AlCl3
C
Cl H
C Cl
OAlCl3 +
R - HCl
C
O AlCl3
+
R
+
卤代苯酰化的反应能力比苯弱，必须采用强的催化剂 或更激烈的反应条件：
O C O + C O
O C O + C O 2AlCl3 55℃ CO AlCl3 COOAlCl2
Cl 2AlCl3 80℃
Cl
CO
AlCl3 COOAlCl2
芳环上已有第 I 类定位基时，主要在取代基的对位 引入酰基；如对位已被占据，则酰基引入邻位。 芳环上已有一个酰基后，很难再引入第二个酰基； 但是：当已有酰基的两个邻位都具有给电子基时， 有可能再引入第二个酰基：
8.1.1 N-酰化反应历程
• 亲电取代反应
O R C + Z δ+ H N R' H O R C Z H N R' H O
-HZ
R C
H N R'
过渡络合物
Z = -OH , -OAc , -Cl , -OR'
8.1.1 N-酰化反应历程
•
酰化反应原理与实例解析
精心整理第四章酰化技术本章教学设计工作任务通过本章的学习及本课程实训，完成以下三个方面的工作任务：1.围绕典型产品的生产过程,完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂制备酰胺类产品；2.围绕典型药品生产过程，完成以酸酐、酰氯为酰化剂生产酰胺类产品；实训项目项目一：对氯苯甲酰苯甲酸的制备项目二：扑热息痛的制备项目三：草酸二乙酯的制备学习目标●掌握羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化中的应用；●掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰化剂、反应条件的方法。
●掌握生产中操作及注意事项●了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用第四章酰化技术第一节概述一、酰化反应1．概念酰化反应是指有机物分子中与氧、氮、碳、硫等原子相连的氢被酰基取代的反应。
酰基是指从含氧的有机酸、无机酸或磺酸等分子中脱去羟基后所剩余的基团。
2．反应通式代表RR基反应精馏脱水法主要用于乙酸与芳胺的N-酰化，例如，将乙酸和苯胺加热至沸腾，用蒸馏法先蒸出含水乙酸，然后减压蒸出多余的乙酸，即可得N-乙酰苯胺。
溶剂共沸脱水法主要用于甲酸（沸点100.8℃）与芳胺的N-酰化反应。
（以上方法大多在较高温度下进行，因此，不适合热敏性酸或胺）（2）催化剂强酸作催化剂适用于活性较强的胺类的酰化缩合剂作催化剂适用于活性弱的胺类、热敏性的酸或胺类常用的此类缩合剂有★DCC（Dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺）DIC（DiisopropylCarbodiimide,二异丙基碳二亚胺）等。
DCC是一个良好的脱水剂，以DCC作脱水剂用羧酸直接酰化，条件温和，收率高，在复杂结构的酰胺、半合成抗生素及多肽的合成中有较多的应用。
二、羧酸酯酰化剂反应过程1．反应物活性（1）对于羧酸酯（RCOORˊ）的合成）将７—ACA、水、丙酮加入反应体系中，降温，加入三乙胺、活性酯，反应至７－ACA 基本消失后，加有机酸酸，有头孢噻肟酸沉淀生成。
酰化反应原理与实例解析
精心整理第四章酰化技术本章教学设计工作任务通过本章的学习及本课程实训，完成以下三个方面的工作任务：1.围绕典型产品的生产过程,完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂制备酰胺类产品；N-6.掌握活性亚甲基化合物α位C-酰化的原理、使用条件及在药物合成中的应用；7.了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用学时安排课堂教学10学时现场教学6学时实训项目项目一：对氯苯甲酰苯甲酸的制备项目二：扑热息痛的制备项目三：草酸二乙酯的制备学习目标）随离去基团的稳定性增加而增大）★常用酰化试剂的酰化能力强弱顺序：酰氯>酸酐>羧酸酯>羧酸>酰胺三、酰化反应在化学制药中的应用永久性酰化制备含有某些官能团的药物保护性酰化第二节N-酰化常用酰化剂：羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂、酸酐酰化剂和酰氯酰化剂一、羧酸酰化剂1.反应过程★2.适用对象羧酸是弱的酰化试剂，一般适用于酰化活性较强的胺类。
3.反应条件及催化剂（1）反应条件酸过量为了加速反应，并使反应向生成酰胺的方向移动，必须使反应物之一过量，通常是酸过量。
脱水可用以下方法脱水?高温熔融脱水酰化法适用于稳定铵盐的脱水，例如苯甲酸和苯胺加热到225℃进行脱水，可制得N-苯甲酰苯胺。
电性有吸电子取代基则活性高，易酰化。
离去基团的稳定性离去基团越稳定，则活性越高（2）对于胺类胺的碱性碱性越强，活性越高，空间位阻空间位阻越小，活性越高（3）羧酸二酯与二胺类化合物，如果反应后能得到稳定的六元环，则反应易发生。
如哌拉西林等青霉素药物中间体乙基-2，3-哌嗪二酮（6）催眠药苯巴比妥（Phenobarbital,7）等的合成。
2．催化剂（1）强碱作催化剂由于酯的活性较弱因此在反应中常用碱作为催化剂脱掉质子，以增加胺的亲核性。
用的碱性催化剂有醇钠或更强的碱，如NaNH2、n-BuLi、LiAlH4、Na等（2）反应物胺作催化剂过量的反应物胺也可起催化作用。
（3）催化剂的选择与反应物的活性有关反应物活性越高，则可选用较弱的碱催化；反之，则需用较强的碱催化。
第七章：酰化反应
O
R C L + Nu-H 酰化剂 被酰化物
O R C Nu + HL
L: X, OCOR, OH, OR', NHR Nu: R'O(O), R''NH(N), Ar(C)
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9.1 9.2 9.3 9.4
2019/8/19
——酰化
酰基指的是从含氧的无机酸和有机酸的分子中除
去一个或几个羟基后剩余的基团。
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——酰化
三、胺类结构对反应的影响
无位阻胺>有位阻胺
胺类被酰化的相对反应活性： 脂胺>芳胺
伯胺>仲胺
脂 肪 胺 ＞ 芳 胺因 为 R
N H 2 p -π 共 轭
即氨基氮原子上电子云密度越高，碱性越强，空间 位阻越小，胺被酰化的反应性越活泼。
O
OO
O
OO
HO-S-OH HO-S- -S-
HO-C-OH HO-C- -C-
O
OO
硫酸
硫酰基 砜基
O
O
碳酸
碳酰基 羰基
（羧基）
O
O
H-C-OH H-C-
甲酸 甲酰基（醛基）
CH3-C-OH CH3-C-
乙酸
乙酰基
O C
苯甲酰基
O S
苯磺酰基
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2019/8/19
CO
N CH CH2Ph
△
CO
COOH
如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产 物， 高温加热则可得双酰化亚胺
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O O R C + R C OAlCl2 Cl
O R C OAlCl2
AlCl3
O RCOCl + Al Cl
后者转化率不高，实际只让 酸酐 中的一个酰基参加反应。
R C R C
O O +2 AlCl3 + O
O O AlCl3 + R C OAlCl2 C R + HCl
酸酐中一个酰基参加反应，1 mol 酸酐至少要2 mol AlCl3。 实际使用过程中， AlCl3再过量10%~50%。
时将以烷基化反应产物为主，故不应以卤代烷为溶剂。
(iii). 处于两种极端状态之间时，烷基化反应不可忽略，也 不应以卤代烷为溶剂。
2、浓度效应
① 酰氯高浓度有利；
② 尽可能没有卤代烷； ③ 芳烃高浓度好。
酰化的主副反应的综合（连串、平行）分析
① 消除平行副反应：不以卤代烷为溶剂可消除烷基化反应。
3、加料方式
芳烃、酰卤的高浓度均有利于酰化反应。由于 AlCl3 与 酰卤的溶解、络合放热，芳烃与酰卤的一次性加入难于控 制，因而一般酰卤采取滴加方式以使控制热量缓慢放出。 由浓度效应分析，加酰卤时宜快不宜慢，只要温度可控即 可。
⑵ σ络合物的生成：受 亲电试剂 和 芳烃电子云密度 两个因 素影响；（亲电性） 烷基正离子 > 酰基正离子； （芳烃电子云密度对反应的影响）酰基正离子 > 烷基正离子。
⑶ 烷基化（烷基正离子生成）和酰化反应（σ络合物生成）
的控制步骤不同，见下图。
Ev2
能 量
酰基化（σ络合物生成）
Ev'1 Ev'2
烷基化（烷基正离子生成）
E v1
正离子
σ络合物
图
烷基化和酰化反应在不同进程的活化能
① EV1 < EV’1 ，酰基正离子更易生成。 ② EV’1 > EV’2 ，烷基正离子生成是烷基化反应的控制步骤。 ③ EV1 < EV2 ，σ络合物的生成是酰基化反应的控制步骤。 ④ EV2 的大小取决于芳环上的电子云密度。 ⑤ 由④，EV’1 与 EV2 的相对大小取决于芳环的电子云密度。 (i). EV2 << EV’1时，即芳环上有供电基，低温对酰化有利， 烷基化反应所占比例极小，酰化反应可用卤代烷作溶剂。 (ii). EV2 >> EV’1时，即芳环上有吸电基，用卤代烷作溶剂
1、溶剂的选择
由于 AlCl3 的加入量应超过羰基的当量，因而必须解决
反应液的流动性问题。其选择应遵循如下原则： ⑴ 保持芳烃过量，过量部分起溶剂作用。 ⑵ 硝基苯、 CS2是常用的酰化反应的溶剂。硝基苯对 AlCl3
或AlCl3的络合物都有较大溶解度。因硝基与AlCl3络合能降
低催化活性，因而只适用于电子云密度较大芳烃的酰化过 程。 ⑶ 对于带有强供电基的芳烃在低温下进行的酰化反应，可 使用卤代烷作溶剂。但慎用！
1、温度效应
聚合、分解、焦化
Ev
Evs
Evp
反应进程
图
主副反应活化能的比较
结论：低温对酰化反应有利。
2、浓度效应
⑴ 芳烃高浓度对反应选择性有利； ⑵ 酰氯高浓度对反应选择性有利； ⑶ 选择性随转化率的升高而降低。
无法移去主产物的情况下，控制一定的转化率而不追
求反应完全和控制一定的反应时间即及时终止反应是重要 的。
② 温度效应：低温对反应选择性有利，但因温度高低影响到 反应时间和转化率。故应综合考虑温度与时间因素。 ③ 浓度效应：芳烃与酰卤的高浓度均对酰化有利；卤代烃与 酰卤竞争而生成烷基化物，应该除去；反应转化率不宜过高。 ④ 温度与时间的交互作用：仅从温度效应考虑，低温对酰化 有利。然而低温下反应速度减慢，要达到相同的转化率要延 长反应时间，而延长时间又有利于连串副反应的进行。故必 须实验确定温度与时间的最佳值（T0、τ0），见下图。
⑤ 转化率、选择性、收率随时间的变化：
T
X
T0
X=constant S Y
τ0 图
τ
τ0
τ
等转化率时温度与时间的关系
图 转化率X、选择性S、收 率Y随时间的变化趋势
单程收率的最大值（τ0）是否为工艺的最佳值？
酰化的工艺条件讨论
1、溶剂的选择
2、AlCl3的质量与加入方式
3、加料方式
4、反应温度与时间 5、反应的终止与络合物的分解 6、产物的分离
平行副反应的分析
1、温度效应
O R'C X EV1 AlX3 O R'C R 慢 EV2
.. . . .+.
H
ROR'
COR'
EV'1 R'X AlX3 慢 R'
+
EV'2 R
.. . . .+.
H R'
R
EV'3 - H+ R'
R
⑴ 正离子的生成：（稳定性）酰基正离子>烷基正离子（活 性高）
2、AlCl3的质量与加入方式
无水AlCl3与水快速分解生成 Al(OH)3 而失去活性。在 实验或生产过程中应采用新鲜的AlCl3 。 工业化过程中避免AlCl3 水解的措施： ⑴ 用N2 置换反应器后再加AlCl3 ； ⑵ AlCl3 整包投入以免剩余物料水解，其余原料的加料量以
AlCl3 为计算基准。
Ev
.. . . .+.
H
R
COR'
.. . . .+.
H R'
R
烷基化
酰基化
电子云密度
图
芳烃电子云密度对烷基化、酰化反应活化能的影响
酰化反应的主副反应
R R'COCl AlCl3 (A) (P) COR' R △ TAR（二聚物）
(S2)
R R'Cl (C) AlCl3 R1 (S1)
连串副反应的分析
① 酰基是较强的吸电基团，酰化产物不能与H+形成σ络合
物，因而反应不可逆。 ② 由于羰基分散了部分正电荷，故 酰基正离子 的亲电性
弱于烷基正离子。因此带有第二类取代基的芳烃不能进行 酰化反应，但能进行烷基化反应。 ③ 对酰化反应来说，路易斯酸上的空轨道会与羰基氧上的 孤对电子络合。因此要使路易斯酸催化剂存在，则所用路 易斯酸的摩尔数必须大于羰基的摩尔数。 ④ 芳烃的酰化反应的难易程度与芳烃的电子云密度有关；
C
第八章
酰化反应
芳烃的酰基化
芳烃酰化反应的机理（SE2）及特征
O R'C X O + AlX3 R'C
+ AlX4-
R
O R'C
. .. . .+.
H
R
R + H+ COR'
COR'
无水AlCl3 催化 酸酐 进行 C - 酰化反应的历程：
R C R C O O + AlCl3 O R C R C O O O AlCl3