智能生物医用高分子材料

天然材料
生物医用高分子材料
天然生物材料
1）I型胶原 来源：哺乳动物体内结缔组织，构成人体约 30%的蛋白质，共14种，I型最丰富且性能优良。

结构：三股螺旋多肽，每一个链有1050个氨 基酸，一级结构富有脯氨酸和羟脯氨酸，第三 个总是甘氨酸，结构有序。

胶原结构示意图
性能： 规整的螺旋结构--免疫原性温和; 体外可形成较大的有序结构--强度良好的纤维; 物理或化学交联--提高强度且延长了降解时间； 可提供细胞生长、分化、增殖、代谢的一个结合 位点 用途： 胶原分子可以作为组织修复的支架材料; 可作为药物控释载体
n
性质:
阴离子型高分子电解质, 溶于水成粘稠溶液, 加热会成果冻.
用途:
常与明胶配合作复合囊材(1-5g/L SCMS和 30g/L明胶按体积比2:1混合), 用于口服肠道 靶向药剂.
2）邻苯二甲酸醋酸纤维素(Cellulose acetate phthalate, CAP) 来源: 纤维素部分羟基乙酸酯化, 再用邻苯 二甲酸酯化
（3）整个物体
进入血流中的聚合物会通过毛细血管壁以两种 方式从区室清除。一是同胞吞作用为RES的上皮 细胞接纳,然后经胞吞囊泡通过这些细胞, 通过 胞吐作用进入血流; 二是聚合物可能经细胞间
隙进入组织细胞周围的间隙。
6
对生物医用材料的要求 1. 对于人体组织无刺激性，无毒副作用，无致癌性。 2. 接触人体各种体液（唾液、淋巴液、血液）时，应 有良好的耐蚀性。唾液、血液、间质液都是以Cl-、 Na+、K+离子为主的电解质溶液，生物医用材料在这 种溶液中应不发生反应、腐蚀和变质。
硬组织材料
降解和可吸收性材料和制品
– 按生物医用材料的性质分类： 天然生物材料
合成生物材料 医用金属材料 无机非金属材料 高分子材料
高分子材料
无机陶瓷材料
– 按生物医用材料的来源分类：
人体自身组织
同种器官与组织 异种同类器官与组织 天然生物材料提取和改性 合成材料
⒉ 微囊和微球及纳米粒的载体
合成生物降解材料
1）聚羟基乙酸均聚物
O
结构式: 合成方程式:
O O
Sn(Oct)2 or ZnCl2
O CH2 C
n
O O CH2 C
n
degradation
O HO CH2 C OH
O
O
特点:
⑴ 结晶性高, 40%-50%结晶度
⑵ 熔点高, 225 ℃ ⑶ 不溶于有机溶剂, 只溶于六氟异丙醇强溶剂中
Ⅲ 氨基酸与非氨基酸共聚物 优势：改善溶解性、力学性能、亲水性； 更具有可修饰性
• 如：PEG-聚天门冬氨酸 (由不溶→水溶性胶囊) • PEG-聚赖氨酸 (不在脏器中积蓄)
玻璃钢人工颅盖 骨
高分子与钛合金人造髋骨
3. 具有必要的强度、耐磨性和耐疲劳性能。如髋关节
在静止状态承受体重的二分之一，水平步行时承受
的重量为静止时的3.3倍，而跑步时则为4倍以上。
此外,每步行一公里大约活动1000次，按照一般的生 活情况,每年大约承受1×106 - 3×106次重复负荷的 作用。
Ⅱ 假性聚氨基酸
定义： 用非酰胺键选择性地取代传统的酰胺键生成类似聚氨 基酸的聚合物，如：羧酸酯键、碳酸酯键、脲键等。 优势：⒈ 可明显改善其物理、化学和生物学性能 ⒉ 保留了传统聚氨基酸的无毒和生物相容性
⒊ 合成时不需要昂贵的N-羧酸酐，成本大大降低
应用： 药物控释制剂和骨植入装臵 ，长效控释制剂
⒉ 降解吸收时间长，用于长效抗生育制剂 ⒊ 可制成微球、微胶囊、膜、纤维棒状及纳米粒子制剂 ⒋ 可与PLA、PEG等共聚赋予材料特殊性能
5） 聚酸酐
O O O C R
'
结构式：
R
C
n
R=H , CH2 R'=H , CH2
性质： ⑴高结晶度
⑵芳香族聚酸酐是高熔点和难溶解聚合物 ⑶脂肪族聚酸酐熔点较低，能溶于大多数溶剂：二 氯甲烷、氯仿等 ⑷脂肪族：芳香族=1：1时 无定型态 ⑸共聚后熔点降低且溶解性改善
4） 聚己内酯（PCL）
O
结构式：
O
CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 C
n
性质: ⒈ PCL 半结晶态聚合物 , 结晶度约为45%
⒉ 超低玻璃化温度(Tg = -62º C)和低熔点(Tm =57º C) ⒊ 良好的药物通透性及热稳定性(分解温度=350º C)
用途:⒈ 用于可溶蚀的扩散型控释放装臵
⑴ 无免疫原性--很好的植入材料
⑵ 可进行化学修饰--强度不同的纤维材料
⑶ 可进行交联--凝胶材料 ⑷ 利用带电性能可以调控物理和化学性质
* 用பைடு நூலகம்：
(1) 药物释放包埋材
(2) 膜屏蔽材料
(3) 接触镜 (4) 细胞培养抗凝剂及血液抗凝剂
4）聚羟基烷基酸酯(polyhydroxy alkanoates) * 来源：由微生物制成，分子量由一万到十几万，
DL-PLA： 无定形聚合物，Tg约为65º C，降解和吸收速
度较快（3～6月），主要作药物控释载体和
软组织修复材料。
用途： ⒈ 胰岛素的聚乳酸双层缓释片
⒉ 庆大霉素的聚乳酸圆柱体 ⒊ 激素左炔诺酮的空心聚乳酸纤维剂等
3）聚羟基乙酸和聚乳酸的改性
（1）亲水性共聚物：
二嵌段共聚物：PEG-PGA；PEG-PLA
研究最多的是聚ß -羟基丁酸酯（PHB）
* 结构：
O C CH2 CH O CH3
n
* 性能：
–均聚物高度结晶性、脆、憎水性 –低毒、可在体内降解成D-3羟基丁酸（人体血液成分） –可进行共聚改性
* 用途：
⒈ 药物控释 ⒉ 缝合线 ⒊ 人工皮肤
* 举例：
聚羟基丁酸与 30% 羟基戊酸共聚，商品名为: Biopol. 材料由原来的高结晶度、脆、憎水，变为结晶 度低、柔顺、易于加工的医用材料.
4. 与生物体组织、与血液有相容性 不会引起凝血，与软硬组织有良好的粘接性，不会产生 吸收物和沉淀物。
生物高分子材料分类
–按应用性质分类：
心血管材料
心血管材料
硬组织材料
软组织材料 血液代用材料
软组织材料
分离、过滤、透析膜材料
膜材料
血液代用材料
–按生物医用材料使用要求分类：
非植入性材料和制品 植入性材料和制品 血液接触材料和制品
结构：
H
OR H H O CH2OR OR H H O H CH2OR1 H OR H O O C H OR H O
O
n
R：
CH3
C
R1：
COOH
性质:
强酸中不溶解， 可溶于pH>6的水溶液，分子 中含有游离羧基，其相对含量决定其水溶液 的pH值及能溶解CAP的溶液最低pH。
用途：
可单独作为囊材使用，用量一般在30g/L，也 可以与明胶配合使用。
生物高分子材料与生物环境的相互作用
不同类型的高分子材料包括降解和非降解高分子材料及生物活性高
分子材料，均已用于生物环境 , 它们与环境的相互作用可从构造的 不同水平考虑。
（1）分子水平
分子水平反应和分子间相互作用很重要 生物医用材料在生物体内会产生化学反应，如 水解、氧化及与生物分子偶联。 例如: 阴离子和中性高分子材料会和人血清中的白蛋白和球蛋白形成
用途:
⑴ 可做内植骨钉, 如商品名为 Biofix 的产品. ⑵ 可做缝线, 如商品名为 Dexon 的产品 (3) 因结晶度高, 难溶性, 均聚物不适合做药物 控释载体
2）聚乳酸均聚物 结构式: 合成方程式:
H3C O O
O O CH2 CH3 C
n
Sn(Oct)2 or ZnCl2
O O CH2 CH3 C
⒈ 水解后生成磷酸和铵盐 ⒉ 调节不同侧链基团可得到性能不同的药物控释载体 如：侧链为温度响应或PH响应的智能型水凝胶药物体
用途： 可制备环境响应性药物释放装臵
7） 氨基酸类聚合物
氨基酸类聚合物分为三类：
Ⅰ 聚氨基酸 Ⅱ 假性聚氨基酸 Ⅲ 氨基酸-非氨基酸共聚物
Ⅰ 聚氨基酸 • 优越性：可降解生成简单的α-氨基酸 • 缺点：成本高，除聚谷氨酸外，其他聚氨基酸难溶于水 或常规有机溶剂。
配合物，这些非特异相互作用是基于氢键、静电和疏水相互作用。如
何抑制非特异相互作用，赋予生物医用材料特异相互作用(配体-受体 等)，是调控其功能,产生所期望细胞应答的关键。
（2）细胞水平
聚合物不能经扩散透过细胞膜，根据电荷及其分布、分子量、疏 水性、构象和立体规整性，聚合物可与细胞膜(主要是磷脂)结合。细 胞通过胞吞作用摄取聚合物。
n
degradation
O HO CH2 C CH3 OH
O
O
CH3
特点: PLA有两种光学异构体，可形成四种不同构型的聚
合物：D-PLA；L-PLA；DL-PLA（外消旋）； DL-PLA（内消旋）
C，强度高，降解 L-PLA：半结晶聚合物，熔点：185º
吸收时间长（3~3.5年），适用于承载装臵， 制作内植骨固定装臵。
应用：药物控释载体适用于大分子生物活性药物。
如：蛋白、多肽和DNA药物
6） 聚磷腈
R
结构式：
P R
N
n
Cl P Cl N P N Cl Cl R' N
Cl
合成方法：
Cl Cl
N P
开 环 Cat 聚 合
P
Cl
RNH2 n or ROH
氨 基 酸 (NH2RCOOH)
P
R'
N
n
性质：
R'=RNH or RO / NHROOH
* 性能：易于进行化学修饰，无免疫原性，不产生
炎症或免疫排斥反应，但强度和稳定性较 差。
* 用途：① 组织修复材料（尚有争论）
② 医疗装臵（较硬的骨架）
3）壳聚糖(chitosan)
* 来源：节足动物的甲壳和细菌细胞壁中，产量 丰富，价格低廉 * 结构：以ß-1，4键合的多糖，氨基带有正电荷
* 性能：
4）羟丙甲纤维素(HPMC)：
结构：
O
H
H
OR H
OR H O H O H
CH2OR H OR H
O H OR
H
CH2OR
n R： H
CH3 CH2CH(OH) C H3
n: Polymer degree
性质：稳定性高，能长期储存，有表面活性，能溶
于冷水成为黏性胶体溶液
用途： ⒈ 药物赋型剂和包衣
3）甲基、乙基纤维素（MC 、EC）
结构：
O
H
H
OR H
OR H O H O H
CH2OR H OR H
O H OR
H
CH2OR
n R： H
CH3 CH2CH3
性质：
n: Polymer degree
化学稳定性高，不溶于水、甘油和丙醇，可溶于乙醇，遇 强酸易水解。
用途：
适用于多种药物的微囊化载体，但对强酸性药物不适合。
第七章
内容提纲
1
生物医用材料概述
2
生物医用高分子材料
智能生物医用高分子材料
3 1
纳米生物医用材料
4
概述
生物医用材料定义
生物医用材料（Biomedical Materials），是指“以医疗为 目的，用于与组织接触以形成 功能的无生命的材料”。 另有定义是：具有天然器官组 织的功能或天然器官部分功能 的材料。 生物医用材料要与生理环境 联系，生物医用材料可源自天 然，更可采用合成材料如合成 高分子生物医用材料。
胶原应用举例：
① 成纤维细胞在胶原上生长时，代谢和形 态与其在体内生长极为相似. ② Yannas等人首先用胶原--硫酸软骨素多 孔交联的支架成功制得人工皮肤，能治 疗严重烧伤的病人。 ③ 作为眼药水的胶原保护层，可防止药物 角膜前流失
2) 氨基葡聚糖 * 来源： * 结构：
由双糖重复单位聚合成高分子直链的杂 多糖，一般包括一个醛酸部分（己糖醛酸） 和一个胺基糖部分（N-乙酰氨基己糖), 主 要成分为透明质酸。 植物中
人工半合成生物可降解材料
1) 羧甲基纤维素钠 (Sodium carboxymethyl cellulose, SCMC) 来源: 纤维素的羟基羧甲基醚化的产物
结构:
H O
H OH H O CH2OCH2COONa OH H H O H CH2OCH2COONa O O H OR H H OR H
如：
⒈ 1968年Miganae等人合成了聚谷氨酸纤维（外科缝线）
天然多肽序列聚氨基酸。 ⒉ 美国Urry公司合成的颉-脯-甘-颉-甘(VPGVG)为重复 结构单元的氨基酸，成膜交联后有如下性能： 热-机械，电-机械和化学-机械之间的 能量转换功能和逆相转变。 应用： 肌肉骨骼的修复装臵，眼科装臵，机械或电感应 式药物控释装臵。
三嵌段共聚物：PGA-PEG-PGA；PLA-PEG-PLA 亲水性和降解性可调控
用途： ⒈ 多肽和蛋白质药物控制释放与血液接 触的表面和组织粘合剂
⒉ 智能控释体系
（2）聚合物合金
可提高产品的力学强度和硬度及抗弯强度
用途：作内植骨固定装臵
如： L-PLA与聚富马酸酯合金 （3）自增强复合材料
如：PGA纤维增强PGA板，抗弯强度可达到300 MPa