肿瘤靶向治疗药——尼妥珠单抗介绍
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尼妥珠单抗
人源化的抗-EGFR单克隆抗体 肿瘤靶向治疗的新突破
古巴分子免疫中心
2008.8.29
提纲
▪ 尼妥珠单抗的介绍和其靶点EGFR ▪ 尼妥珠单抗的基础研究 ▪ 尼妥珠单抗的全球战略 ▪ EGF （生长因子）疫苗
尼妥珠单抗的靶向分子－EGFR
➢ EGFR 是HER家族的一个成员
EGF TGF-α Epiregulin Betacellulin HB-EGF
尼妥珠单抗下调A431细胞株VEGF表达
Int. Journal Of Cancer 101:567-575, 2002
尼妥珠单抗的体外研究
➢ 抑制细胞周期 ：G1 期
Control
Nimotuzumab
流式细胞仪分析显示尼妥珠单抗处理A431细胞株后，S期细胞下降，并有G1期阻滞
Int. Journal Of Cancer 101:567-575, 2002
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY (2004) 22:1646-1654
第三个特性：长的半衰期
人血清尼妥珠单抗的半数清除时间 (T1/2β)
尼妥珠单抗的体外试验
➢ 抑制肿瘤细胞增生的研究 ➢ 抑制肿瘤细胞血管生成
➢ 抑制细胞周期：G1期
尼妥珠单抗的体外试验
➢ 抑制肿瘤细胞增生的研究
尼妥珠单抗的体内试验
➢ EGFR抗体对A431荷瘤鼠的短期试验 ➢ h-R3，m-R3 和 C225抗体对A431荷瘤SCID鼠长期试验 ➢ 增加肿瘤细胞凋亡
肿瘤体积（mm3）
EGFR抗体对A431荷瘤鼠的短期试验
➢ EGFR抗体对A431荷瘤鼠肿瘤的抑制效应
天 小鼠在用A431细胞造模(5×106 细胞/每鼠)后10天进行分组、处理，剂量 为每48小时1mg ，总共4次。
Int. Journal Of Cancer 101:567-575, 2002
肿瘤体积（mm3）
EGFR抗体对A431荷瘤SCID鼠长期试验的抑制 效应
➢ 尼妥珠单抗是针对EGFR的单克隆抗体，它能同 EGFR的细胞外片段的3A抗原表位相结合，竞争性 的阻断配体同EGFR的结合，抑制胞内部分的 EGFR酪氨酸激酶的活性
– IgG1型，分子量150KD – 高度人源化：95％ – 激发ADCC和CDC效应抑制肿瘤细胞 – 比内源性配体更高的亲和力 (Kd=10-9) – Nimotuzumab－泰欣生是中国生产的第
Humanized, unconjugated
Humanized, toxin conjugate (calicheamicin) Humanized, unconjugated
Murine, radioisotope Conjugate (yttrium-90)
131I-Tositumomab (Bexxar) 托西莫单抗
Non-Hodgkin’s lymphoma, Rheumatoid Arthritis
Breast cancer with HER2/neu Overexpression (1998)
Acute myeloid leukemia
1997 1998 2000
Chronic lymphocytic leukemia 2001
Nimotuzumab尼妥珠单抗 EGFR Humanized, unconjugated (CIMAher)
Panitumumab (Vectibix)
EGFR Human, unconjugated
Head and Neck Glioma
Colorectal
2005 2007
2006
Nimotuzumab（尼妥珠单抗）－泰欣生®
CD20
Trastuzumab赫赛汀 (Herceptin)
HER2/ neu
Gemtuzumab ozogamicin CD33 (Mylotarg)吉姆单抗
Alemtuzumab (Campath)阿仑单抗
CD52Biblioteka Baidu
90Y-Ibritumomab tiuxetan CD20 (Zevalin)
Chimeric, unconjugated
％
单抗浓度（ g/ml）
48小时内对A431细胞株增生的抑制
（% ）
单抗的浓
度
h-R3
C225
(g/mL)
100 40.32±1.174 39.585±0.445
Int. Journal Of Cancer 101:567-575, 2002
尼妥珠单抗的体内研究
➢ 抑制肿瘤细胞的血管生成
尼妥珠单抗处理后，A431细胞株中VEGF 蛋 白受抑制
CD20
Murine, radioisotope Conjugate (iodine-131)
Bevacizumab 贝伐单抗 (Avastin)
VEGF
Humanized, unconjugated
Cetuximab 西妥昔单抗 (Erbitux)
EGFR Chimeric, unconjugated
Non-Hodgkin’s lymphoma
2002
Non-Hodgkin’s lymphoma
2003
Colorectal cancer, Non-Small Cell Lung Breast cancer
Colorectal , Head and Neck
2004 2006 2008
2004 2006
一个人源化单克隆抗体
尼妥珠单抗的机理
Nimotuzumab
第一个特性：高度的人源化
鼠源性抗体
人类的抗体
嵌合性的单克隆抗体 30% /70%
人源化的单克隆抗体 5% /95%
High
免疫原性/HAMA
Low
第二个特性：高度的选择性
尼妥珠单抗有相对中等度的亲和力，和肿瘤组织具有较高的选 择性
尼妥珠单抗和EGFR间的解离常 数是10-9M，处于有利于抗体结 合肿瘤组织的窗口范围，使用 更低的剂量能获得同其他单抗 相同的治疗作用，同时很少导 致皮肤毒性反应如痤疮样皮疹 和结膜炎等
Heregulins
NRG2 NRG3 Heregulins Betacellulin
TK
ErbB-1 HER1 EGFR
TK
ErbB-2 HER2 neu
ErbB-3 HER3
TK
ErbB-4 HER4
肿瘤治疗的单克隆抗体
药物 靶点 抗体种类
批准的适应症 年份
Rituximab 美罗华 (Rituxan)
人源化的抗-EGFR单克隆抗体 肿瘤靶向治疗的新突破
古巴分子免疫中心
2008.8.29
提纲
▪ 尼妥珠单抗的介绍和其靶点EGFR ▪ 尼妥珠单抗的基础研究 ▪ 尼妥珠单抗的全球战略 ▪ EGF （生长因子）疫苗
尼妥珠单抗的靶向分子－EGFR
➢ EGFR 是HER家族的一个成员
EGF TGF-α Epiregulin Betacellulin HB-EGF
尼妥珠单抗下调A431细胞株VEGF表达
Int. Journal Of Cancer 101:567-575, 2002
尼妥珠单抗的体外研究
➢ 抑制细胞周期 ：G1 期
Control
Nimotuzumab
流式细胞仪分析显示尼妥珠单抗处理A431细胞株后，S期细胞下降，并有G1期阻滞
Int. Journal Of Cancer 101:567-575, 2002
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY (2004) 22:1646-1654
第三个特性：长的半衰期
人血清尼妥珠单抗的半数清除时间 (T1/2β)
尼妥珠单抗的体外试验
➢ 抑制肿瘤细胞增生的研究 ➢ 抑制肿瘤细胞血管生成
➢ 抑制细胞周期：G1期
尼妥珠单抗的体外试验
➢ 抑制肿瘤细胞增生的研究
尼妥珠单抗的体内试验
➢ EGFR抗体对A431荷瘤鼠的短期试验 ➢ h-R3，m-R3 和 C225抗体对A431荷瘤SCID鼠长期试验 ➢ 增加肿瘤细胞凋亡
肿瘤体积（mm3）
EGFR抗体对A431荷瘤鼠的短期试验
➢ EGFR抗体对A431荷瘤鼠肿瘤的抑制效应
天 小鼠在用A431细胞造模(5×106 细胞/每鼠)后10天进行分组、处理，剂量 为每48小时1mg ，总共4次。
Int. Journal Of Cancer 101:567-575, 2002
肿瘤体积（mm3）
EGFR抗体对A431荷瘤SCID鼠长期试验的抑制 效应
➢ 尼妥珠单抗是针对EGFR的单克隆抗体，它能同 EGFR的细胞外片段的3A抗原表位相结合，竞争性 的阻断配体同EGFR的结合，抑制胞内部分的 EGFR酪氨酸激酶的活性
– IgG1型，分子量150KD – 高度人源化：95％ – 激发ADCC和CDC效应抑制肿瘤细胞 – 比内源性配体更高的亲和力 (Kd=10-9) – Nimotuzumab－泰欣生是中国生产的第
Humanized, unconjugated
Humanized, toxin conjugate (calicheamicin) Humanized, unconjugated
Murine, radioisotope Conjugate (yttrium-90)
131I-Tositumomab (Bexxar) 托西莫单抗
Non-Hodgkin’s lymphoma, Rheumatoid Arthritis
Breast cancer with HER2/neu Overexpression (1998)
Acute myeloid leukemia
1997 1998 2000
Chronic lymphocytic leukemia 2001
Nimotuzumab尼妥珠单抗 EGFR Humanized, unconjugated (CIMAher)
Panitumumab (Vectibix)
EGFR Human, unconjugated
Head and Neck Glioma
Colorectal
2005 2007
2006
Nimotuzumab（尼妥珠单抗）－泰欣生®
CD20
Trastuzumab赫赛汀 (Herceptin)
HER2/ neu
Gemtuzumab ozogamicin CD33 (Mylotarg)吉姆单抗
Alemtuzumab (Campath)阿仑单抗
CD52Biblioteka Baidu
90Y-Ibritumomab tiuxetan CD20 (Zevalin)
Chimeric, unconjugated
％
单抗浓度（ g/ml）
48小时内对A431细胞株增生的抑制
（% ）
单抗的浓
度
h-R3
C225
(g/mL)
100 40.32±1.174 39.585±0.445
Int. Journal Of Cancer 101:567-575, 2002
尼妥珠单抗的体内研究
➢ 抑制肿瘤细胞的血管生成
尼妥珠单抗处理后，A431细胞株中VEGF 蛋 白受抑制
CD20
Murine, radioisotope Conjugate (iodine-131)
Bevacizumab 贝伐单抗 (Avastin)
VEGF
Humanized, unconjugated
Cetuximab 西妥昔单抗 (Erbitux)
EGFR Chimeric, unconjugated
Non-Hodgkin’s lymphoma
2002
Non-Hodgkin’s lymphoma
2003
Colorectal cancer, Non-Small Cell Lung Breast cancer
Colorectal , Head and Neck
2004 2006 2008
2004 2006
一个人源化单克隆抗体
尼妥珠单抗的机理
Nimotuzumab
第一个特性：高度的人源化
鼠源性抗体
人类的抗体
嵌合性的单克隆抗体 30% /70%
人源化的单克隆抗体 5% /95%
High
免疫原性/HAMA
Low
第二个特性：高度的选择性
尼妥珠单抗有相对中等度的亲和力，和肿瘤组织具有较高的选 择性
尼妥珠单抗和EGFR间的解离常 数是10-9M，处于有利于抗体结 合肿瘤组织的窗口范围，使用 更低的剂量能获得同其他单抗 相同的治疗作用，同时很少导 致皮肤毒性反应如痤疮样皮疹 和结膜炎等
Heregulins
NRG2 NRG3 Heregulins Betacellulin
TK
ErbB-1 HER1 EGFR
TK
ErbB-2 HER2 neu
ErbB-3 HER3
TK
ErbB-4 HER4
肿瘤治疗的单克隆抗体
药物 靶点 抗体种类
批准的适应症 年份
Rituximab 美罗华 (Rituxan)