抗体结构与功能_图文
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【药学课件】生物技术制药(4)
第四章 抗体制药
生物技术制药——4
.
第一节 概述
• 1890年Behring和北里柴三郎发现白喉抗毒 素，建立了血清疗法，开创了抗体制药。
• 1937年Tiselius用电泳法将血清蛋白分离为 白蛋白，α、β、γ球蛋白，并证明抗体活性 主要存在于γ球蛋白组分。
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第一节 概述
• 抗体（antibody,Ab）是指能与相应抗原 特异性结合具有免疫功能的球蛋白。
.
2、体外免疫：不能用体内方法或抗原免 疫原性极弱且引起免疫抑制时。
• 抗原量少（＜10μg）、免疫期短（4-5d）、 干扰因素少、杂交瘤细胞株不稳定。
• 4-8W BALB/c小鼠脾脏制成细胞悬液，加 Ag达0.5-5μg/ml，培养4-5d（370C、 5%CO2），分离脾细胞，细胞融合。
.
淋巴细胞 （致敏动物脾细胞）
3、亲和力测定 4、特异性、纯度、识别抗原的相对分子量等
• 单克隆抗体具有高度特异性、均一性、来源 稳定、可大量生产等特点，为抗体制备和应 用提供了全新的手段，还促进了基础和临床 医学的发展。
.பைடு நூலகம்
单克隆抗体的应用：
• 单克隆抗体作为抗体制剂，在临床上主要 用于疾病的诊断和治疗。
• 单克隆抗体检测与某些疾病有关的抗原， 辅助临床诊断。用放射性核素标记单克隆 抗体进行肿瘤显像，做免疫定位诊断。
p3-X63-Ag8.653 P3.653 BALB/c 8-Ag
——
SP2/0-Ag14 SP2/0 BALB/c 8-Ag
——
Fast-Zero FO BLAB/c 8-Ag Y3-Ag1,2,3 Y3 Lou 8-Ag
—— κ链
YB2-3.0-Ag20 YB2 (LouAO)F1 8-Ag
生物技术制药——4
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第一节 概述
• 1890年Behring和北里柴三郎发现白喉抗毒 素，建立了血清疗法，开创了抗体制药。
• 1937年Tiselius用电泳法将血清蛋白分离为 白蛋白，α、β、γ球蛋白，并证明抗体活性 主要存在于γ球蛋白组分。
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第一节 概述
• 抗体（antibody,Ab）是指能与相应抗原 特异性结合具有免疫功能的球蛋白。
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2、体外免疫：不能用体内方法或抗原免 疫原性极弱且引起免疫抑制时。
• 抗原量少（＜10μg）、免疫期短（4-5d）、 干扰因素少、杂交瘤细胞株不稳定。
• 4-8W BALB/c小鼠脾脏制成细胞悬液，加 Ag达0.5-5μg/ml，培养4-5d（370C、 5%CO2），分离脾细胞，细胞融合。
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淋巴细胞 （致敏动物脾细胞）
3、亲和力测定 4、特异性、纯度、识别抗原的相对分子量等
• 单克隆抗体具有高度特异性、均一性、来源 稳定、可大量生产等特点，为抗体制备和应 用提供了全新的手段，还促进了基础和临床 医学的发展。
.பைடு நூலகம்
单克隆抗体的应用：
• 单克隆抗体作为抗体制剂，在临床上主要 用于疾病的诊断和治疗。
• 单克隆抗体检测与某些疾病有关的抗原， 辅助临床诊断。用放射性核素标记单克隆 抗体进行肿瘤显像，做免疫定位诊断。
p3-X63-Ag8.653 P3.653 BALB/c 8-Ag
——
SP2/0-Ag14 SP2/0 BALB/c 8-Ag
——
Fast-Zero FO BLAB/c 8-Ag Y3-Ag1,2,3 Y3 Lou 8-Ag
—— κ链
YB2-3.0-Ag20 YB2 (LouAO)F1 8-Ag
抗体结构分析研究-赛默飞
质量分析器
检测器
数据处理 系统
软电离技术（2002诺贝尔奖）： 电喷雾电离 ESI 基质辅助激光解析电离 MALDI
四级杆 (Q) 离子阱/线性离子阱 (IT/LTQ) 静电场轨道阱 (Orbitrap) 飞行时间 (TOF) 磁质谱（FT）
6
抗体药物的质谱分析
• 研发阶段I：寻找药物靶标 寻找药物靶标 – 全蛋白分析、目标蛋白鉴定、测序（denovo） – 翻译后修饰鉴定（糖基化、磷酸化、二硫键等） – 蛋白表达差异相对定量 • 研发阶段II：克隆选择 克隆选择， 克隆选择，培养条件优化，动物/人体试验 – 精确分子量/序列分析/翻译后修饰鉴定/氨基酸置换/PEG修饰等 – 副产物、杂质分析 – 蛋白质/肽定性确证 – 绝对定量（血中浓度/尿中浓度） • 产品阶段：产品质量控制 产品阶段 产品质量控制 – 精确分子量/序列分析/翻译后修饰鉴定/氨基酸置换/PEG修饰等 – 副产物、杂质分析
240,000
10
优势2：高质量精度（<1ppm）
RT: 1.72 - 1.96 100 90 Relative Abundance 80 70
1 err [ppm] 2
Mass Accuracy [ppm]
477.23016
3
60 50 40 30 20 10 0 1.75 1.80 1.85 1.90 Time (min) 1.95
One run more information
极性切换快速
质量精度高 2 ppm external 1 ppm internal
灵敏度高 稳定性高维护简单
Stable and easy operating
LOD/LOQ (ppt) Independent of resolution setting
身体系统分布图图文版
和细胞免疫功能。
有数个溶酶体
不同功能成熟的T细胞 均属小淋巴细胞，在形
血液中的T细胞占淋巴细胞总 数的60％～75％
态学上不能区分，但可 借其细胞膜表面分子 (CD)不同加以鉴别。
cluster of differentiation与T细 胞分类
CD是淋巴细胞和其他白细胞表达的表面 抗原分化群（抗原受体），即cluster of differentiation简称，1993年国际会议统 一命名，现已有CD1～CD78）
Virus infection
1 virus infection is divided several types:
acute infection ((急性感染，removed by host immunity, infected cell will be dead)
some viruses could exist outside of hosts and keep infectious ability for long time (poliovirus in water); viruses can not, so continuing infection is necessary.
T细胞一般可分为三个亚群：①辅助性T细胞（helper T cell,TH细胞），占T细胞的65%左 右，细胞表面有特异性抗原受体它的重要标志是表面有CD4抗原（。TH细胞能识别抗原， 分泌多种淋巴因子，它既能辅助B细胞产生体液免疫应答，又能辅助T细胞产生细胞免疫应 答，是扩大免疫应答的主要成分，它还具有某些细胞免疫功能。艾滋病（AIDS）病毒可
incubated infection after acute infection (急性感染转成潜伏性感染，
有数个溶酶体
不同功能成熟的T细胞 均属小淋巴细胞，在形
血液中的T细胞占淋巴细胞总 数的60％～75％
态学上不能区分，但可 借其细胞膜表面分子 (CD)不同加以鉴别。
cluster of differentiation与T细 胞分类
CD是淋巴细胞和其他白细胞表达的表面 抗原分化群（抗原受体），即cluster of differentiation简称，1993年国际会议统 一命名，现已有CD1～CD78）
Virus infection
1 virus infection is divided several types:
acute infection ((急性感染，removed by host immunity, infected cell will be dead)
some viruses could exist outside of hosts and keep infectious ability for long time (poliovirus in water); viruses can not, so continuing infection is necessary.
T细胞一般可分为三个亚群：①辅助性T细胞（helper T cell,TH细胞），占T细胞的65%左 右，细胞表面有特异性抗原受体它的重要标志是表面有CD4抗原（。TH细胞能识别抗原， 分泌多种淋巴因子，它既能辅助B细胞产生体液免疫应答，又能辅助T细胞产生细胞免疫应 答，是扩大免疫应答的主要成分，它还具有某些细胞免疫功能。艾滋病（AIDS）病毒可
incubated infection after acute infection (急性感染转成潜伏性感染，
细胞学基础知识初步学习ppt课件
人体组织：上皮组织、结缔组织、肌肉组织和神经组织。 人体器官：心脏、大脑、肺等等 人体系统：运动系统、神经系统、内分泌系统、循环系统、呼吸系统 、消化系统、泌尿系统、生殖系统
二、细胞——动物细胞的结构
核糖体负责合成肽链， 随后在内质网上合成 蛋白质，最后经过高 尔基体包装加工，通 过细胞膜将蛋白质运 出细胞外。
三、蛋白质的形成——结构
所有蛋白质都是由 20种不同氨基酸连 接形成的多聚体， 在形成蛋白质后， 这些氨基酸又被称 为残基。 那么这些氨基酸又 是如何连接在一起 形成蛋白质的呢？
三、蛋白质的形成
DNA 翻 译 的 过 程
RNA
Protein
转运RNA是具有携带并转运氨基酸功能的类小分子核糖核酸。 信使RNA是由DNA的一条链作为模板转录而来的、携带遗传信息的能指导蛋白质合 成的一类单链核糖核酸。 转运RNA的作用？信使RNA的作用？核糖体的作用？什么叫遗传信息？怎么体现？
四、抗体结构简介
这是两种抗体的结构图，这只是对抗体两种不同的描述形式，右边的图可能 更加符合抗体实际的空间结构，那些条状的物质其实就是多肽，多肽盘曲折 叠就形成抗体，一追求卓越
后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用
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一、抗体的产生过程
记忆细胞对抗原具有特异性的识别能力，当抗原二次感染机体时，记忆细胞可 直接增殖、分化产生浆细胞，并产生抗体，与抗原结合。
二、细胞——简介
浆细胞 抗体
在抗原二次感染机体时，记忆细胞分化成浆细胞，由浆细胞产生抗体 ，这里我们就稍微深入的了解一下浆细胞时怎样产生抗体的。那么首 先我们要回顾一下高中的知识，什么是细胞。
抗体库技术_图文
• 3.抗体库技术直接得到抗体的基因,既无杂交瘤丢失之 虞,又便于进一步构建各种基因工程抗体。
• 4.抗体库技术得到的抗体可以在大肠杆菌表达,可利用 原核表达系统的优势。
• 5.一些难于制备的抗体,如针对弱免疫原、毒性抗原的 抗体,以及人源抗体的制备可以得到解决。
• 组合抗体库技术出现后不到一年, 即被噬 菌体抗体库技术所代替, 该技术是在噬菌 体表面展示(phage display)技术基础上 建立起来的, 是迄今为止发展最成熟、应 用最为广泛的抗体库技术。
抗体库技术_图文.ppt
丹麦
Niels K. Jerne
Georges J.F. Köhler
César Milstein
多克隆抗体的制备
B
A
C
Antigen
D
a
b
c
d
Antibodibody c
C
Antibody d
单克隆抗体的制备
基因工程抗体技术
• 20世纪80年代, DNA重组技术发展使制 备部分或全部人源化的基因工程抗体成 为可能，因此产生了基因工程抗体技术 。
（二）适应于大规模工业化生产
• DNA 操作是在细菌中增殖,比杂交瘤技术 简单快速,制备单抗从取脾细胞到稳定的 克隆株至少需要数月,而噬菌体抗体库技 术最短只需几周的时间。
（三）可获得不同亲和力的抗体
• 在构建噬菌体抗体库时,抗体重链与轻链 基因的重组,就模拟了机体内抗体亲和力 的成熟过程。在噬菌体抗体库中,抗体重 链与轻链间的配对存在着很大的随意性, 这往往能改变B 细胞中原有的抗体重、 轻链间的配对方式,产生出不同亲和力的 抗体。
• 药物开发 利用噬菌体肽库的多样性,筛 选出能同受体特异结合的重组噬菌体多 肽，可作为受体的激动剂或拮抗剂。
• 4.抗体库技术得到的抗体可以在大肠杆菌表达,可利用 原核表达系统的优势。
• 5.一些难于制备的抗体,如针对弱免疫原、毒性抗原的 抗体,以及人源抗体的制备可以得到解决。
• 组合抗体库技术出现后不到一年, 即被噬 菌体抗体库技术所代替, 该技术是在噬菌 体表面展示(phage display)技术基础上 建立起来的, 是迄今为止发展最成熟、应 用最为广泛的抗体库技术。
抗体库技术_图文.ppt
丹麦
Niels K. Jerne
Georges J.F. Köhler
César Milstein
多克隆抗体的制备
B
A
C
Antigen
D
a
b
c
d
Antibodibody c
C
Antibody d
单克隆抗体的制备
基因工程抗体技术
• 20世纪80年代, DNA重组技术发展使制 备部分或全部人源化的基因工程抗体成 为可能，因此产生了基因工程抗体技术 。
（二）适应于大规模工业化生产
• DNA 操作是在细菌中增殖,比杂交瘤技术 简单快速,制备单抗从取脾细胞到稳定的 克隆株至少需要数月,而噬菌体抗体库技 术最短只需几周的时间。
（三）可获得不同亲和力的抗体
• 在构建噬菌体抗体库时,抗体重链与轻链 基因的重组,就模拟了机体内抗体亲和力 的成熟过程。在噬菌体抗体库中,抗体重 链与轻链间的配对存在着很大的随意性, 这往往能改变B 细胞中原有的抗体重、 轻链间的配对方式,产生出不同亲和力的 抗体。
• 药物开发 利用噬菌体肽库的多样性,筛 选出能同受体特异结合的重组噬菌体多 肽，可作为受体的激动剂或拮抗剂。
抗体结构的介绍
抗体结构的介绍
抗体，也叫免疫球蛋白(Ig)，是一种能特异性结合抗原的糖蛋白，而抗原是在易感染动物体内引发抗体产生的物质。
在体内，抗体是由于外源性分子的侵袭而产生的。
抗体以一个或者多个Y 字形单体存在，每个Y 字形单体由4 条多肽链组成，包含两条相同的重链和两条相同的轻链。
轻链和重链是根据它们的分子量大小来命名的。
Y 字形结构的顶端是可变区，为抗原结合部位。
任何一个抗体的轻链都可以分为κ或λ型（基于小分子多肽结构上的差异），每一个抗体的重链则决定了它的类或型。
抗体的基本结构之欧阳学创编
目录1. 拼音2. 英文参考3. 概述4. 免疫球蛋白分子的基本结构1. 轻链和重链2. 可变区和恒定区3. 功能区4. J链和分泌成分5. 单体、双体和五聚体6. 酶解片段5. 免疫球蛋白分子的功能1. 特异性结合抗原2. 活化补体3. 结合Fc受体4. 通过胎盘6. 免疫球蛋白分子的抗原性1. 同种型2. 同种异型3. 独特型7. 免疫球蛋白分子的超家族1. 免疫球蛋白超家族的组成2. 免疫球蛋白超家族的特点8. 各类免疫球蛋白的生物学活性1. IgG2. IgA3. IgM4. IgD5. IgE9. 免疫球蛋白基因的结构和抗体多样性1. Ig重链基因的结构和重排2. Ig轻链基因的结构和重排3. 抗体多样性的遗传学基础10. 药理作用11. 药品说明书1. 适应症2. 用量用法12. 相关文献具有抗体活性的血清蛋白称为免疫球蛋白，又称为抗体。
是由机体的B淋巴细胞在抗原的刺激下分化、分裂而成的一组特殊球蛋白。
人和动物的免疫血清中的免疫球蛋白极不均一，其组成、结构、大小、电荷、生物学活性等都有很大差异，约占机体全部血清蛋白的20～25％。
目前已在人、小鼠等血清中先后分纯得到5类免疫球蛋白，1968年，世界卫生组织统一命名为免疫球蛋白G （IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白A （IgA）、免疫球蛋白D（IgD）、免疫球蛋白E （IgE）。
Porter等对血清IgG抗体的研究证明，Ig单体分子的基本结构是由四条肽链组成的。
即由二条相同的分子量较小的肽链称为轻链和二条相同的分子量较大的肽链称为重链组成的。
轻链与重链是由二硫键连接形成一个四肽链分子称为Ig分子的单体，是构成免疫球蛋白分子的基本结构。
Ig单体中四条肽链两端游离的氨基或羧基的方向是一致的，分别命名为氨基端（N端）和羧基端（C端）。
图2-3 免疫球蛋白分子的基本结构示意图轻链和重链由于骨髓瘤蛋白（M蛋白）是均一性球蛋白分子，并证明本周蛋白（BJ）是Ig分子的L链，很容易从患者血液和尿液中分离纯化这种蛋白，并可对来自不同患者的标本进行比较分析，从而为Ig分子氨基酸序列分析提供了良好的材料。
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四、免疫球蛋白的水解片段
1.木瓜蛋白酶水解片段 裂解部位：铰链区二硫键连接的两条重链的近N端。 所得片段：①两个抗原结合片段(fragment antigen binding, Fab)
②一个结晶片段（fragment crystallizable, Fc) 2.胃蛋白酶水解片段 裂解部位：铰链区二硫键连接的两条重链的近C端。 所得片段： ①一个F（ab)2
Ag
和
单克隆抗体技术的基本原理
杂交瘤技术原理
抗原-抗体的亲和力
Ag1 Ag2
Ab1
Ab1
1、 构象互补 2 、吸引力大于排斥力
亲和力与亲合力 Affinity and avidity
Ab1
Ab1
单ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ隆抗体
大多数抗原分子具有多个抗原决定簇，刺激机体产 生针对多种表位的不同抗体—多克隆抗体（polyclonal antibody, pAb)。
②若干个小分子肽碎片，称为pFc ，无任何生物 学活性。
免疫球蛋白的功能
免疫球蛋白所具有的功能是由其分子中不同功能区 的特点所决定的。 一、V区的功能—特异性结合抗原
二、C区的功能 1.激活补体 2.结合细胞表面Fc受体，表现为： （1）调理作用 （opsonization） ：是指抗体、补体C3b、C4b等
抗体结构与功能_图文.ppt
抗体一般是由抗原刺激B细胞分化成浆细胞后产生的。能与对应的抗 原结合。抗体与不同的抗原结合往往出现不同的反应，因而常给抗 体以不同的名称，如凝集素、沉淀素、抗毒素、溶血素、溶菌素等 。。
抗体 Antibody
•1890年德国学者 Behuing 和日本学者北里用脱毒的白 喉杆菌外毒素免疫动物，在动物的血清中产生一种能中 和外毒素毒性的物质，称为抗毒素，这是在血清中发现 的第一例抗体。 •1938年，Tiselius和Kabat用电泳技术发现，血清中的抗 体活性存在于 区，故抗体又称 球蛋白或丙种球蛋白 。因而曾称其为丙种球蛋白。现已证明抗体主要存在于 区，有的抗体延至β甚至a区。位于 区的球蛋白也不 一定都具有抗体活性。
二、免疫球蛋白的其它成分
1．连接链（joining chain，J链） 存在于二聚体分泌型IgA 和五聚体IgM中。由于124个氨基酸组成的酸性糖蛋白， 分子量约为15kD，由浆细胞合成。它将Ig单体连接成二 聚体、五聚体或多聚体。
2．分泌成分（secretory component, SC） 又称分泌片 （secretory piece），是分泌型IgA（sIgA）上的一个辅 助成分，分子量约为75kD的糖蛋白，由上皮细胞合成 ，以非共价形式结合到Ig分子，并一起被分泌到黏膜表 面。SC的存在对于sIgA抵抗外分泌液中蛋白水解酶的 降解具有重要作用，并介导sIgA从黏膜下到黏膜表面的 转运。
简单的讲，所有抗体都是免疫球蛋白，而免疫球蛋 白并非都是抗体。
Ab
Ig
Ig可分为两种类型： 分泌型Ig: 存在于血清、体液及分泌液中，具有抗体的各种
功能。 膜型Ig：位于B淋巴细胞表面，即膜免疫球蛋白（mIg），
是B淋巴细胞的抗原识别受体。
mIgM
免疫球蛋白的结构与功能区
一、免疫球蛋白的基本结构
抗体：机体在抗原物质刺激下，由B细胞分化成的浆细 胞所产生的、可与相应抗原发生特异性结合反应的免疫 球蛋白。
免疫球蛋白（immunoglobulin， Ig): 1964年世界卫生 组织：具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白统 一命名为免疫球蛋白。
Ab与Ig概念的异同: Ig是结构与化学的概念，包含的内容更广泛。 Ab是生物学和功能的概念，是抗原的对立面。
(4)穿过胎盘和黏膜 胎盘母体一侧的滋养层细胞的吞饮泡内只含有 IgG的受体Fc(FcR)而无其他Ig的Fc受体。
3.参与免疫调节 抗体对体液免疫有正负调节作用。
抗体产生的规律
抗体产生的规律有两层含义，一是各类Ig 在种系 进化和个体发育中出现的先后顺序；二是初次免疫应 答和再次免疫应答中抗体产生的规律。
调理素(opsonin)促进吞噬细胞吞噬细菌等颗粒性抗原的作用。
（2）抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC）：指表达Fc 受体的细胞通过识别抗体的Fc段直接杀伤被抗体包被的 靶细胞。
(3)介导超敏反应的发生
一、Ig在种系进化和个体发育中出现的先后顺序
个体发育实质是种系进化简单而迅速的重演，Ig的产生 亦是如此，最先出现的是IgM，然后才是IgG、IgA等。
二、初次免疫应答和再次免疫应答中抗体产生的规律
根据抗原是初次还是再次进入机体,抗体的产生也有一定 的规律。
初次应答：动物经抗原第一次免疫后，经过一定的潜伏期， 血液中出现抗体。抗体效价低，维持时间短，很快下降，这 种现象称为初次免疫应答。
2.轻链（light chain, L链） 轻链大约由214个氨基酸残基组成 ，分子量约为24kD。L链共有 两型：kappa()与lambda () ，同一个天然Ig分子上L链的型总是相同的。
轻链 铰链区
重链 糖基
（二）可变区和恒定区
通过对Ig H链或L链的氨基酸序列比较分析，发现其氨基端（N-末端 ）氨基酸序列变化很大，称此区为可变区，而羧基末端（C-末端）则相对 稳定，变化很小，称此区为恒定区。 1.可变区（variable region, V区） 位于L链靠近N端的1/2和H链 靠近N端的1/4 或1/5 。H链和L链的可变区分别称为VH和VL。 高变区（hypervariable region, HVR) 骨架区（framework region, FR) 互补决定区(complementarity–determining region, CDR) 2.恒定区（constant region, C区） 位于L链靠近C端的1/2和H链靠近C端的 3/4区域或4/5区域 ， H链和L链的恒定区分别称为CH和CL。
三、免疫球蛋白的功能区
Ig分子的H链与L链可通过链内二硫键折叠成若干球形 结构，称为功能区或结构域，每一功能区约由110个氨基 酸组成。在功能区中氨基酸序列有高度同源性。
1.L链功能区 分为L链可变区（VL）和L链恒定区（CL） 两功能区。
2.H链功能区 IgG、IgA和IgD的H链各有一个可变区（VH ）和三个恒定区（CH1、CH2和CH3）共四个功能区。 IgM和IgE的H链各有一个可变区（VH）和四个恒定区（ CH1、CH2、CH3和CH4）共五个功能区。
1963年，Porter对IgG的化学结构提出了一个模式图 ，后证实各类免疫球蛋白均具有与IgG相似的基本结构。
（一）重链和轻链
1.重链（heavy chain, H链） 含450～550个氨基酸残基，分 子量约为55或75kD。根据H链抗原性的差异可将其分为5类 ：链、链、链、链和 链，由它们组成的Ig分别称为 IgM、 IgG、 IgA、 IgD和IgE。 IgG有四个亚类IgG1～ IgG4； IgA由两个亚类IgA1 和IgA2；其他的未发现有亚类 。
抗体的CDR直接接触抗原表位（Epitope）
（三）铰链区（hinge region）
位于CH1和CH2之间，含有丰富的脯氨酸，因此易伸展 弯曲，而且易被木瓜蛋白酶、胃蛋白酶等水解。该区连接抗 体的Fab段和Fc段，使两个Fab段易于移动和弯曲，进而可 与不同距离的抗原表位结合。IgE和IgM无铰链区。
再次应答：若在抗体效价下降期甚至消失期，再次以同种抗 原免疫动物，抗体效价会大幅度上升，而且维持时间长，这 种现象称为再次免疫。
再次应答与初次应答的不同： （1） 潜伏期缩短，应答反应的速度快； （2）抗体以IgG为主； （3）抗体的高峰浓度高且维持时间长； （4）抗体亲和力提高。
抗原-抗体结合的亲和力