肝素

肾小球疾病—使用博璞青
❖ 肾小球疾病（ 肾病综合征、急慢性肾小球肾炎、糖尿 病肾病、肾梗死、小儿难治性肾病综合征等 ）
❖ 推荐剂量：成人4000IU或6000IU，bid ，sc. , 一个疗程14天，一般1～2个疗程。小儿按 150IU/kg/d ， qd. ，总疗程为4周。
23
急性冠状动脉综合征 (ACS)发病机制
2
博璞青药理作用
❖ 博璞青通过与抗凝血酶Ⅲ（AT -Ⅲ）结合，激活 其活性，起到抗凝抗栓的效果。
❖ 博璞青有明显的抑制凝血因子Ⅹa和较低的抑制 凝血酶（凝血因子Ⅱa）的作用，具有快速和持 续的抗血栓形成作用，并能改善血流动力学状况。
❖ 对血液凝固性和血小板功能无明显影响。
3
博璞青药代动力学
❖ 生物利用度：皮下注射90-100% ❖血药浓度峰值时间： 皮下注射2-3个小时 ❖ 半衰期：皮下注射4小时，静脉注射2小时 ❖ 代谢途径：肝脏内代谢，通过肾脏排泄 ❖ 不能通过胎盘屏障
在美国96%的外科医师都同意在术中和术后广 泛使用各种措施预防DVT
41
Clagett GP,Reisch Js. Ann Surg.1988,208:227-240
深部静脉血栓(DVT)形成的流行病学研究
31
介入治疗PTCA手术—使用博璞青
❖ 推荐剂量：
术前没有使用过肝素类药物的或者距离 上一次使用超过8hr的,术中动脉穿刺的同 时静脉推注800~1000IU/10kg，拔管1hr 后 1000IU/10kg Bid. sc .
术前8 hr以内使用过肝素类药物的，在 术中可以不使用，拔管1hr后皮下注射 1000IU/10kg Bid .sc.
29
低分子量肝素治疗不稳定性心绞痛UAP
❖通过最新临床试验发现：
UAP在发病时，由于血管壁的损伤导致大量的 凝血因子被激活，而凝血因子的激活要持续3个月。 ❖ 推荐使用低分子肝素两个疗程，可使心绞痛发作频 率和次数、心肌梗死的几率明显降低。
30
治疗不稳定性心绞痛UAP使用剂量
推荐剂量
一般剂量 120IU/kg/d，最大剂量 10000IU/12小 时。 第一个疗程：4000IU或6000IU, bid , sc, 7-14天。 间隔3~7天后开始第二个疗程 第二个疗程：4000IU或6000IU, qd , sc, 7~14天。
bid，连续10d。对照组应用低分子右旋糖酐注射液500ml， 加复方丹参30ml静脉输注，qd，连续10d，两组均适当应 用脱水剂、钙离子拮抗剂、肠溶阿司匹林及预防感染。
低分子肝素钙腹部皮下注射治疗急性脑梗死，周少华，贺勇。中西医结合心脑血管病杂志2004年9月第2卷第9期
34
低分子量肝素钙治疗 急性脑梗死的疗效对照研究（一）
26
不稳定性心绞痛（UAP）
由于动脉粥样斑 块破裂，伴有不同 程度的表面血栓形 成及远端血管栓塞 所导致的一组综合 症。
27
WHO推荐低分子量肝素为治疗UAP首选方案
❖ 低分子量肝素与阿司匹林合用治疗UAP
可以减少心肌梗死的发生率 减少出血的发生率 使用方便，无须监测
28
低分子量肝素治疗不稳定性心绞痛UAP
38
深部静脉血栓（ DVT ）
❖ DVT的形成原因
血流的淤滞，如：静脉曲张、肥胖、卧床等 血管壁的损伤，如：创伤、外科手术、肿瘤等 血凝的异常，如：肿瘤、脓毒症等
❖ DVT的后果
并发肺栓塞（PE）—DVT的快速并发症 静脉炎综合症—DVT的长期并发症
39
外伤和外科手术后DVT发生的危险率
❖ 脊髓损伤 ❖ 髋关节成形术 ❖ 截肢手术 ❖ 膝关节骨折手术/成形术 ❖ 下肢骨折 ❖ 开放性前列腺切除术 ❖ 普通腹部手术 ❖ 妇科手术 ❖ 肾移植 ❖ 非心脏性胸科手术 ❖ 神经外科手术 ❖ 开放性半月板切除术
❖ 阿司匹林通过抑制血小板聚集减少UAP患者血栓形 成的危险性。
❖ 低分子量肝素与抗凝血酶III（ATIII）结合，可使凝 血酶快速抑制，防止已形成血栓扩展，并为内源性 纤维溶解的发生争取时间。低分子量肝素还有保护 血管内皮，防止血小板黏附，促进侧支循环作用。
❖ 两者联合大大降低了AMI的发生率和病死率，已被 多个临床研究证实。
100% 80% 60% 40% 20% 0%
35
两组治疗28天后疗效比较
治疗组n=42 对照组n=39
低分子量肝素
常规治疗
P<0.05
低分子量肝素钙治疗 急性脑梗死的疗效对照研究（一）
两组治疗前后神经功能缺损评分比较
20 15 10
5 0
36
治疗前
治疗组 对照组
治疗10天 P<0.01
治疗28天
术后抗凝治疗至少要持续7天时间
32
CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION VOL..19.NO.2,2003,P1P7
低分子量肝素治疗脑血栓形成
❖ 由于溶栓药物的半衰期通常只有5~30min，有效 时间短，静脉注射后，残余的血栓有强烈的促凝 作用。低分子量肝素钙能使抗凝血酶（FIIa）和 抗Xa因子（FXa）等因子激活，从而发挥抗凝血 作用。两药配伍，能更好的发挥溶栓作用。
若血透时间超过4hr，应在开始后3小时左右 补充新的抗凝剂。
20
博璞青在肾内科的应用
❖ 原发性肾病综合征（NS）是一组以大量蛋白 尿，高度水肿，高脂血症及低蛋白血症为特征 的临床综合症
❖ 高凝状态是肾病综合征常见而严重的并发症之 一，常并发各种深静脉血栓，如肺栓塞、肾静 脉或下肢静脉血栓形成
21
原发性肾病综合征（NS）临床治疗方法
40
75-80% 25-20%
部分医师对于手术后预防DVT存在误区
❖ 误认为发生率低，常把术后DVT当作一般的术后肿 胀。
❖ 恐惧出血的副作用，提及术后抗凝“谈血色变” ❖ 担忧增加患者医疗费用，但是没有计算治疗DVT和
PE所带来的高额费用。 ❖ 对DVT带来的后果估计不足。 ❖ 高估了术后早期活动或物理预防的效果。
❖ LMWH结合糖皮质激素是治疗原发性肾病综合征（NS） 的临床有效方法。
❖ LMWH减轻肾小球内凝血，改变血液高粘状态，减少血栓 形成
❖ LMWH补充肾小球基底膜滤过屏障的负电荷，减少血液中 蛋白的漏出，降低24小时尿蛋白的总量，减轻低蛋白血症
❖ LMWH提高血浆白蛋白，降低血甘油三酯及胆固醇
22
❖卫生部临床药理基地进行多中心验证 ❖临床实验单位：
第一军医大学南方医院； 第二军医大学长征医院； 第三军医大学新桥医院； ❖实验目的：评价博璞青的有效性和安全性 ❖对照品：速碧林
12
例次
13
透析效果比较
P=0.697 n=296 两种LMWH对 血透效果相同
透析过程中APTT（秒）的变化
秒
45
4
分子量分布（与肝素比较）
博璞青（平均分子量4040D）
普通肝素(12000-15000D)
//
| 5000
| 10000
|
//
15000
| 30000
分子量（道尔顿）
5
_
血 1.0 _
浆 抗
Ⅹa
浓
度
（0.5
_
IU/ml
）
0.1
6
半衰期（与肝素比较）
半衰期延长两倍
普通肝素
博璞青
|
|
|
|
|
|
1
2
3
18
博璞青—理想的血透抗凝剂
❖ 较普通肝素的出血倾向减少 ❖ 无须常规监测，减少患者经济支出 ❖ 注射部位出血时间缩短25% ❖ 单次剂量即可满足透析需要 ❖ 降低高胆固醇/高甘油三酯血症的发生率 ❖ 减少骨质疏松症的发生
19
血液透析—使用博璞青
❖推荐剂量： 在血透开始时，从血管通道动脉端注入
0.4ml:4000IU 1支（体重小于60kg）或 0.6ml:6000IU 1支（体重大于60kg）即可满足 一次透析4hr的需要。
感染性疾病
肺部疾病 癌症
暴力死亡
艾滋病
0
2
4
6
8
10
12
14
16
*世界8个发达和发展中地区
17
Murray et al. Lancet 1997;349:1269-1276.
死亡数 (x 106)
博璞青的临床应用范围
预防和治疗血栓栓塞性疾病的首选药物
❖ 血液透析时做为体外循环抗凝剂 ❖ 治疗急性冠状动脉综合症 ❖ 预防和治疗深部静脉血栓/肺栓塞 ❖ 治疗缺血性脑血管病 ❖ 弥散性血管内凝血（DIC） ❖ 肾病综合征 ❖ 各种原因引起的高凝状态等
肝素概述
❖肝素首先从肝脏发现而得名，现在主要从牛肺或 猪小肠黏膜提取。
❖ 其分子量约为3000-50000道尔顿，平均分子 量12000~15000。
❖ 普通肝素的缺点：
血小板减少 骨质疏松症 动脉粥样硬化 高脂血症
1
低分子量肝素产品概述
❖ 低分子量肝素（LMWH） ❖ 上市时间：1985年法国，1987年美国 ❖ 进入中国市场时间：1995年 ❖ 制备方法：由普通肝素解聚精制而成 ❖ 化学结构：硫酸氨基葡聚糖盐 ❖ 分类：低分子量肝素钙/低分子量肝素钠 ❖ 剂型：水针/粉针
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低分子量肝素对于急性脑梗死的治疗
❖治疗实用标准
急性脑梗塞发病48小时内；排除颅内出血者
❖治疗作用
改善高凝状态，阻止血栓扩大及血管进一步 阻塞 改善侧支循环，改善神经功能缺陷
❖推荐剂量
4000IU或6000IU/次，bid，iv/sc.，第一个
疗程7～14天；间隔3~7天，第二个疗程7～14
天,4000IU或6000IU/次，qd，sc.
PTCA或 溶栓治疗
抗栓治疗 冠脉造影
PTCA或CABG
25
TnT(TnI)升高
TnT(TnI)不升高
NSTMI
LMWH GPⅡb/Ⅲa拮抗剂
UAP
一般的抗栓 抗缺血治疗
1周内冠脉造影，适者行PCI或CABG
❖ PTCA——经皮冠状动脉成形术 ❖ CABG——冠状动脉旁路移植术 ❖ UAP——不稳定性心绞痛
博璞青
40
速碧林
35
30
0h P=0.694
2h P=0.405 4h P=0.167 n=60 说明两种抗凝剂在不同时 间对APTT的影响基本相同
25
20
15
10
5
0
0h
2h
4h
14
IU/ml
0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1
0
博璞青 速碧林
0h
血浆抗Ⅹa水平的变化
2h P=0.573 4h P=0.837 n=60 说明明两种抗凝剂对血浆抗Ⅹa 水平的影响在2h及4h相同
冠状动脉粥样硬化斑块破裂，胶原纤维和脂 质核暴露，引发血小板粘附，聚集，释放血小板 因子，形成血栓。
同时可伴血管痉挛，引起血管腔明显狭窄或 闭塞。
24
急性冠脉综合征分型、诊断与治疗对策
ACS
ST段抬高
ST段不抬高
STEMI
CK-MB≥ 正常上限的2倍 CK-MB＜正常上限的2倍
胸痛Baidu Nhomakorabea12小时 胸痛＞12小时
4
5
6
时间（小时）
对APTT的影响（与肝素比较）
APTT
140 120 的 100 延 长 80 （ 秒 60 ）
40 20
0
对APTT（部分活化凝血酶元时间）的影响
博璞青 普通肝素
0
6
12
（小时）
7
结 论（与肝素比较）
❖更安全—减少了出血、血小板减少等不良反
应发生的可能性。
❖更经济—无须常规监测，节省患者的监测和
❖低分子量肝素具有显著改善血液高凝状态，预防 再次血栓形成的作用。
33
低分子肝素钙治疗 急性脑梗死的疗效对照研究（一）
❖ 根据入院日期随机分为两组。治疗组42例，对照组39例， 两组病人年龄、性别、病情程度及神经缺损均无明显差异。
❖ 治疗方法： 治疗组应用低分子量肝素钙注射液，剂量100IU/kg，
低分子量肝素钙治疗 急性脑梗死的疗效对照研究（一）
研究结果表明：
低分子肝素钙治疗急性脑梗死有效率为88.4%,对照组为64.1%,治疗组 神经功能缺损评定治疗后第10天及第28天均有统计学意义(Ｐ<0.05),说明 低分子肝素钙能显著改善预后,降低致残率,提高生活质量。
用低分子肝素钙治疗时不需要监测ＫＰＴＴ,治疗组病人用药后复查 头颅ＣＴ未见出血灶,其他不良反应与对照组也无明显差异 。
2h
4h
15
临床验证结论
❖博璞青与速碧林的抗凝效果相同。 ❖博璞青与速碧林在透析器凝血、透析器容量、血
浆中抗Ⅹa水平、以及对APTT、TT、PT的影响等 方面均无显著性差异，说明两者疗效等同。 ❖本试验未发现博璞青具有任何副作用。
16
动脉粥样硬化血栓病：世界上首位死亡原因*
动脉硬化血栓病 (血管性疾病)
诊治费用。
❖更方便—皮下注射，1-2次/日
8
9
10
“中检所”报告结论
中国药品生物制品检定所报告：
博璞青—平均分子量 4040道尔顿 博璞青— 分子量小于8000D占90.6%
国家标准 60%
博璞青— FⅩa为标示量的108.9% 博璞青— FⅩa / FⅡa比值为 4.0
11
博璞青与进口产品比较