药物设计学-导论
药学导论全部习题详解
第一章1.名词解释：Drug/Medicine（药品）:药品系指用于治疗、预防诊断人的疾病，有目的的调解人的生理功能并规定有适应症、功能主治和用法用量的物质Pharmacy/ Pharmaceutical Science (药学) 研究药物的一门学科，揭示药物与人或者药物与药物，或者药物与病原生物体相互作用的科学。
药学也是研究药物的（来源、曾分、性状）（作用机制、用途）（分析鉴定，加工生产，经营使用、以及管理）Pharmacist （药师）受过高等药学教育，活在医疗防御机构、药事机构或制药企业中从事药物制备、调剂。
检定和生产，并经卫生部审核通过的高级药学人才Licensed Pharmacist （执业药师）通过执业药师资格考试的药物工作者Clinical Pharmacist （临床药师）是以系统临床药学专业知识为基础，熟悉药物性能与应用，了解疾病治疗要求和特点，参与药物治疗方案制定、实施与评价的临床专业技术人员。
Drug therapy/Pharmacotherapy （药物治疗）应用药物对疾病进行治疗Rational administration of drug（合理用药）以安全有效经济适当为原则对药品的使用2.问答题：药品有哪些特殊性？既有效又有毒、具有特殊的用途、特殊时效性、特殊消费方式、特殊质量要求的学科。
(专属性、两重性、质量重要性、限时性)药学学科的任务？研制新药、生产供应药品、保证合理用药、科学监管药品、培养药师、药学科学家、企业家药学包含哪些二级学科？药物化学、生药学、药理学、药剂学、药物分析学、微生物与生物制药药学工作的意义？社会地位、经济地位、自然科学地位（p18） 合理用药的内涵（指标）？安全有效经济适当第二章药化复习思考题1. 名词解释：先导化合物:又称原型物是通过各种途径、方法、手段得到某种具有生物活性的化学结构2. 简述药物的分类化学合成药、天然药、生物技术药3. 药物化学的任务是什么？①研究药物的化学结构与理化性质的定性、定量关系籍以讨论其合成、结构改造及其稳定性，以及毒理作用、生物转化关系、生物效应，为临床提供理论依据。
药物设计学(第二章药物设计原理和方法)
• 四、烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体
•环的大小改变和环位置异构体对活性产生影响 •环的大小、位置、环上取代基位置影响分子的电子分布； 环位置的异构是最常见的结构优化方式。
NCX-4016是一个NO-Aspirin。NCX-4016抑制直肠癌细 胞生长的活性强于Aspirin 2500-5000倍。
•烃链同系化 •烃链的增长或缩短会影响： •①化合物的疏水性，改变分配系数，导致体内药动学性 质的变化； •②同时还会影响立体性，以及引起占位性的位阻，影响 分子的构象。
•受体结合叔胺的腔穴不能容纳较大基 团
•N上的甲基→烯丙基、环丙甲基
•阿片受体激动剂→阿片受体拮抗剂
•吗啡
药物设计学(第二章药物设计原理和 方法)
•例：氟卡尼 •抗心律失常药氟卡尼（Flecainide）R 型和S型异构体的抗 心律失常和对心肌钠通道作用相同，药代动力学性质也无显著 差异，因此，临床使用其消旋体。 •类似的药物： •普罗帕酮（Propafenone） •美西律（Mexiletine）
•抗疟药氯喹有（＋）、（－）之分，但二者的抗疟活性、 强度均相同。
•甲氧基→丁氧基，
•与受体的亲和力（Ki）：
•850 μmol/L→17μmol/L •较大的烷基，疏水性增大，有 利于激动作用。
•3-（2-烷氧基-3-哌嗪基） -1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶
•M1受体激动剂
药物设计学(第二章药物设计原理和 方法)
• 四、烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体
双季铵离子作用以及强度随亚甲基链的长度变化而改变。 当n=5或6时，为胆碱能受体激动剂，具有扩张血管和降 低血压作用； 当n=10时，药理作用翻转，成为胆碱能受体拮抗剂。
药学导论课件
包括物理性质、化学性质、纯 度等方面的要求。
辅料质量标准
包括物理性质、化学性质、纯 度等方面的要求。
制剂质量标准
包括外观、鉴别、检查、含量 等方面的要求。
质量控制方法
包括理化分析、微生物学分析 、仪器分析等方法。
04
药物治疗与合理用药
药物治疗原则与目标
药物治疗原则
根据疾病类型、病情严重程度、患者身体状况等因素，选择合适 的药物，遵循药物治疗原则，确保药物的有效性和安全性。
个性化医疗与精准医疗发展前景
个性化治疗方案
根据患者的基因、生活习惯等因 素，制定个性化的治疗方案，提
高治疗效果和患者生活质量。
精准医疗技术
通过精准医疗技术，对疾病进行早 期诊断、精确治疗和预后评估，有 助于提高医疗水平和降低医疗成本 。
跨学科合作
个性化医疗与精准医疗需要跨学科 合作，包括医学、生物学、计算机 科学等多个领域，以推动其发展。
THANK YOU
感谢聆听
结构基础设计
基于已知的靶点结构，通过计算 机辅助药物设计等方法预测和优 化药物与靶点的相互作用。
100%
基于片段的药物设计
将已知活性片段作为药物设计的 核心，通过拼接、修饰等方法构 建新的药物分子。
80%
亲和力成熟
通过蛋白质工程等技术对已有药 物进行改造，提高其与靶点的亲 和力，以达到更好的治疗效果。
03
批发企业监管
对药品批发企业进行监管 ，包括药品购销渠道、库 存管理、运输与配送等方 面的监管。
零售企业监管
对药品零售企业进行监管 ，包括药品陈列、销售、 售后服务等方面的监管。
互联网销售监管
对互联网销售药品的行为 进行监管，包括网站备案 、销售资质审核、处方药 销售等方面的监管。
药学导论的答案
定义和概念1.生命：生命是医药学，生命学乃至哲学的重要概念。
生命是由核算，蛋白质等生物大分子所组成的生物体不断进行着物质，信息和能量交换的一种综合运动形式。
2.健康：健康的概念有广义与狭义之分，狭义的健康概念为：人体各器官系统发育良好，功能正常，体质健壮，精力充沛。
广义的概念：健康不仅是免于疾病和衰弱，而且是个体在体格方面，精神方面和社会方面的完美状态。
3.疾病：疾病是有别于健康的一种生命运动形式。
定义是人体在一定条件下，由疾病因素所引起的一种复杂而有一定表现的病理过程。
4.生命质量：指不同文化和价值体系中的个体对他们的生活目标，期望，生活标准，以及生活状态的体验，包括个体在生理，心理，精神和社会各个方面的主管感受和综合满意度。
5.国家战略技术和产业：（1）新药开发从仿制向仿制与创新并举的战略性转变：（2）市场结构从单纯国内市场向国内与国际市场并举的战略转变：（3）工业结构从单纯原料药生产向原料药和制剂并举的战略转变；（4）技术结构从单纯合成制药向合成制药与生物并举的战略转变；（5）企业规模结构从分散向集中的战略转变。
6.药学发展模式：实际上是对药学发展客观状况的一种历史总结，是对药学科学的一种总体认识的观念。
7.中药指纹图谱：某种（或某产地）中药材或中成药经适当处理后，采用一定分析手段，得到能够标示该中药材或中成药特性的色谱图谱。
8.DDS:给药系统,又称药物传递系统，特异性的给药系统。
如速释制剂、缓释制剂、控制释放制剂、经皮给药制剂、定位释放的靶向给药系统：鼻腔、口腔、粘膜给药剂型；蛋白质与多肽类生物大分子药物的给药系统：纳米粒制剂、微球制剂、脂质体制剂.9计算机辅助药物设计:将化合物的理化参数（X线衍射、NMR参数、分子轨道力学参数、量子化学参数）等数据结合计算机图像学技术，研究化合物的立体结构、电荷分布、构象，从而设计出未来药物的立体结构，推测与受体可能作用的模式。
10.前体药物药物与某种无毒性化合物（转运基团）相连接，做成新的化学实体，即前药，令药物到达作用部位后，转运基团在体内酶的作用或水解下，可逆地裂解成原药和转运基团，产生出原药并发挥其药理作用。
药物设计学导论
药物设计学导论0.1 药物发现历史古代药物发现是从“神农尝百草，一日而遇七十毒”开始的，《神农本草经》和《本草纲目》是经长期经验总结的我国古代药物学代表著作，至今仍不失其光彩。
随着有机化学和实验医学的发展，从药用植物中分离的单一成分，或对这些成分的结构进行改造并人工合成的化合物，或是微生物发酵产物，都可运用动物模型进行定向药理筛选，或随即筛选，发现其活性的先导物，继而优化研究，最终推向临床。
这是一个反复时间过程。
20实际50年代，已发展成一批磺胺药、青霉素药、链霉素、抗疟药和抗组胺药等。
其后的几十年是药物发现的第一次高潮。
在此基础上，不断总结寻找新药的途径和方法：如天然产物、先导化合物、速记筛选、代谢拮抗、酶抑制剂、前体药物、受体学说等。
这些药物发现的概念、理论、方法和技术是在药物发现的实践中逐渐形成，并指导进一步的实践。
药物发现充分体现了实践论的哲学思想。
近20年，生物学黄金年代开创的结构生物学和分子生物学大大充实了药物发现所依靠的生命科学基础；现代科学和计算机技术的运用（如组合化学、高通量筛选和计算机辅助药物设计）改进了药物发现的技术和方法；化合物信息库和生物信息学，信息处理和转换的根本改变，使我们在新的信息社会中必须运用现代组织和管理方法，有效利用一切传统和现代的知识于研究和开发（research and development，R&D）中，并根据研究结论作出最佳决策，使药物发现更经济有效；在新的疾病不断发生，现有疾病也未能彻底根治的情况下，世界药物市场的需求不断增大，则是药物发现飞速发展的巨大原动力。
上述4方面的协同开启了药物发现的第二次高潮。
我们必须把握在21世纪中的机遇，有组织、有目的地创制我国新药。
打入和最终占领国际医药市场。
0.2 “药物发现”过程0.2.1 “药物发现”定义从程序的观点而言，“药物发现”（drug discovery）广义的定义是新药R&D的过程：包括某种疾病和治疗靶点确定的基础研究和可行性分析：先导物体内外检测的生物模型和方法学的建立；药理、药代和安全性研究；制剂学；专利申请以及人体Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床研究和上市销售。
药学导论答案
药学导论答案一问答题1. 利用胎盘制备的生物药物有哪些？答：人胎盘丙种球蛋白、人胎盘白蛋白、人胎盘RNA酶抑制剂、HCG等。
2. 制粒压片法根据制备工艺的不同分为哪几类？答：制粒压片法根据制备工艺的不同常分为湿法制粒压片法和干法制粒压片法两类。
3. 天然药物化学的研究内容有哪些？答：天然药物化学的研究内容包括各类天然药物的化学成分的结构特点、物理化学性质、提取分离方法以及主要类型化学成分的结构鉴定等。
此外，还将涉及主要类型化学成分的生物合成途径等内容。
二综合题1. 简述21世纪药学发展趋势。
（1）药学主攻的疾病方向1）治疗恶性肿瘤的药物：生物遗传工程药物-免疫调节剂、细胞因子（如干扰素、白介素-2等）、肿瘤抗原（瘤苗）、肿瘤抗体（单克隆抗体）等。
2）治疗心脑血管疾病的药物： -肾上腺素受体拮抗剂-普萘洛尔，钙拮抗剂-维拉帕米，血管紧张素转移酶抑制剂-卡托普利等达几十种。
但还有许多未知领域，研制防治心脑血管疾病的新药仍是医药界的主要任务之一。
3）抗感染药物；4）老年药物。
（2）药物的来源与生产发展趋势药品分为原料药与制剂。
原料药分为天然药物、化学合成药物、微生物与生物技术药物。
1）化学合成药物：全合成、半合成仍是合成新药的主要手段。
手性药物将是合成药物的热点之一。
合理药物设计（定向药物分子设计）。
来源-除人工合成外，天然产物，尤其是植物、海洋生物、微生物的次生代谢产物，以及人体内源性物质。
计算机辅助药物设计。
2）天然药物：天然药物来源丰富。
目前开发利用的药用植物占植物品种的5%-6%。
从小分子的生物碱、有机酸等到大分子的成分如鞣质、多糖、蛋白质等。
3）生物技术药物：产品纯度高、性质单一，生产低能耗、无污染、周期短、产量高，在体内特异性高，生物活性强。
包括基因工程药物、细胞工程药物、酶工程药物、转基因动物制药。
4）基因药物：一是研究疾病基因，寻找具有基因活性的药物，二是基因本身作为药物来进行基因治疗。
药物分子设计概论
第二十四章药物分子设计概论Outline of Molecular Drug Design第一节导论（Introduction）一、药物的属性（Attributes of Drug）药物应具有的基本性质是安全性、有效性、稳定性和质量可控性，这是相互关联和不可分割的四种基本属性。
药物的安全性（safety）指在用药的剂量下，药物不呈现或只有轻微的可接受的不良反应或副作用，是用药的前提。
药物作为外源性物质，往往分布于体内多种器官或组织中，并与不同的靶标发生相互作用。
人们力图将药物产生的无疑效果降低到最低程度，使其尽可能宽的安全范围。
当然，药物的安全性也是相对的，对于治疗不同疾病的药物安全性有不同的要求，例如计划生育用药和小儿用药的安全性要求很高，而对威胁生命的肿瘤和艾滋病的药物，可以容许一定限度的不良反应。
药物的有效性（efficacy）是指药物的治疗效果，即药物发挥的效力，是用药的目的所在。
药物的有效性体现在安全剂量下，分布到靶组织处的药物有足够的浓度，并在相当的时程内，发挥药理作用。
所以，药物的有效性体现在一定的时间内有合理的吸收、分布、代谢和排泄（药代动力学，pharmacokinetics）性质和对靶标的特异性作用及足够的强度（药效学，pharmacodynamics）。
药物的稳定性（stability）包括两个方面，物理和化学稳定性以及代谢稳定性。
前者系指药物原料及其制剂在给定的时间和条件下，保持物理形态和化学结构的稳定不变，以确保药物的治疗效果；代谢稳定性表示药物在体内的结构不变性，较少或不被机体的酶系代谢转化，因而以原形分子发挥药效。
稳定性是药物安全性和有效性的保证。
药物的可控性（quality control）系指通过物理、化学或生物学的方法确保药物的质量和有效成分的含量，也是药物有效性的保证。
优良的药物应有特异的药理学效应、合理的药代动力学行为、没有或具有可以接受的不良反应、稳定的化学和代谢性质以及良好的物理化学性质。
药物设计学绪论ppt课件
random screening through classical pharmacology
For a new drug
10-12 years
lead compound
15000-20000 compounds 300,000,000-500,000,000 dollars
optimization
化学合成药物
中草药 生化药 抗生素
无机药物
有机药物
合成 半合成
• 药物基本属性：安全性、有效性、质量可控 性
药学在经济生活中的地位
• 人类对新的、高质量药品的需求不断增 长，使医药产业一直以较高的速度发展。 医药产业被称为“永远的朝阳产业”。
世界药品销售总额年均增长10%
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000
~100 Discovery Approaches
Millions of Compounds Screened
High Risk Process: 10-15 Years, $800MM+
Preclinical Pharmacology
Drug Discovery and Development
Preclinical Safety
• (三）药物设计阶段（1960-）： • 生命基础过程研究与内源性活性调节物
质的发现——合理药物设计。 • SAR——QSAR——3D-QSAR（计算机辅助
药物设计） • 1、ACE抑制剂类药物：卡托普利、依纳普利 • 2、HMG-CoA还原酶抑制剂：罗伐他汀、辛伐 • 他汀、普伐他汀。 • 3、质子抑制剂：奥美拉唑、兰索拉唑 。
内源性活性物质的确定，酶抑制剂的应用（黄金时期）。 • 1932白浪多息—磺胺—抗代谢原理—长效磺胺—（磺胺甲氧
药学导论试题(二)
药学导论试题一、单选题（共 10 道试题，共 40 分。
）1. 不属于非处方药的遴选原则的是. 应用安全. 质量稳定. 价格便宜. 疗效确切正确答案：2. 关于胃漂浮片的特征错误的是. 一般在胃内滞留24小时以上. 通常由药物和一种或多种亲水胶体制成. 为提高滞留能力常加入酯类. 是一种不崩解的亲水骨架片正确答案：3. 某药的血浆半衰期为3h，那么经过多少小时基本从体内消除干净. 3h. 6h. 9h. 12h正确答案：4. 天然药物化学成分中属于一次代谢产物的是. 生物碱. 蛋白质. 黄酮. 皂苷正确答案：5. 关于比旋度的描述错误的是. 属于物理常数. 取决于手性药物的分子结构特征. 可用于检查药品的纯杂程度. 不可用于测定含量正确答案：6. 不属于特殊药品管理. 麻醉药品. 精神药品. 放射性药品. 贵重药品正确答案：7. 下列不属于溶剂提取法的是. 煎煮法. 浸渍法. 回流提取法. 超临界流体萃取法正确答案：8. 可产生靶向作用的药物剂型为. 气雾剂型. 栓剂. 脂质体. 颗粒剂正确答案：9. 下列不属于主动靶向制剂的是. 修饰的脂质体. 抗癌药前体药物. 特异性载体将药物经特异性受体加入特异细胞内. 乳剂正确答案：10. 下列不属于药品质量标准的法定标准的是. 中国药典. 临时性标准. 局颁标准. 地方标准正确答案：二、多选题（共 5 道试题，共 20 分。
）1. 药物研究的严格规范包括. 药用植物的栽培. 药物临床前研究. 药品的生产与销售. 药物临床研究正确答案：2. 合理药物设计中潜在的药物作用靶点包括：. 酶. 受体. 离子通道. 核酸正确答案：3. 天然药物化学成分中属于二次代谢产物的是. 生物碱. 蛋白质. 黄酮. 皂苷正确答案：4. 极量规定了. 一日量. 一次量. 疗程总量. 单位时间用药量正确答案：5. 生药的鉴定一般包括. 基原鉴定. 性状鉴定. 显微鉴定. 理化鉴定正确答案：三、判断题（共 10 道试题，共 40 分。
药物设计学
血管紧张素受体（AT1）拮抗剂
Cl N H3C N OH N NH N N
H3C H3C O CH3 N COOH N NH N N
Losartan • •
Valsartan
导致肾素和血管紧张素I蓄积，而使其血液中浓度增加； 血液中PRA（plasma renin activity）水平升高可导致心 脏病死亡率升高4-6倍，并恶化肾功能衰竭。
1999
2008
补充阅读材料
入门 PRELIMINARY
第二章
进阶 ADVANCED
G. Patrick; Instant Notes in Medicinal Chemistry (影印本) 科学出版社 2003年 郭宗儒， 药物分子设计 科学出版社 2005年
《药物设计学》教学大纲
• 应具备知识基础：药物化学 （分支学科） • 课程特点：探索未知 创新思维 （新兴学科） 实践理论 培养创新思维与独立工作能力 （素质教育） • 教学目的：了解药物发现的途径，掌握合 理药物设计的理论和知识；培养药物研究 中的创新思维和独立工作能力
HO
NH2
Piroxicam
HO N CH3
Apomorphine
“相似性”的paradox——如何解释以下现象？
相似结构具有不同的活性
HO HO N CH3
不同结构具有相似的活性
H3CO O N
Apomorphine 多巴胺受体激动剂
H3CO
NH2
Donepezil
HO O H HO HO N CH3
单周 周一上午一、二节8:00—9:40 a.m.；邯郸校区3104教室（生物技术） 单周 周五上午一、二节8:00—9:40 a.m.； 张江校区2102教室 （药 学）
学完药学导论的收获
学完药学导论的收获1.引言1.1 概述药学导论是一门介绍药学基础知识和原理的课程，通过学习这门课程，我对药学领域有了更加全面的了解和认识。
概括来说，药学导论课程主要包括药物发展历史、药物分类与命名、药物吸收、分布、代谢和排泄等方面的内容。
首先，在学习药学导论的过程中，我对药物发展历史有了更加深入的了解。
我们通过学习药物历史的演变，了解了各个时期人们对疾病和药物的认识与应对方式的变化。
药物发展历史的学习，让我认识到药学作为一门学科的重要性和发展潜力。
其次，药学导论课程还介绍了药物的分类与命名。
药物根据其化学结构、药理作用等不同特性进行分类，并为了方便使用和管理，对药物进行了统一的命名系统。
通过学习这些内容，我学会了如何正确地识别和命名不同类别的药物，这对我今后学习和工作中与药物相关的领域将会非常有帮助。
此外，药学导论还讲解了药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
我们学习了药物在体内的吸收途径、药物在体内的分布方式以及药物的代谢和排泄途径。
这些知识对于了解药物在体内的药效、副作用以及合理用药非常重要，也为我们提供了合理使用药物的依据。
总的来说，通过学习药学导论课程，我对药学的基础知识和原理有了更加清晰的认识。
药学不仅仅是一门关于药物的学科，更是与人类健康密切相关的学科。
通过深入学习药学导论的内容，我相信将来在药学领域的学习和实践中，我能够更加深入地理解和应用这些知识，为人类的健康事业做出自己的贡献。
1.2 文章结构文章结构部分的内容可以根据文章的具体情况来编写，以下是一个例子：在本文中，我将按照以下结构来介绍我的学习体会和收获。
首先，我将从引言开始，概述研究药学导论的背景和意义。
然后，我将介绍文章的整体结构，以确保读者了解文章的组织和逻辑。
最后，我将明确本文的目的，以期达到预期的效果。
在正文部分，我将详细探讨我在学习药学导论过程中遇到的第一个要点。
我将通过相关的理论知识和实际例子，阐述这个要点的重要性和应用。
第04章-药物化学(药学导论)
脂溶性药物易通过表皮角质层和脂蛋白，为被动扩散， 无选择性；亲水性药物易通过毛囊和汗腺(面积太小)。
二、药物分布
给药后药物随血流可逆转运于身体各组织，称为分布。 1. 血液循环和药物分布 血液循环起着运载、储存、代谢和缓冲等作用，是关键性的中
Verloop多维立体参数。
第三节 药物的转运代谢与药效关系
药物的体内过程一般分为吸收、分布、代谢和排 泄。吸收、分布和排泄统称为转运。 药效产生依赖于 吸收和分布；代谢和排泄则控制了药物的作用过程和 持效时间。药物的转运代谢与药物的化学结构和理化 性质密切相关
一、药物吸收
药物吸收除受许多生理因素影响外，其化学结构、 酸碱性、解离度、脂水分配系数、晶型及颗粒大小等均 有显著影响。
系数；2）解离度。
1. 溶解度、脂水分配系数对药效的影响
药物
↙↘
一定的水溶性 一定的脂溶性
（亲水性） （亲脂性）
↓
↓
扩散转运
通过脂质生物膜
↓
↓
血液或体液→ 进入细胞内→（至作用部位）
2. 解离度对药物的影响
有机药物多为弱酸或弱碱，在体液中部分解离， 以离子型和分子型混存于体液中且存在动态平衡。
药物以脂溶性的分子通过生物膜，在膜内解离 成离子，以离子型起作用。 ① 穿过生物膜需要脂溶性的分子型。 ② 与受体结合、相互作用需要离子型。 ③ 吸收、分布和保持有效浓度，需混合型。
二、药物理化性质对药效的影响
理化性质对结构非特异性药物的活性影响起主导 地位，对结构特异性药物也因影响其到达作用部位的 能力而影响其活性。理化性质主要影响药物的转运和 代谢。是决定药物作用部位浓度药效主要因素之一。 理化性质：溶解度、分配系数、解离度、分子极性、 表面化学等。其中主要的有：1）溶解度、脂/水分配
药学导论作业参考标准答案答案
药学导测验整理一、定义与概念1、[ 生命] 生命是由核酸、蛋白质等生物大分子所组成的生物体不竭进行着物质、信息和能量交换的一种综合运动形式。
2、[ 国家根本药物] 是指中国城乡医疗卫生、防病治病、康复、保健、方案生育等不成缺少的疗效确切、平安可靠、毒副反响较小，适合国情的首选药物。
或者: 国家根本药物是指能够满足根本卫生保健需求，具有足够数量、适宜，人民防病治病、康复、保健、方案生育等不成缺少的、能够公平享有的药品。
国家根本药物制度是国家药品政策的核心。
根本药物政策是一项公共政策，是由国家制定的，在必然范围内具有遍及性、权威性和强制性的特点。
3、[ 前体药物] 药物颠末化学修饰后得到的产物，在机体内又转化为本来的药物布局而阐扬药效的，本来的药物称为母体药物〔Parent Drug〕，修饰后的化合物那么为药物的前体〔Prodrug〕，也叫前体药物，简称前药。
4、[ 先导化合物] 先导化合物又称模型化合物，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学布局。
先导化合物不必然是实用的优良药物，可能因药效不强、特异性不高、或毒性较大而不克不及直接药用，需对其进行进一步的布局修饰和改造，使其成为实用的高效、低毒、可控的优良药物。
5、[ 蛋白质组学] 人体细胞含有3000 至10000 种以上的蛋白质，通过采用双向电泳和质谱技术，别离、阐发和鉴定细胞内所含有的蛋白。
对正常和非正常状态( 如病理状态) 下细胞内的蛋白质谱进行比拟和阐发鉴定，就可以找出两者蛋白质谱的定性和定量差别，从而说明疾病发生的机制，为发现新药提供新的靶标。
继人类基因组方案之后又一个引人注目的新领域。
已在寻找药物作用新靶点等方面取得一批初步成果。
6、[ 靶向给药系统] 指经由血管打针给药，操纵脂质体、微囊或微球等载体将药物有目的地传输至某特定组织或部位的系统。
7、[ 细胞工程] 操纵细胞融合或体外杂交方法，使非同源基因组与不同细胞质共存一体，有方案地保留、改变和缔造细胞遗传物质。
药学导论名词解释
药学：是研究药物的一门学科，世界是药物与人体或者药物与各种病原生物体相互作用与规律的科学。
药品：药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能并规定有适应症、功能主治和用法用量的物质。
生药：生药指的是纯天然未经过加工或者简单加工后的植物类、动物类和矿物类中药材。
药品标准：是对药品质量规格和检验方法所做的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验部门遵循的法律依据。
渗滤法：是指往药材粗粉中不断添加浸出溶媒,使其渗过药粉,从下端出口流出浸出液的一种浸出方法。
色谱分离法：是利用混合物中各成分在不同的两相中吸附、分配及亲和力的差异进行分离的方法。
结构非特异性药物：为借助于渗透压、脂溶性、络合作用等改变细胞周围的理化条件而发挥药效的一类药物。
定量构效关系：采用数学模式来描述药物的生物活性与结构间的定量依赖关系。
药效动力学：研究药物对机体的作用及其作用机制，以阐明药物防治的机制。
首过效应：指某些药物经胃肠道给药，在尚未吸收进入血循环之前，在肠粘膜和肝脏被代谢，而使进入血循环的原形药量减少的现象，也称第一关卡效应。
药剂学：是研究药物制剂的处方设计、基本理论、制剂工艺及合理应用的综合性技术学科。
剂型：指方剂组成以后，根据病情与药物的特点制成一定的形态。
为适应治疗或预防的需要而制备的药物应用形式，称为药物剂型，简称剂型。
药物分析学：是药品全面质量控制的重要学科，主要运用物理学、化学、物理化学或生物化学的方法研究和解决药物及其制剂质量控制的项目和指标，从而制定科学、可控的药品质量标准。
精密度：在规定的测试条件下，同一均质供试品，经多次取样进行一系列检测所得的结果之间的接近程度。
生物技术：是指人们以现代生命科学为基础，结合先进的工程技术手段和其他基础学科的科学原理，按照领先的设计改造生物体或加工生物原料，为人类生产出所需产品或达到某种目的。
基因工程：是指在体外将核酸分子插入病毒、质粒或其他载体分子，构成遗传物质的新组合，并使之渗入到原先没有这类分子的寄主细胞中，而能稳定的繁殖，并通过工程化为人类提供有用的产品和服务的技术。
新药设计导论
50
优势： 1. 可应用于多基因引起的疾病。 2. 可应用于非基因突变引起疾病。
51
靶 点 的
靶 点 的
高 通 量
证 实 原
发
确
筛
理
现
证
选
先 导 物 优 化
疾病状 态下发 生改变 的受体、 酶、基 因等靶 点。
确定靶点 的有效性
得到小 分子化 合物
确证机 制试验 在与疾 病相关 的动物 模型体 内进行。
61
㈠ 通过与神经系统的瘦素受体（OB-R）结合发挥 作用。
㈡ LP能够增加有机体的能量消耗。 ㈢ LP直接作用于脂肪组织消耗体脂。
62
1. 瘦素类似物：短肽类物质 仅对瘦素基因突变的患者有效。 家族性相关基因缺陷→肥胖
2. 瘦素增敏剂——蛋白酪氨酸磷酸酶
63
4基.2 于机症制性状靶的点途及径药新物药设设计计实实例：例：
合理药物设计
基于机理：病因和靶点
基于结构：计算机辅助解析靶点和配体的3D结构
基于性质：配体如何到达靶点
4、促进因素：
化学和生物信息学以及信息处理和转换的根本变革
现代科学仪器和计算机技术的运用
新药研究开发的管理和决策水平的提高
第一节 药物发现
1. 药物发现历史(古代神农尝百草、华佗麻沸汤)
“药物发现”的含义与特征
广义的：新药R&D的过程，包括某种疾病和治疗靶点的基础 研究和可行性分析；先导物体内外检测的生物模型和方法学 的建立；药理、药代和安全性研究；制剂学；专利申请以及 人体Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床研究和上市销售。 狭义的：仅包括基础研究和可行性分析涉及的先导化合物 (Lead Compound)发现过程。 ★先导化合物不一定是药物 药物设计学的研究对象：先导化合物
《药物设计学绪论》PPT课件
断神今味本健攻百的性草尝水炎业帝神
肠农仍中草的毒草过。之遍，帝和，农
草氏在药经中祛，程神平百行神医系氏
而最习，记药病发中农毒草遍农药传，
死终用大载。、现，在寒，三氏的说也
。
因 误 尝
。 相 传
多 数 至
365
了
神 农
养 生 保
了 具 有
识 别 了
尝 百 草
温 之 药
了 解 百
湘 大 地
跋 山 涉
发 明 者
我国《药品管理法》对药品作出如下定义：药品是指用 于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理 机能并规定有适应症或者有功能主治、用法和用量的物 质。包括中药材、中药饮片、化学原料药及其制剂、抗 生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品 和诊断药品。
5
药物与化合物的区别
• 药物是具有下面性质的化合物： ➢有效 ➢安全 ➢质量具有可控性
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药物设计学课程选用教材
高等教育出版社 仇缀百 编著
中国医药科学出版社
张万年 主编
2
参考书
人民卫生出版社 徐文方 编著
化学工业出版社 徐筱杰 等编著
3
绪论
➢ 第一节 药物与药物设计 ➢ 第二节 药物设计的历史 ➢ 第三节 药物设计学科的形成和发展
VIRTUAL SCREENING Using a computer to predict activity
COMBINATORIAL CHEMISTRY Rapidly producing vast numbers of compounds
计算机辅助药物设计导论
计算机辅助药物设计导论
计算机辅助药物设计是将计算机科学的方法应用于药物设计过程中，以提高药物发现的效率和成功率。
其主要包括分子建模、特征提取、动力学模拟、虚拟筛选等技术。
这些技术通过数学模型和计算机算法，在药物设计过程中发挥重要作用。
分子建模是药物设计的重要环节之一，它通过构建分子结构模型，对分子的性质和活性进行研究预测。
常用的分子建模方法包括分子力学、量子力学、分子对接和分子动力学模拟等。
特征提取是指从海量的分子结构中提取特征，用于评估分子的性质和活性。
常用的特征提取方法包括分子指纹、分子描述符和分子图谱等。
动力学模拟是一种通过计算模拟分子运动和相互作用的方法，用于预测分子的性质和活性。
虚拟筛选是一种通过计算机模拟和分析分子的性质和活性，筛选出潜在药物分子的方法。
虚拟筛选不仅可以提高药物发现的效率，还可以减少实验成本和时间。
综上所述，计算机辅助药物设计是将计算机科学的方法应用于药物设计过程中，以提高药物发现的效率和成功率。
它包括分子建模、特征提取、动力学模拟、虚拟筛选等技术。
这些技术通过数学模型和计算机算法，在药物设计过程中发挥重要作用，是现代药物研究不可或缺的一部分。
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配置
提取 新药创新 运用 知识 规则 转化 模拟 信息
化学信息学在新药创新中的运用
图式如下：
从大量的数据中提取对发展药物有用的规则
转换
知识 信息**
规则 事实
提取 （1）文献资料* 数 （2）制药、化学品和数据库公司积累 据 （3）组合化学库和高通量筛选
数 目
*媒体形式的表现、记录和管理( CA) **化学物质的理化性质、反应性（具有实践意义）
△（三）21世纪
[1] ME Wolff ed. Berger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 6th Ed, 2003, VolⅠ: Drug Discovery, and VolⅡ: Drug Discovery and Drug Development. [2] HJ Smith ed. Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design and Action,4th Ed, 2004. [3] RB Silverman ed. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,2004. [4] D Triggle and J Taylor ed. Comprehensive Medicinal ChemistryⅡ, Vol 1,2,3,4,5,8, 2006~2007. [5] 张礼和主编导读版，“药物化学百科丛书”第1，2，3，4，5，6，7，8，9，10， 11，16册，科学出版社，2007 [6] 迟玉明主译. 创新药物化学，世界图书出版公司，2005. [7] 仇缀百主编. 药物设计学（第二版），高等教育出版社，2008.
药物设计学 Drug Design
药物研究室：李平亚 教 授 卢 丹 副教授 刘金平 副教授
《药物设计学》课程选用教材
补充阅读材料
前言
一．学科形成基础
1、原动力：治病救人的医药市场需要。（朝阳工业，产出比高） 2、分支学科的不断发展（药物发现的生命科学基础如结构生物学、分子生物学等）。 3、研究内容的扩大： 从药物设计的原理和方法，拓宽到： 以组合化学为基础的高通量筛选（HTS）和高内涵筛选(HCS) 合理药物设计 基于机理：病因和靶点 基于结构：计算机辅助解析靶点和配体的3D结构 基于性质：配体如何到达靶点 4、促进因素：
药学：①药物化学(结构、工艺)
②质量标准 ③制剂（处方溶出度、生物利用度） 药理：药效、一般药理、药动、主要系统药理
临床前毒理学：急慢性、三致试验……
（四） 非临床开发(Nonclinical development)
—总体评价
（五） 临床研究（对医师的要求）
Ⅰ期：健康人体：药代动力学和生物利用度，耐药性和毒性制定Ⅱ
化学和生物信息学以及信息处理和转换的根本变革
现代科学仪器和计算机技术的运用 新药研究开发的管理和决策水平的提高
内
容
导论 药物发现及药物设计 第一章 基于筛选途径的药物发现 化合物的来源、组合化学（库）及筛选模型和方法学 第二章 基于靶点的药物设计 药物发现的方法学、药物靶点的发现和确证、基于靶 点的药物设计 第三章基于物质的药物设计 药物理化性质与体内过程（ADME）、类药性预测方 法及药动学的优化
⒈发现先导物涉及的理论、技术和方法。 埃尔利希 （Ehrlich）的受体学说(一直是药物设计的主要原理和方法) ⒉发现途径 筛选( 随机和群集) 基于机理、结构和性质的合理药物设计
3.1 靶点和配基(药物设计的基本原理) 受体学说
锁钥理论（刚性分子） 诱导锲合(柔性分子和变构) 受体：生物体细胞膜上或细胞内的特异性大分子（靶点） 配基：能与受体特异性结合，产生生物活性的物质 (内源性激素或递质，天然物、激动剂、拮抗剂和抑制剂) 。
药物作用靶点(Target)的扩大
20世纪 细胞膜上 酶、受体、离子通道……
21世纪
细胞膜上
细胞内
还包括糖缀合物……
DNA、RNA、核酸、信使
靶点和药物品种关系
现有靶点500种
受体 45％
酶 其他 28％ 激素和细胞因子
73％
18％ 药物品种 5000种 9％
2010年 700种 新的靶点开发新的药物 7000种
20世纪50年代开始，后几十年为药物发 现的第一次高潮，发现了一批磺胺药、 青霉素、链霉素、抗疟药和组胺药。 把握药物发现第二次高潮的机遇 “重大新药创制”——十一五、十二五计 划中科技重大专项
二．国内外有关专著和教材
（一）八十年代
⒈ A. Burger: A Guide to the Chemical Basic of Drug Design, 1983 ⒉ H. J. Smith and H. Williams: Introduction to the Principles of Drug Design,1983
（二）可行性分析(Feasibility) 可行性分析定义：考察基础研究成果的可靠性、有效性及经济性 可行性分析与基础研究：互相联系、互相渗透 先导物(lead) ------临床前研究 我国《新药审批办法》（04年）：申请临床研究26项—药事管理 （目前）： 申请临床研究 27项 目的：发现研究中新药(Investigational new drug, IND) 候选药物(drug candidate) （三） 项目研究(Program)
⒊ 仇缀百，万维勤：药物设计指导，1987，上海科技教
育出版社
（二）九十年代
⒈ M. Wolff. Ed: Burger's medicinal chemistry and drug discovery 5th Ed, Vol 1~6, 1995~1998 ⒉ H. J. Ed: Smith and William's Introduction to the Principles of Drug Design and Action, 3rd , 1998 ⒊ 仇缀百主编，药物设计学，高等教育出版社，1999
广义的：新药R&D的过程，包括某种疾病和治疗靶点的基础研究和可行 性分析；先导物体内外检测的生物模型和方法学的建立；药理、药代 和安全性研究；制剂学；专利申请以及人体Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床研 究和上市销售。 狭义的：仅包括基础研究和可行性分析涉及的先导化合物(Lead Compound)发现过程。
★先导化合物不一定是药物
药物设计学的研究对象：先导化合物
2.2 药物发现四个阶段
（一） 基础研究阶段 疾病＝平衡失调
信号传导异变 阴阳五行失调 研究模式的发展（靶点据先） 过去：（第一版教材） 筛选 “药物” 现在：（第二版教材） 病因病理
信号传导
多种 药理模型
药物调控 辩证施治
靶点(SAR)
上市
靶点
设计
“药物”
上市
新化学实体 (NCE, new chemical entity)
分子识别
分子识别
Molecular recognition 电荷分布匹配 力大 专一性 作用 时久
互补性
原子间距离合适 立体化学恰当 动力学状态最佳
＊杨铭：药物研究中的分子识别，北医大协和医大联合出版社，1999
3.1.1 配基与受体的相互作用(结合力)(第四章P191） 六种相互作用：共价、静电、氢键、疏水、范德华力和阳离子-π 3.1.2 广义的受体样物质（治疗疾病的靶点） 包括：酶、离子通道、抗原、核酸、核酶、糖缀合物、脂质、受体 分离、纯化得活性受体（难） 蛋白质氨基酸残基的三级结构测定（难） （酶-底物复合物的蛋白质结晶和X-衍射测定）
第四章 基于结构的药物设计 药物与受体、结构与生物活性（SAR）、计算机辅助 药物设计、基于靶点结构的药物设计（直接法）和基于配 体结构的药物设计（间接法） 第五章 药物发现的虚拟筛选方法 化学信息处理、生物信息处理、虚拟筛选（基于靶点结 构和配体相似性） 第六章 先导化合物 前药原理、生物电等排原理、拼合原理、软药设计 第七章酶抑制剂和肽拟似物 酶抑制剂、肽拟似物、设计实例
上市
药 物 发 现
药物设计期PD/PK/T 实验期PD/PK/T
循环Ⅰ 专利申请 Ⅰ期 Ⅱ期
循环Ⅱ 确认
SFDA 批准
临床前PD/PK/T
过渡期PD/PK/T
临床期PD/PK/T
Ⅲ期 Ⅳ期
预告性PD/PK/T
药物发现中药效(PD)、药动(PK)和毒性(T)研究图示 药动（pk）学的检测已提前到可行性分析阶段
申请临床研究的决策过程—是否向管理部分申请作为研究中新药（IND） 研究阶段 核心：安全性评估
开发阶段
（六） 注册申请
经临床研究确认有效后，进入注册申请阶段。
美国食品药品管理局（FDA）; 国家食品药品监督管理局（SFDA）
批准上市！
基础研究 可行性分析
临床前开发 （项目研究） 非临床开发
临床试验
定义：利用化学原理和方法获得化学成分的相关信息。结构、性质、反应性、 与生物大分子的相互作用等信息。
研究内容：利用计算机、网络技术和检索工具书，从各种信息源(数据)中提 取有用的信息，再将信息转换成有效的知识，提供加速新药先导化合物的发 现和优化的规则。
数 据 库
信息源 （数据）
网络传递
计算机
筛选数据 （选择性、药理和安全性）
靶点生物学
靶点优先
靶点类似性
e生物学
临床数据
基因组数据
药物基因组学
高通量
假设 靶点确认 先导物设计 候选药物评估
e生物学服务于药物发现和药物设计
生物信息学贯穿新药R&D的全过程
1、基因研究用于微生物-----发现新的抗生素； 对人类基因功能的认识-----发现成药基因和基因药物。 2、从成药基因发挥成为成药蛋白质----确认靶点成药性， 最后发现药物作用靶点。 3、提供生物信息，如靶点活性部位的3D结构---组合化学 设计多样性和具有生物活性的要求，----计算机虚拟筛选。 4、指导药物体内ADME/T的预测和研究。 5、在药物临床应用中产生药物基因组学，提出药物信息 学概念。