进展期胃癌外科综合治疗的发展趋势

进展期胃癌外科综合治疗的发展趋势朱正纲200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院外科上海消化外科研究所(发表于本刊2012年第15卷第2期第99-102页)在我国,胃癌为主要的恶性肿瘤,虽然早期胃癌的诊断率已有所上升,但进展期胃癌仍占近90%的比例｡在今后相当长的一段时期内,欲要提高胃癌的整体疗效,除应继续加大力度提高早期胃癌的诊断率外,如何通过不断探索新的综合治疗的理念与方法､切实提高进展期胃癌的疗效,将至关重要｡一､肿瘤分期(型)对外科综合治疗的影响1. 术前分期的意义:胃癌术前分期的概念已逐渐被接受,其最重要的意义在于帮助临床医生在术前能对原发肿瘤与其侵袭､转移范围等有一明确的了解,从而指导我们是否应首选手术､选择何种手术方式､是否实施新辅助放化疗及其方案､疗效的判断和预后的评估等,以减少治疗的盲目性｡传统的胃癌术前分期手段包括胃镜､钡餐X线双重对比造影检查等;近年来,内镜超声检查(EUS)､多层螺旋CT(MSCT)､磁共振成像(MRI)､正电子发射体层成像(PET)与腹腔镜超声检查(LUS)等技术的普及,使胃癌术前分期的准确性有了明显的提高,从而在技术上基本满足了临床上开展这一项目的需求[1-2]｡因此,有条件的单位都应将其作为常规性工作来开展｡2. 临床病理分期演进的意义:胃癌临床病理分期是指导术后治疗与判断预后的重要指标｡目前,在临床上使用的主要有国际抗癌联盟(UICC)与日本胃癌研究会(JGCA)制订的两种胃癌TNM临床病理分期法｡其中,原发肿瘤的浸润深度(T)及转移淋巴结(LNs)数目是胃癌根治术后最重要的预后因子｡JGCA与UICC分期法原来对LN分级曾都以淋巴结转移的解剖学范围为依据,但自第5版UICC与第14版JGCA分期法始,N分期决定因素已由淋巴结的转移范围先后更改为转移数目,使两者LN的分级基本一致[3]｡第7版UICC的TNM分期同前几版相比,也有一定改动,主要表现定义为N0(无淋巴结转移)､N1(1~2枚淋巴结转移)､N2(3~6枚淋巴结转移)､N3a(7~15枚淋巴结转移)及N3b(15枚以上淋巴结转移)[4]｡为明确新版UICC 的N分期相比于旧版的优势,各国学者进行了有关研究,所得结论总体认为,新版UICC或JGCA分期法中,N分期是显著的独立预后因子;相比旧版的N分期,在预后价值上更加科学和可靠;同时,对外科手术中合理的淋巴结清扫范围也更具有科学指导价值｡因此,从事胃癌治疗的外科医师,必须掌握临床病理分期的演进内容与意义,使之更加规范地开展外科综合治疗工作｡3. 分子病理分型的意义:鉴于肿瘤是一类分子水平高度异质性的疾病,而传统上的临床病理分期仅能对临床治疗提供肿瘤形态学的信息,尚难以反映个体间肿瘤分子生物学的差异,故对于选择“个体化”的化疗或分子靶向治疗,仍有较大的局限性｡因此,基于应用高通量芯片技术所获悉的､以肿瘤分子表达为特征的分子病理分型(molecular pathological classification)已成为未来发展的关键性技术｡高通量的基因分析可以是DNA水平的基因多态性分析､DNA甲基化分析与基因拷贝数分析,也可以是RNA水平的基因表达谱分析､微小RNA表达谱分析与蛋白表达水平的蛋白芯片分析等｡做好分子病理分型是实现胃癌个体化治疗的基础,理想的个体化治疗就是依据肿瘤个体分子信息表达的差异,选择最合适的化疗或分子靶向药物,达到最佳疗效与最小不良反应｡目前,胃癌分子病理分型的研究已见于临床应用的初步报道[5-6]｡有望通过高通量组学研究,提取不同亚型胃癌的特征基因,再结合大样本临床验证,从而获得有临床推广价值的胃癌分子病理分型,这一新技术无疑将是全面提升未来临床疗效的关键之举｡二､进展期胃癌外科治疗的发展1. 根治性手术的标准化:对于进展期胃癌,经过近30余年的临床探索,根治性手术的合理范围已经有了基本的共识,这主要取决于大样本､多中心与前瞻性临床研究所提出的证据,其中包括对进展期胃癌淋巴结转移规律的重新认识与各种淋巴结清扫术后疗效的比较｡近10年来,从我国几个主要的胃癌临床中心发表的文献中可见,几乎一致推荐D2胃癌根治术作为治疗进展期胃癌的首选标准术式,其主要优点包括:(1)对约80%以上的T2､T3胃癌可以达到R0切除;(2)手术并发症发生率低,需再次手术者通常不超过4%,手术死亡率低于2%;(3)R0根治性手术后5年生存率总体达到50%以上,甚至可接近70%｡至于联合脏器切除或扩大淋巴结清扫等扩大性根治术,其手术指征也趋向一致,即对于未受肿瘤直接浸润的脏器原则上应予以保留,且由于手术技巧的进步,通常可以做到在保存脏器的前提下廓清脏器附近的淋巴与脂肪组织;至于曾经盛行一时的合并腹主动脉旁淋巴结清扫术(PAND)也因最终Sasako主导的日本临床肿瘤学会的前瞻性研究报告(JCOG 9501)出台而更趋理性,在此报告中,针对523例T2b､T3或T4胃癌患者,将施行D2加PAND术的260例患者与仅作D2根治术的263例进行多方面比较,结果发现,前组手术并发症发生率大于后组(28.1%比20.9%),前组手术时间延长､术中出血量明显增多,但两组术后5年生存率基本一致(70.3% 比69.2%)[7]｡由Yonemura等[8]主导的东亚国家临床研究报告也有类似的结论｡因此,目前已不推荐对进展期胃癌患者施行预防性PAND手术｡2. 微创手术的指征与应用:以腹腔镜技术为代表的微创手术在治疗早期胃癌中,已经取得了十分理想的疗效,而针对进展期胃癌患者,是否适合开展微创性手术,目前仍有一定的争论,关键是国内尚缺乏符合循证医学要求的随机性对照临床研究结果｡鉴于国内某些医学中心已经积累了数百例胃癌腹腔镜手术的临床经验,标准化淋巴结清扫技术日趋成熟,因此,对局限于胃周淋巴结转移的部分进展期胃癌患者,可以开展探索性的腹腔镜胃癌根治术｡国外学者对此往往持比较谨慎的态度,最重要的是不能过于追求微创的效果而替代根治手术的重要性｡目前,在没有获得充分证据的情形下,尚不宜普及对进展期胃癌的微创手术｡近年来,达芬奇机器人手术系统的问世,为胃癌的微创外科治疗开辟了新的途径,该系统手术以其智能化､高清晰的3D视野､灵活的操作系统弥补了腹腔镜技术的某些不足,在手术过程中更能体现手术者的意志,但由于对机器人胃癌根治术尚缺乏明确的手术适应证与手术操作上的规范,因此,大多数学者仍然建议可先从相对早期的患者开始,不断累积经验,最终实行规范化的操作,以求得最佳的手术效果｡3. 强调提高术后生存率与生活质量的一致性:手术的效果如何并非单由生存率来决定,患者术后的生活质量(quality of life,QOL)也是考量手术效果的重要标志,满意的手术效果不但能使患者术后长期存活,而且能保持患者良好的生活质量｡针对进展期胃癌来说,手术后消化道重建方式是决定术后生活质量的关键因素,虽然全胃切除术后的消化道重建方式已多达70余种,次全胃切除后的重建方式也有20多种,但仍无一种重建方式是完全令人满意的｡根据多数研究报告,作术后消化道重建时应了解(1)操作不宜繁琐复杂,相对简单方式的效果并不亚于繁琐复杂的方式;(2)防止胰胆液反流性食管炎是选择术式的重点,故无论全胃抑或远端次全胃切除术后,各式改良的Roux-en-Y胃肠重建术仍是主要的选择;(3)食物生理性排空途径对维持某些消化道激素分泌､促进营养要素的吸收具有重要意义;(4)进行肠段间置术时,要考虑到由于切断肠管神经肌肉所造成的排空动力性障碍｡总之,对于术后合适的消化道重建方式还将继续进行深入的研究｡三､进展期胃癌综合治疗的发展1. 围手术期的化疗:有关进展期胃癌围手术期化疗的报告不断更新,MAGIC试验的结果显示,给予术前3疗程ECF加手术加术后3疗程ECF的联合治疗方案,与单纯手术组作随机化比较后显示,联合治疗组的无病生存期与5年生存率均有明显延长(23%比36%),无复发转移率下降34%(P<0.01),死亡率下降25%(P<0.01);该研究表明,对于局部进展期胃癌,给予围手术期化疗加手术治疗,可以达到降低肿瘤分期､提高根治性切除率和改善长期生存率的效果[9]｡另外,近年来,无论是大样本的Meta分析[10]还是一国或多国进行的多中心胃癌辅助性化疗研究结果,都提示对于Ⅱ､Ⅲ期胃癌在施行根治性手术后,无论辅以单药[如替吉奥(S-1)､ACTS-GC方案][11]抑或多药联合化疗(如XELOX,CLASSIC方案)[12],都能降低肿瘤复发率､延长无病生存期(DFS)并最终提高患者3年和5年生存率｡但是围手术期化疗仍有不少难题需要克服,如有效化疗周期与持续时间､不良反应与耐药性以及合理的多药配伍联合给药等均有待于在进一步多中心､前瞻性､随机化的临床研究中加以解决｡2. 放射治疗的临床应用:在我国,针对胃癌的放射治疗工作尚不普及,但随着放疗设备与技术的更新,对进展期胃癌的术前､术中与术后放疗等都有了较快的发展,尤以放疗联合化疗､分子靶向治疗的效果更佳｡据Ajani等[13]报道的RTOC 9904二期临床试验结果,术前对局部进展期胃癌给于同步放化疗,可提高R0切除率达70%~91%,降低肿瘤分期,延长中位生存期达22.1~33.7个月,部分患者(26%)术后病理分期可达pCR或pPR,患者预后有明显改善｡一项有关手术联合放化疗与单纯手术对比治疗556例Ⅲ期胃癌患者的三期临床研究报告(SWOG-9008)表明,所有患者均随访5年,联合治疗组的平均生存期较单纯手术组明显延长(36个月比27个月,P=0.005),3年总生存率为50%比41%,无复发生存率为48%比31%,表明手术联合放化疗可使部分进展期胃癌患者从中获益[14]｡至于术中放疗能否改善患者生存率还无一致性的结论,还需积累更多的临床病例,并期待在多中心的研究中予以解决｡3. 分子靶向治疗的应用前景:胃癌分子靶向治疗已进入临床应用阶段,2009年发表的ToGAⅢ期临床研究报告,针对人表皮生长因子-2(HER-2)表达阳性､无法手术切除的局部晚期､复发或转移的594例胃癌患者,给予曲妥珠单抗(trastuzumab,又名herceptin)､氟尿嘧啶类药物与顺铂联合治疗,结果发现,联合曲妥珠单抗治疗组较之单纯化疗组总生存期延长2.7个月(11.1个月比13.8个月,P=0.0048),无进展生存期从5.5个月提高到6.7个月(P=0.0002),联合治疗组患者的临床反应率从34.5%提高到47.3% (P=0.0017)[15]｡另一项发表于2010年的AVAGAST研究报告,旨在应用重组的人源化单克隆抗体?鄄贝伐珠单抗(bevacizumab),特异性地中和人源VEGF,从而阻断血管内皮细胞增殖与新生血管形成(anti-angiogenesis),达到抑制肿瘤组织增殖的目的｡结果显示,化疗药物联合贝伐单抗组较之联合安慰剂组治疗晚期胃癌,总生存期分别为12.1个月比10.1个月(P =0.1002)､无进展生存期分别为6.7个月比5.3个月(P =0.0037)､客观缓解率(ORR)分别为46%比37%( P =0.0121)[16]｡这些结果均初步显示了胃癌分子靶向治疗的有效性,为今后临床上探索更为有效的分子靶向治疗提供了有益的经验｡参考文献（略）。