对氨基苯甲酸酯类、酰胺类、苯乙胺类药物的分析.
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8第八章对氨基苯甲酸和酰苯胺类局麻药的分析
三、UV
注射用盐酸丁卡因的含量
【含量测定】 取本品10瓶，分别加水溶解，并分别定量转移至 250ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取 盐酸丁卡因对照品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1mL 中约含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与 对照品溶液各3mL，分别置于100mL量瓶中，加盐酸溶液（1200）5mL与磷酸盐缓冲液（pH 6.0）10mL，用水稀释至刻度， 摇匀，照紫外-可见分光光度法，在310nm的波长处分别测定吸 光度，计算每瓶的含量，求出平均含量，即得。
Fe + 3HCl
CO NCH2CH2N(C2H5)2 3 O
酯键的水解，可以区 分下述两种药物
五、吸收光谱特征 1、UV：结构中均含有苯环
盐酸布比卡因的鉴别：在263nm与271nm的波长处有最大 吸收；其吸光度分别为0.53~0.58与0.43~0.48. 盐酸普鲁卡因胺片的鉴别：在280nm的波长处有最大吸收。
盐酸利多卡因与对氨基苯 甲酸酯类药物的区别
二、与重金属离子反应
2、盐酸普鲁卡因胺
2
NH2
+ H 2O 2
+ H 2O
在过氧化氢的存在 下能被氧化成羟肟 酸，再与铁配位
CO NHCH2CH2N(C2H5)2 NH2
3
+ FeCl3
CO NCH2CH2N(C2H5)2 OH
CO NCH2CH2N(C2H5)2 OH NH2
CH3
CH3
高氯酸非水滴定
2
NHCOCH2N(C2H5)2· HCl+Hg(Ac)2 2
NHCOCH2N(C2H5)2· HAc+HgCl2
CH3 CH3
注射用盐酸丁卡因的含量
【含量测定】 取本品10瓶，分别加水溶解，并分别定量转移至 250ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取 盐酸丁卡因对照品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1mL 中约含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与 对照品溶液各3mL，分别置于100mL量瓶中，加盐酸溶液（1200）5mL与磷酸盐缓冲液（pH 6.0）10mL，用水稀释至刻度， 摇匀，照紫外-可见分光光度法，在310nm的波长处分别测定吸 光度，计算每瓶的含量，求出平均含量，即得。
Fe + 3HCl
CO NCH2CH2N(C2H5)2 3 O
酯键的水解，可以区 分下述两种药物
五、吸收光谱特征 1、UV：结构中均含有苯环
盐酸布比卡因的鉴别：在263nm与271nm的波长处有最大 吸收；其吸光度分别为0.53~0.58与0.43~0.48. 盐酸普鲁卡因胺片的鉴别：在280nm的波长处有最大吸收。
盐酸利多卡因与对氨基苯 甲酸酯类药物的区别
二、与重金属离子反应
2、盐酸普鲁卡因胺
2
NH2
+ H 2O 2
+ H 2O
在过氧化氢的存在 下能被氧化成羟肟 酸，再与铁配位
CO NHCH2CH2N(C2H5)2 NH2
3
+ FeCl3
CO NCH2CH2N(C2H5)2 OH
CO NCH2CH2N(C2H5)2 OH NH2
CH3
CH3
高氯酸非水滴定
2
NHCOCH2N(C2H5)2· HCl+Hg(Ac)2 2
NHCOCH2N(C2H5)2· HAc+HgCl2
CH3 CH3
第七章 芳胺及芳烃胺类药物的分析
三、鉴别反应
1、重氮化-偶合反应 具有芳伯氨基药物，如盐酸普鲁卡因等，在酸性溶 液中与NaNO2 发生重氮化反应，再与碱性-萘酚偶 合产生红色偶氮化合物。
Ar
HCl NH2 NaNO 2
OH
-
重氮盐
萘酚
橙黄～猩红色
直接反应：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、 盐酸普 鲁卡因胺 间接反应：对乙酰氨基酚、醋氨苯砜 利多卡因和布比卡因由于空间位阻很难发 生此反应。
(C 2 H 5 ) 2 NCH 2 CON CH 3 蓝紫色
CH 3
+Co
2+
CH 3
CH 3
NCOCH 2 N(C 2 H 5 ) 2 (C 2 H 5 ) 2 NCH 2 CON CH 3 Co 亮绿色 CH 3
（3）羟肟酸铁的反应 具有芳酰胺结构，被H2O2氧化成羟肟酸，羟肟 酸与FeCl3反应生成紫红色羟肟酸铁，随即 变为暗棕色至棕黑色。如盐酸普鲁卡因胺。
NH 2
COOCH 2 CH 2 N(C 2 H 5 ) 2
OH
Ar-NH
OH
[H 2 O]
NaNO 2 +HCl
2
Ar-N 2 Cl
+
-
OH
-
Ar-N=N OH
NHCOCH
3
猩红或红色
NH 2
COOCH 2 CH 2 N(C 2 H 2 ) 2 HCl
+ NaNO 2 + 2HCl
N
N Cl
COOCH 2 CH 2 N(C 2 H 2 ) 2 + NaCl + 2H 2 O
对乙酰氨基酚以对硝基氯苯为原料合成。
NO2
NO 2
药物分析 第7章 酯类和酰胺类药物的分析
40
+ 具有特征性强，专属性好的特点。 + 《中国药典》对此类药物的鉴别，几乎都用到该法。 + 特别适用于化学结构比较复杂、化学结构相互之间差
别较小的药物的鉴别与区别。
41
三、检查
（一）对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查
1.乙醇溶液的澄清度与颜色：因其生产工艺用铁粉作还原剂，可 能带入，致使乙醇溶液产生混浊，中间体对氨基酚易氧化产生 有色化物，在乙醇溶液中显橙红色或棕色。 检查方法：配制0.1g/ml本品乙醇溶液，溶液应澄清，无色；
KKBr
∵ KHBr 比KHCl大300倍
∴生成NOBr量大得多 ∴加快反应速度
19
(2) 加过量HCl加速反应：
①重氮化速度加快； ②重氮盐在酸性介质中稳定； ③防止生成氨基偶氮化合物。
Ar-N2+Cl- + H2N-Ar Ar-N=N-NH-Ar + HCl
一般摩尔比为Ar-NH2 : HCl = 1 : 2.5~6 。
（四）红外吸收光谱鉴别：特征性强，专属性好。
12
为什么要检查？
H2N COOH -CO2 H2N [O] O= 黄色 =O
怎样检查？ 采用TLC法中的杂质对照品法进行检查。
13
四、含量测定
（一）亚硝酸钠滴定法 Ar-NH2; Ar-NHCOR; r-NO2均可采用此法
Ch.P中的苯佐卡因；盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因胺
39
1. 在λmax 处测定供试液的百分吸收系数。 例如：对乙酰基酚在0.4%NaOH中于λmax =240nm;E1%1cm = 715 在HCl(0.1nol/L)-甲醇于λmax =249nm; E1%1cm = 880 2. 在规定的浓度测定λmax 例如：醋氨苯砜5μg/ml; λmax =256nm; 284nm 再例如：盐酸普鲁卡因胺5μg/ml; λmax = 280nm
第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析
药物分析 第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析
四、含量测定
（一）亚硝酸钠滴定法 (2) 加过量HCl加速反应：
①重氮化速度加快； ②重氮盐在酸性介质中稳定； ③防止生成氨基偶氮化合物。
Ar-N2+Cl- + H2N-Ar
Ar-N=N-NH-Ar + HCl
一般摩尔比为Ar-NH2 : HCl = 1 : 2.5~6 。
Ch.P2010中的苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸 普鲁卡因胺及其制剂可直接采用本法；醋氨苯砜 及注射液水解后用本法。
药物分析 第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析
NHCOR + H2O
H+ △
还原
NO2 + 6[H]
NH2 + RCOOH
NH2 + 2H2O
药物分析 第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析
药物分析
第八章
对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析
游奎一
湘潭大学化工学院
药物分析 第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析
本章主要内容
第一节 结构与性质 第二节 鉴别试验 第三节 特殊杂质与检查 第四节 含量测定
药物分析 第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析
学习要求
一、掌握对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药 物的结构和性质，代表性药物的鉴别、检查和 含量测定的基本原理与方法。
Ar-NH2
HCl NaNO2
重氮盐 OH-
-萘酚
橙黄~猩红色
生成偶氮染料
药物分析 第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析
（一）重氮化-偶合反应 直接反应：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、 盐酸普鲁卡因胺、
芳胺类药物的分析专
（3）制备衍生物测熔点
典型UV参数 lmin lmax ls Almax E1cm 1%
(4)UV
盐酸布比卡因 ChP（2005） [鉴别] 取本品，精密称定，按干燥品计算，加mol/L盐酸溶液制成每1ml中含mg的溶液，照分光光度法（附录ⅣA）测定，在263nm与271nm的波长处有最大吸收；其吸收度分别为～与～。
⑤ 判断 在254nm波长紫外灯下观察，供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较,不得超过其大小与颜色。
(3)．对氨基酚 制备中乙酰化不完全或贮存不当发生水解都能引入对氨基酚 ☆检查原理： 对氨基酚在碱性条件下，与亚硝基铁氰化钠作用，生成蓝色络合物，与对照液比较判断对氨基酚的限量。
检查方法 对照法
⑤ 与重金属离子反应
a．与铜离子的反应
b．与钴盐反应
（1）重氮化-偶合反应 具有潜在的芳伯氨基，水解或还原后，可发生重氮化-偶合反应。 例如：对乙酰氨基酚
对乙酰氨基酚 ChP（2005） [鉴别] 取本品约g，加稀盐酸5m1，置水浴中加热40分钟，放冷；取m1，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱性β-萘酚试液2m1，振摇，即显红色。
等可使氨基的碱性降低，重氮化反应速 度加快。
A2. 当在苯环上有供电基时， 则使反应速度降低。如 等。
供电基能使氨基碱性增强，这样氨 基成盐的机会就增大，游离芳伯胺 的浓度就减小，所以反应速度就慢。
（1）K1
（2）ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ2
∵ K1 ≈ 300 K2 加入KBr，可增大被测溶液中NO+的浓度，所以能加快重氮化反应速度
苯乙胺类药物的基本结构
*
具有脂烃胺侧链，属于芳烃胺类药物。 多数在苯环上有1~2个羟基取代基。
典型UV参数 lmin lmax ls Almax E1cm 1%
(4)UV
盐酸布比卡因 ChP（2005） [鉴别] 取本品，精密称定，按干燥品计算，加mol/L盐酸溶液制成每1ml中含mg的溶液，照分光光度法（附录ⅣA）测定，在263nm与271nm的波长处有最大吸收；其吸收度分别为～与～。
⑤ 判断 在254nm波长紫外灯下观察，供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较,不得超过其大小与颜色。
(3)．对氨基酚 制备中乙酰化不完全或贮存不当发生水解都能引入对氨基酚 ☆检查原理： 对氨基酚在碱性条件下，与亚硝基铁氰化钠作用，生成蓝色络合物，与对照液比较判断对氨基酚的限量。
检查方法 对照法
⑤ 与重金属离子反应
a．与铜离子的反应
b．与钴盐反应
（1）重氮化-偶合反应 具有潜在的芳伯氨基，水解或还原后，可发生重氮化-偶合反应。 例如：对乙酰氨基酚
对乙酰氨基酚 ChP（2005） [鉴别] 取本品约g，加稀盐酸5m1，置水浴中加热40分钟，放冷；取m1，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱性β-萘酚试液2m1，振摇，即显红色。
等可使氨基的碱性降低，重氮化反应速 度加快。
A2. 当在苯环上有供电基时， 则使反应速度降低。如 等。
供电基能使氨基碱性增强，这样氨 基成盐的机会就增大，游离芳伯胺 的浓度就减小，所以反应速度就慢。
（1）K1
（2）ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ2
∵ K1 ≈ 300 K2 加入KBr，可增大被测溶液中NO+的浓度，所以能加快重氮化反应速度
苯乙胺类药物的基本结构
*
具有脂烃胺侧链，属于芳烃胺类药物。 多数在苯环上有1~2个羟基取代基。
药物分析习题解答-第六章小结
第六章 胺类药物分析学习目标知识目标：● 了解对氨基苯甲酸酯类药物，酰胺类药物，苯乙胺类药物的结构特征● 理解盐酸普鲁卡因、对乙酰氨基酚、肾上腺素的构性关系与质量分析方法的联系● 掌握盐酸普鲁卡因、对乙酰氨基酚、肾上腺素的鉴别试验、杂质检查方法和含量测定方法能力目标：● 根据胺类药物的化学结构，能够选择相应的鉴别、杂质检查及含量测定方法● 依据药典，能够正确分析胺类药物质量胺类药物涉及面广，国内外药典收载品种较多。
依据化学结构，胺类药物包括芳胺类、芳烃胺类、脂肪胺类、磺酰胺等。
本章重点讨论其中的对氨基苯甲酸酯类药物、酰胺类药物以及芳烃胺类药物中的苯乙胺类药物。
这三类药物的化学结构中均具有苯环和氨基，有些药物还含酚羟基、芳伯氨基等官能团，这些官能团是选择药物质量控制方法的重要依据。
第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析对氨基苯甲酸酯类药物具有对氨基苯甲酸酯母核，基本结构如下C R 1HN OOR 2一、对氨基苯甲酸酯类药物结构与性质、分析方法的关系（重点，掌握）1. 弱碱性：多具有脂烃胺侧链且为叔胺氮原子，显弱碱性，能与生物碱沉淀剂发生沉淀反应，可用非水碱量法测定含量。
2. 芳伯氨基特性：多具有芳伯氨基，可发生重氮化－偶合反应，可与芳醛缩合反应。
3. 水解特性：具有酯键或酰胺键，易水解，影响药品质量。
4. 紫外吸收特性二、鉴别试验（重点）（一）重氮化-偶合反应/芳香第一胺反应（掌握）分子结构中具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，可在酸性条件下与亚硝酸钠试液作用，发生重氮化反应，生成的重氮盐再与碱性β-萘酚偶合生成橙红色偶氮化合物，此即为芳香第一胺反应，属于“一般鉴别试验”。
中国药典（2010年版）收载盐酸普鲁卡因、盐酸普鲁卡因注射液、注射用盐酸普鲁卡因、苯佐卡因均可采用此法鉴别。
盐酸丁卡因不具有芳伯氨基，无重氮化-偶合反应，但其结构中的芳香仲胺在酸性溶液中也可与亚硝酸钠发生反应，生成乳白色的N-亚硝基化合物沉淀，可与含有芳伯氨基的同类药物区别。
-芳香胺类药物的分析
第一节 芳胺类药物的分析
一、对氨基苯甲酸酯类
H2N
COOC2H5
苯佐卡因(benzocaine)
H2N
COOC2H4N(C2H5)2 HCl
盐酸普鲁卡因
(procaine hydrochloride)
盐酸氯普鲁卡因
H2N
COOC2H4N(C2H5)2
HCl(chloroprocaine hydrochloride)
稀HCl-甲醇(1:99) 10
0.4%NaOH
8
氯仿
pH6磷酸盐缓冲液 10
λmax (nm) 249 257
278
310
E 1% 1cm
备注
860～980
BP，
715 ChP用于含量测定
USP对照品法，相 差不超过3.0%
USP对照品法，相 差不超过2.0%
盐酸普鲁卡因胺
0.1M NaOH 水
10 273 580～160
O S O
NHCOCH3
醋氯苯砜
二、Identification
二、三氯化铁反应
NHCOCH3
3
+ FeCl3
NHCOCH3 Fe + 3HCl
OH
O
（蓝紫色）
3
三、金属离子反应
①与铜和钴离子反应 （具有芳酰胺结构的，如盐酸利多卡因） 硫酸铜/碳酸钠试液→蓝紫色配合物→氯仿层显黄色 氯化钴/酸性溶液→亮绿色细小钴盐沉淀↓
适应证
结构属
用于麻风病的预防以及 酰胺类 不能口服砜类药物者
肾上腺素
盐酸去氧肾 上腺素
激素、肾上腺 受体激动药
激素、α肾上 腺受体激动药
心脏骤停、支气管哮喘、 苯乙胺类 过敏性休克，也可治疗 荨麻疹
第八章对氨基苯甲酸酯类和酰苯胺类局麻药物的分析
酸普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺及其片注射液可直接采 用本法；醋氨苯砜及注射液水解后用本法。
NHCOR + H2O
H+ △
NO2 + 6[H]
NH2 + RCOOH
NH2 + 2H2O
1. 原理：
H+
Ar-NHCOR + H2O Ar-NH2 + NaNO2 + 2HCl
Ar-NH2 + RCOOH Ar-N2+Cl- + NaCl + 2H2O
NH2 NaOH
COCH
2 CH 2 N(C 2 H 5 ) 2 .HCl
NH2 HCl
CONa
NH2 CON(OH)CH
NH2 COH
NaOH 2 CH 2 N(C 2 H 5 ) 2
HCl
.
NH2 + H O C H 2C H 2N (C 2H 5)2
CONa N H 2 HCl
COH
2. 苯佐卡因的鉴别 苯佐卡因 + NaOH 乙醇 乙醇 + I2 + NaOH CHI3（碘仿臭气，黄色 沉淀）
生物碱沉淀剂
（1）碘化汞钾试剂：在酸性溶液中与生物 碱反应生成白色或淡黄色沉淀。
（2）碘化铋钾试剂：在酸性溶液中与生物 碱反应生成桔红色沉淀。
（3）碘化钾碘试剂：在酸性溶液中与生物 碱反应生成棕红色沉淀。
（4）硅钨酸试剂： 在酸性溶液中与生物 碱反应生成灰白色沉淀。
（5）磷钼酸试剂： 很灵敏，在中性或酸 性溶液中与生物碱反应生成鲜黄色或棕黄 色沉淀。
丁卡因虽无芳伯氨基，但可与NaNO2反 应生成N－亚硝基化合物的乳白色沉淀。
示例8-1 苯佐卡因和盐酸普鲁卡因的芳香Байду номын сангаас一胺 类鉴别试验：
NHCOR + H2O
H+ △
NO2 + 6[H]
NH2 + RCOOH
NH2 + 2H2O
1. 原理：
H+
Ar-NHCOR + H2O Ar-NH2 + NaNO2 + 2HCl
Ar-NH2 + RCOOH Ar-N2+Cl- + NaCl + 2H2O
NH2 NaOH
COCH
2 CH 2 N(C 2 H 5 ) 2 .HCl
NH2 HCl
CONa
NH2 CON(OH)CH
NH2 COH
NaOH 2 CH 2 N(C 2 H 5 ) 2
HCl
.
NH2 + H O C H 2C H 2N (C 2H 5)2
CONa N H 2 HCl
COH
2. 苯佐卡因的鉴别 苯佐卡因 + NaOH 乙醇 乙醇 + I2 + NaOH CHI3（碘仿臭气，黄色 沉淀）
生物碱沉淀剂
（1）碘化汞钾试剂：在酸性溶液中与生物 碱反应生成白色或淡黄色沉淀。
（2）碘化铋钾试剂：在酸性溶液中与生物 碱反应生成桔红色沉淀。
（3）碘化钾碘试剂：在酸性溶液中与生物 碱反应生成棕红色沉淀。
（4）硅钨酸试剂： 在酸性溶液中与生物 碱反应生成灰白色沉淀。
（5）磷钼酸试剂： 很灵敏，在中性或酸 性溶液中与生物碱反应生成鲜黄色或棕黄 色沉淀。
丁卡因虽无芳伯氨基，但可与NaNO2反 应生成N－亚硝基化合物的乳白色沉淀。
示例8-1 苯佐卡因和盐酸普鲁卡因的芳香Байду номын сангаас一胺 类鉴别试验：
药物分析7-芳胺类药物的分析
阳极: NO+ H2O
HNO + H+ + e 阴极： 2
HNO2 + H+ + e
NO + H2O
导致在两电极间有电子流动，从而回 路中有电流产生，使得电流计指针发 生偏转并且不再返回零点。
ⅱ．电位法
在被测溶液中插入甘汞-铂电极， 到达滴定终点时，溶液中稍过量的 NaNO2 使电位产生突跃，从而指示 终点。 USP采用这个方法指示终点。
三、鉴别反应
(一)、重氮化-偶合反应 具有芳伯氨基药物，如盐酸普鲁卡因等， 在酸性溶液中与NaNO2TS发生重氮化反 应，再与碱性β-萘酚偶合产生红色偶氮 化合物。 具有潜在芳伯氨基，如对乙酰氨基酚， 水解后可得芳伯氨基，能发生类似反应。
※ 盐酸丁卡因（芳香第二胺结构）与 NaNO2作用生成乳白色N-亚硝基化合物 沉淀。
ⅱ．反应速度与酸及酸度的关系 a. 酸的种类 重 氮 化 反 应 在 HBr、HCl、H2SO4 中 反应速度是 HBr＞HCl＞H2SO4
K1 HNO2 + HBr → NOBr + H 2 O
溴化亚硝酰
K2 HNO 2 + HCl → NOCl + H 2 O
K1比K2大300倍
① 水解后可发生重氮化反应 具有酰胺结构—共性。 水解成芳伯氨基，发生重氮化偶合反应。 ※利多卡因，酰胺基邻位上有两个甲基， 有很大空间位阻，水解较为困难。（利多 卡因在80%的硫酸溶液中加热才能水解）
② 与FeCl3反应 具有酚羟基或水解后能产生酚羟基（对 乙酰氨基酚），可与FeCl3作用呈色。 ③ 碱性 利多卡因侧链中具有叔氨N原子，显弱 碱性，能与酸成盐，且能与生物碱沉淀 试剂或重金属离子反应。 ④ 紫外吸收 具有苯环结构，有紫外吸收。
第八章对氨基苯甲酸酯类和酰苯胺类局麻药物的分析
+ NaNO2 + 2HCl
N
N Cl
COOCH2CH2N(C2H2)2 + NaCl + 2H2O
N
N Cl
COOCH2CH2N(C2H2)2 +
OH + NaOH
OH N= N
COOCH2CH2N(C2H2)2
+ NaCl +H2O
橙红色沉淀
8
盐酸丁卡因（芳香第二胺结构）与 NaNO2 作用生成乳白色 N亚硝基化合物沉淀，可与芳伯胺基的同类药物区别。
31
（4）滴定速度 重氮化反应属分子反应，反应速度比较慢，滴定 速度不能过快。 尤其是近终点时，更要慢慢地滴定。近终点时， 游离芳伯胺浓度非常低，反应速度更慢。所以， 每加一滴滴定液，要搅拌15分钟后再判断终点。
32
中国药典规定：在 30 C 以下，把滴定管 尖端插入液面下2/3处进行滴定。在滴定 时一边搅拌一边加入大部分标准溶液。
离子对的浓度：是控制反相离子对色谱溶质保留值的主要因 素，通常对离子的浓度为320mmol/L。 流动相pH的选择：调解流动相的pH值可在较大范围内，改变 弱酸或弱碱样品的保留值和分离选择性。通常测定酸性物质
时调至pH77.5；测定碱性药物时调至pH33.5。
二、盐酸普鲁卡因注射液中有关物质和光解产物的检查：LC-
处理后亚硝酸钠滴定测定含量一般较少采用
25
2. 操作中的主要条件
滴定反应特点：
重氮化反应属于分子反应
滴定液NaNO2及反应生成的重氮盐都不稳定
反应速度受多种因素影响：温度、速度等
26
（1）加入溴化钾加快反应速度 重氮化反应机制：
第九章 对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析(含思考题答案)
盐酸中成盐而溶解。
6.解释盐酸普鲁卡因水解产物反应鉴别原理。 答：盐酸普鲁卡因加水溶解后，加 10%NaOH 溶液，可生成白色沉淀（普鲁卡因）；加热后沉淀变为油状物；
继续加热，其酯键发生水解，产生对氨基苯甲酸钠和碱性气体二乙氨基乙醇（能使湿润的红色石蕊试
纸变蓝）。热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀对氨基苯甲酸，此沉淀能在过量
普鲁卡因：重氮化-偶合反应 生成有色的猩红色沉淀； 丁卡因：在酸性溶液中与亚硝酸钠反应，直接生成 N- 亚硝基化合物的乳白色沉淀。 ②去两种供试品适量，分别滴加三氯化铁试液，对乙酰氨基酚显稳定的蓝紫色；肾上腺素显翠绿色加 入氮试液显紫色→紫红色。 4.试述溴量法测定盐酸去氧肾上腺素的原理、滴定度、含量测定计算。 答：
盐酸罗哌卡因(C3H7)
鉴别：UV/IR λmax= 263nm 和λ=271nm 测 定最大吸收，其吸光 max 分别 为 0.53～0.58 与 0.43～0.48。 含量：非水溶液滴定法
检查：毛细管电泳
注：盐酸利多卡因的水溶液加硝酸酸化后，加硝酸汞试液
煮沸显黄色；对氨基苯甲酸酯类药物显红色或橙黄色，可
肾上腺素 （有酚羟基）
酰苯胺类
结构共性是具有芳酰氨基
盐酸利多卡因
芳酰胺类：解热镇痛、局
麻药等
1.在酸性溶液中，也可水解为芳伯氨基化合物，而显 芳伯氨基特性反应（重氮化-偶合反应） 2.弱碱性：脂烃胺侧链为叔胺氮原子(除苯佐卡因外)； 能与生物碱沉淀剂发生沉淀反应，
盐酸布比卡因 (C4H9)
杂质：2,6 二甲基苯胺 检查：HPLC 鉴别：硫酸铜显色、红外 含量：HPLC
杂质：4-氨基-2-氯苯甲酸 检查：LC/MS
衍生物熔点 131℃ 含量：紫外分光光度法、非水溶液滴定法
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固定相：C18 检测波长：257nm
流动相：0.05mol/L醋酸铵溶液-甲醇（85∶15）
（三）肾上腺素及其制剂的分析 1.鉴别 （1）三氯化铁反应：邻二酚羟基结构弱酸性下，与三 价铁离子配位显翠绿色；碱化后，易被Fe3+氧化而显 紫色；最终生成紫红色醌类化合物 （2）氧化反应：生成肾上腺素红，显血红色
酰胺：易水解，产物 有芳伯胺基
苯环：紫外吸收
对乙酰氨基酚
（一）芳胺类 2.酰胺类
叔N：弱碱性
酰胺：易水解，产物 有芳伯胺基。与重金 属离子反应
盐酸利多卡因
（二）苯乙胺类
脂烃胺：弱碱性
R1
H H C C NH R2 , HX OH R3
手性碳原子：旋光
酚羟基：易被氧化
（一）盐酸普鲁卡因及其制剂的分析 1.鉴别
（一）盐酸普鲁卡因及其制剂的分析
2.检查
（1）酸度检查
取本品0.40g，加水10ml溶解后，加甲基红指示液1滴，
如显红色，加氢氧化钠滴定液（0.02mol/L）0.20ml，
应变为橙色
（一）盐酸普鲁卡因及其制剂的分析 2.检查 （2）对氨基苯甲酸的检查：HPLC 盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查
CO2CH2CH2N CH2CH3 CH2CH3 , HCl NaOH
（1）水解反应
H2N
CH2CH3 CO2CH2CH2N CH2CH3 NaOH
H2N
白色沉淀
O C ONa + HOCH2CH2N CH2CH3 CH2CH3
H2N
O C ONa H2N HCl H2N
使湿润的 红色石蕊 试纸变蓝
（一）盐酸普鲁卡因及其制剂的分析 1.鉴别 （2）红外光谱法
（一）盐酸普鲁卡因及其制剂的分析
1项下的沉淀反应和氧
化还原反应
（一）盐酸普鲁卡因及其制剂的分析 1.鉴别 （4）芳香第一胺反应
NH2 + NaNO2 + 2HCl COOCH2CH2N(C2H5)2 N2Cl + NaCl + H2O COOCH2CH2N(C2H5)2
（二）对乙酰氨基酚及其制剂的分析 3.含量测定 （1）对乙酰氨基酚原料药：紫外-可见分光光度法中 的吸收系数法
对乙酰氨基酚原料药的含量测定
检测波长：257nm 百分吸收系数：715
含量 % A E 1cm
1%
1 100 m
V D 100 %
（二）对乙酰氨基酚及其制剂的分析 3.含量测定 （2）对乙酰氨基酚制剂：HPLC，内标法 对乙酰氨基酚制剂的含量测定
（白色）
O C OH
白色沉淀
（一）盐酸普鲁卡因及其制剂的分析 1.鉴别 （1）水解反应
取本品约0.1g，加水2ml溶解后，加10%氢氧化钠溶液
1ml，即生成白色沉淀；加热，变成油状物，继续加热
，发生的蒸气能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；热至 油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀； 此沉淀可溶于过量的盐酸。
HO N2Cl + COOCH2CH2N(C2H5)2 OH + NaOH COOCH2CH2N(C2H5)2 N N + NaCl + H2O
（一）盐酸普鲁卡因及其制剂的分析 1.鉴别 （4）芳香第一胺反应
取供试品约50mg，加稀盐酸1ml，必要时缓缓煮沸使溶
解，放冷，加0.1mol/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性β萘酚试液数滴，生成橙黄到猩红色的沉淀
A r -N H C O R + H 2 O H △
+
A r -N H 2 + R C O O H A r - N 2 C l + N a C l+ 2 H 2 O
+ -
A r -N H 2 + N a N O 2 + 2 H C l
•
阴极： NO + H2O
HNO2 + H+ + e
• 阳极： HNO2 + H+ + e
3
100 %
（二）对乙酰氨基酚及其制剂的分析 1.鉴别 （1）三氯化铁反应 （2）芳香第一胺反应
HO
NH C CH3 O
（二）对乙酰氨基酚及其制剂的分析 1.鉴别 （3）红外光谱法
（二）对乙酰氨基酚及其制剂的分析 2.检查 （1）乙醇溶液的澄清度与颜色 （2）对氨基酚及有关物质 （3）对氯苯乙酰胺 高效液相色谱法
药物分析/典型药物分析
对氨基苯甲酸酯类、酰胺类、 苯乙胺类药物的分析
制作人：石磊
对氨基苯甲酸酯类（盐酸普鲁卡因）
主要 内容
酰胺类（对乙酰氨基酚） 苯乙胺类（肾上腺素）
（一）芳胺类 1.对氨基苯甲酸酯类
芳伯胺基：重氮化 反应
CO2CH2CH2N H2N
叔N：弱碱性
CH2CH3 CH2CH3 ,HCl
苯环：紫外吸收
酯键：易水解
盐酸普鲁卡因
（一）芳胺类 1.对氨基苯甲酸酯类
叔N：弱碱性
仲N：弱碱性
O C O H3C(H2C)3HN CH2CH2N CH3 CH3 ,HCl
苯环：紫外吸收
酯键：易水解
盐酸丁卡因
（一）芳胺类 2.酰胺类
酚羟基：三氯化铁反应
R1
R3
O NH C R2
R4
HO
NH C CH3 O
NO + H2O
（一）盐酸普鲁卡因及其制剂的分析 3.含量测定
盐酸普鲁卡因的含量测定
取本品约0.6g，精密称定，按照永停滴定法，在15～25℃， 用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml亚硝酸钠滴定 液（0.1mol/L）相当于27.28mg的C13H20N2O2· HCl
含量 % V F T 10 m
对照品溶液：1μg/ml对氨基苯甲酸
供试品溶液：0.2mg/ml
固定相：C18 检测波长：279nm
流动相：含0.1%庚烷磺酸钠的0.05mol/L磷酸二氢钠溶液甲醇=68:32
（一）盐酸普鲁卡因及其制剂的分析 3.含量测定：永停滴定法
到达终点时，发生 偏转不再回复
（一）盐酸普鲁卡因及其制剂的分析 3.含量测定：永停滴定法
（三）肾上腺素及其制剂的分析 2.检查 （1）酸性溶液的澄清度与颜色 （2）酮体：紫外-可见分光光度法 （3）有关物质：高效液相色谱法
规定： A310nm≯0.05
（三）肾上腺素及其制剂的分析 3.含量测定 （1）肾上腺素原料药：非水溶液滴定法 肾上腺素的含量测定
取本品约0.15g，精密称定，加冰醋酸10ml，振摇溶解后， 加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至 溶液显蓝绿色，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml高氯 酸滴定液（0.1mol/L）相当于18.32mg的C9H13NO3
流动相：0.05mol/L醋酸铵溶液-甲醇（85∶15）
（三）肾上腺素及其制剂的分析 1.鉴别 （1）三氯化铁反应：邻二酚羟基结构弱酸性下，与三 价铁离子配位显翠绿色；碱化后，易被Fe3+氧化而显 紫色；最终生成紫红色醌类化合物 （2）氧化反应：生成肾上腺素红，显血红色
酰胺：易水解，产物 有芳伯胺基
苯环：紫外吸收
对乙酰氨基酚
（一）芳胺类 2.酰胺类
叔N：弱碱性
酰胺：易水解，产物 有芳伯胺基。与重金 属离子反应
盐酸利多卡因
（二）苯乙胺类
脂烃胺：弱碱性
R1
H H C C NH R2 , HX OH R3
手性碳原子：旋光
酚羟基：易被氧化
（一）盐酸普鲁卡因及其制剂的分析 1.鉴别
（一）盐酸普鲁卡因及其制剂的分析
2.检查
（1）酸度检查
取本品0.40g，加水10ml溶解后，加甲基红指示液1滴，
如显红色，加氢氧化钠滴定液（0.02mol/L）0.20ml，
应变为橙色
（一）盐酸普鲁卡因及其制剂的分析 2.检查 （2）对氨基苯甲酸的检查：HPLC 盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查
CO2CH2CH2N CH2CH3 CH2CH3 , HCl NaOH
（1）水解反应
H2N
CH2CH3 CO2CH2CH2N CH2CH3 NaOH
H2N
白色沉淀
O C ONa + HOCH2CH2N CH2CH3 CH2CH3
H2N
O C ONa H2N HCl H2N
使湿润的 红色石蕊 试纸变蓝
（一）盐酸普鲁卡因及其制剂的分析 1.鉴别 （2）红外光谱法
（一）盐酸普鲁卡因及其制剂的分析
1项下的沉淀反应和氧
化还原反应
（一）盐酸普鲁卡因及其制剂的分析 1.鉴别 （4）芳香第一胺反应
NH2 + NaNO2 + 2HCl COOCH2CH2N(C2H5)2 N2Cl + NaCl + H2O COOCH2CH2N(C2H5)2
（二）对乙酰氨基酚及其制剂的分析 3.含量测定 （1）对乙酰氨基酚原料药：紫外-可见分光光度法中 的吸收系数法
对乙酰氨基酚原料药的含量测定
检测波长：257nm 百分吸收系数：715
含量 % A E 1cm
1%
1 100 m
V D 100 %
（二）对乙酰氨基酚及其制剂的分析 3.含量测定 （2）对乙酰氨基酚制剂：HPLC，内标法 对乙酰氨基酚制剂的含量测定
（白色）
O C OH
白色沉淀
（一）盐酸普鲁卡因及其制剂的分析 1.鉴别 （1）水解反应
取本品约0.1g，加水2ml溶解后，加10%氢氧化钠溶液
1ml，即生成白色沉淀；加热，变成油状物，继续加热
，发生的蒸气能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；热至 油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀； 此沉淀可溶于过量的盐酸。
HO N2Cl + COOCH2CH2N(C2H5)2 OH + NaOH COOCH2CH2N(C2H5)2 N N + NaCl + H2O
（一）盐酸普鲁卡因及其制剂的分析 1.鉴别 （4）芳香第一胺反应
取供试品约50mg，加稀盐酸1ml，必要时缓缓煮沸使溶
解，放冷，加0.1mol/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性β萘酚试液数滴，生成橙黄到猩红色的沉淀
A r -N H C O R + H 2 O H △
+
A r -N H 2 + R C O O H A r - N 2 C l + N a C l+ 2 H 2 O
+ -
A r -N H 2 + N a N O 2 + 2 H C l
•
阴极： NO + H2O
HNO2 + H+ + e
• 阳极： HNO2 + H+ + e
3
100 %
（二）对乙酰氨基酚及其制剂的分析 1.鉴别 （1）三氯化铁反应 （2）芳香第一胺反应
HO
NH C CH3 O
（二）对乙酰氨基酚及其制剂的分析 1.鉴别 （3）红外光谱法
（二）对乙酰氨基酚及其制剂的分析 2.检查 （1）乙醇溶液的澄清度与颜色 （2）对氨基酚及有关物质 （3）对氯苯乙酰胺 高效液相色谱法
药物分析/典型药物分析
对氨基苯甲酸酯类、酰胺类、 苯乙胺类药物的分析
制作人：石磊
对氨基苯甲酸酯类（盐酸普鲁卡因）
主要 内容
酰胺类（对乙酰氨基酚） 苯乙胺类（肾上腺素）
（一）芳胺类 1.对氨基苯甲酸酯类
芳伯胺基：重氮化 反应
CO2CH2CH2N H2N
叔N：弱碱性
CH2CH3 CH2CH3 ,HCl
苯环：紫外吸收
酯键：易水解
盐酸普鲁卡因
（一）芳胺类 1.对氨基苯甲酸酯类
叔N：弱碱性
仲N：弱碱性
O C O H3C(H2C)3HN CH2CH2N CH3 CH3 ,HCl
苯环：紫外吸收
酯键：易水解
盐酸丁卡因
（一）芳胺类 2.酰胺类
酚羟基：三氯化铁反应
R1
R3
O NH C R2
R4
HO
NH C CH3 O
NO + H2O
（一）盐酸普鲁卡因及其制剂的分析 3.含量测定
盐酸普鲁卡因的含量测定
取本品约0.6g，精密称定，按照永停滴定法，在15～25℃， 用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml亚硝酸钠滴定 液（0.1mol/L）相当于27.28mg的C13H20N2O2· HCl
含量 % V F T 10 m
对照品溶液：1μg/ml对氨基苯甲酸
供试品溶液：0.2mg/ml
固定相：C18 检测波长：279nm
流动相：含0.1%庚烷磺酸钠的0.05mol/L磷酸二氢钠溶液甲醇=68:32
（一）盐酸普鲁卡因及其制剂的分析 3.含量测定：永停滴定法
到达终点时，发生 偏转不再回复
（一）盐酸普鲁卡因及其制剂的分析 3.含量测定：永停滴定法
（三）肾上腺素及其制剂的分析 2.检查 （1）酸性溶液的澄清度与颜色 （2）酮体：紫外-可见分光光度法 （3）有关物质：高效液相色谱法
规定： A310nm≯0.05
（三）肾上腺素及其制剂的分析 3.含量测定 （1）肾上腺素原料药：非水溶液滴定法 肾上腺素的含量测定
取本品约0.15g，精密称定，加冰醋酸10ml，振摇溶解后， 加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至 溶液显蓝绿色，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml高氯 酸滴定液（0.1mol/L）相当于18.32mg的C9H13NO3