现代有机合成第5章
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我们以带有一个手性的底物∑*和试剂E产生两个产物∑*—E和∑*—为例进 行自由能与选择性之间关系的讨论。如果∑*—E比∑*— 稳定，反应中一系 列物种的能量则可以用图5．1表示，反之，可以用图5．2表示。
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
但是不论哪一种情况，过渡态[∑*—E]≠的能量比另一种过渡态[∑*— ]≠ 低是不可改变的。因此，如果反应由动力学控制，那么产物∑*—E的形成在a和 b两种情况下均是有利的。反应如果受热力学控制，两种情况就不一样了，第一 种情况下∑*—E仍为主要产物；第二种情况中∑*— 就成了优势产物。因此， 对于第二种情况，通过一定的实验条件控制是有可能分别得到两种非对映体中 的某一种。
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
5.3 非对映选择性合成
在手性底物上引入新的手性中心的选择性反应基本上都属于非对映选择性反 应类 型。要取得理想的选择性结果，热力学控制条件下两个可能的非对映 体之间一般需要 2kcal/mol(约8kJ/mol)以上的自由能差异，这种估算对环状 化合物具有较好的预测效果。这类反应在过去的20年间获得了很大的成功。 5.3.1 控制因素 1．小环模板(small ring templates) 小环的扰曲性较差，可以凭较固定的构象作为非对映选择性反应的模板建立 新的手性中心。例如Corey等在红霉内酯B的合成中将大环分解成小环，在小 环上建立手性中心后再转化为需要的大环结构的巧妙构思，就
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
另外更为复杂的情况是反应中形成两个非对映关系的中间体I1*和 I2*，它们分别产生产物∑*—E和∑*— 。下面的图5.4和图5.5就是这 种情况。
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
另外更为复杂的情况是反应中形成两个非对映关系的中间体I1*和 I2*，它们分别产生产物∑*—E和∑*— 。下面的图5.4和图5.5就是这 种情况。
对于一个结构较为复杂的目标分子来说，反应的选择性自然是相 当重要的。选择性的结果自然与底物结构有着重要的关系，如何引入 分子中的第一个手性中心则更是重要。近年来许许多多的策略和方法 被用来满足对映纯化合物的合成。从广义上，不对称合成包括对映体 拆分、手性源方法和立体选择性反应等，在本章中，我们将集中分析 通常指的狭义的不对称合成，即立体选择性反应。立体选择性反应又 可以分成三个主要大类：
AD BD
取代
AD BE
AE
加成
D
BD
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
另一类反应则通过对meso化合物的去对称化(desymmetry)得以实现。
A
A
B
B
D
D
A
E
B
B
D
D
BA
A
B
E B
A B
D
D
EF
D
D
G A
D E
A B D
F
BA
A
G
D
D
EF
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
另外，对双键几何异构体(E/Z，或trans/cis)的控制问题也是不对称合 成的一部分。这些都将在后文中详细叙述。
O
+
RH
BG2*
OBG*2 R
OH R
OBG*2
>R H2O,NaOH
OH R
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
这样的处理方法对催化反应也适应，例如由手性的Lewis酸碱催化的反应。 反应中某一个基态物种为试剂—催化剂或底物—催化剂的结合物，并且最初的 反应底物也包括催化剂。在过渡金属络合物催化的反应中，反应的瞬间中间体 也是非对映关系的结合物，同样这一原理也是适用的。下面我们讨论这种一步 反应的情况。 1．一步反应
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
假定底物中其他的手性中心对反应不产生影响而且反应物是对映纯的， 那么： 1．N1N2、N1N2*、N1*N2、N1*N2*没有新的手性中心产生。 2．N1P2、P1N2将产生一对消旋体。 3．P1P2将产生两对不等量的消旋体。 4．N1*P2、P1N2*、N1P2*、P1*N2将产生两个不等量的非对映异构体。 5．N1*P2*、P1*N2*将产生两个不等量的非对映异构体。 6．P1P2*、P1*P2产将产生四个非对映异构体。 7．P1*P2*将产生四个非对映异构体。 另外，如果汇聚式合成中一个底物是光学纯的，另一个是消旋体，在反
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
多数动力学控制的反应选择性与其两种过渡态之间的自由能差密 切相关。
△△G≠ = (G≠∑*-E)-(G≠∑*-3)
而自由能则与熵(S)和焓(H)有如下关系：
△△G≠= △△H≠-T△△S≠
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
多数情况下，两种非对映关系的过渡态之间的熵变相差是很小的，因此焓变 项成为决定因素。但是熵变项并不总是可以忽略不计，再某些条件下可能成为 主要因素[3c]，这样选择性就与反应的温度变化密切相关，有可能通过温度的 改变而获得相反的选择性。当达到△△H≠=T△△S≠ 时，转折点的温度被称为 isokinetic temperature (isoinversion)。这种情况的发生不太频繁，但往 往在多步过程中被观察到。 动力学控制条件下非对映产物的比例可以用下式表述:
应中就可能 发生动力学拆分效果。
接下来我们将分类具体讨论不对称合成反应。
5.2烯烃的立体控制合成
烯烃的立体控制合成除了炔烃的还原、炔烃的加成，还可以通过消除反应、 周环反 应和环裂解反应等实现。本教材的第二章中，我们已经叙及了炔烃的还 原法，在此将介绍一下后面的几种反应。
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
不对称诱导可以用过渡态理论得到阐述[3b]。作为简单的例子， 假如反应仅在一个底物和一个试剂之间进行，反应产生两个互不等量 的非对映异构体，相应的每条反应途径应该遵循同样的动力学规则。 假如底物∑*带有一个手性中心，两个反应产物用∑*—E和∑*— 来 表示。经过反应后处理以及除去相应的手性辅基，那么得到一个具有 对映过剩值的产物Г *。像下面的反应:
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
反应产物的立体选择性与相应的过渡态自由能差(△△G#) 及产物的自由能差(△△G°)密切相关。通过分子力学计算可 得到一个定量的参考数据来指导试剂和反应条件的选择等。下 面我们对过渡态理论在不对称诱导中的作用[3a]作一简要介绍。
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
在这些内容开始之前，我们还想分析一下合成策略中的“汇聚 式合成”(convergent synthesis)所带来的立体化学组合问题。将分 子M1和M2连接在一起时，有16种可能的组合。下表中：N为非手性 底物，反应发生在非手性位置；N*为手性底物，反应发生于非手性 位置；P为非手性底物，反应发生在潜手性位置；P*为手性底物，反 应发生在潜手性位置。
（kcal/mol）
1.0
0.0
0.00
19.0 90.0
1.74
3.0
50.0
0.65
99.0 98.0
2.72
9.0
80.0
1.30
99.9 99.8
4.09
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
2．多步反应[3e] 相对于一步反应的情形，多步反应的选择性与决速步骤没有绝对
的关系。因此要解释立体选择性，首先要对反应机理进行仔细分析。 通常，形成单一中间体物种I*是决速步骤，但接下来对这一物种潜手 性面的快速进攻才是立体选择性的决定步骤。这种能量图5.3和以前 的图较为相似。
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
·非对映选择性反应(diastereoselective reactions) ·对映选择性反应(enantioselective reactions) ·双立体差异反应(double stereodifferentiating reactions)或双不对称 反应(doubleasymmetric reactions) 本章的内容就是按照这一分类叙述的。
烯基硼是一类重要的合成中间体，可由炔烃和硼烷加成制备，这些中间体被广泛 用于过渡金属催化的偶联反应中，如下例由Suzuki等发展的方法。
另外，一种称为“ate”complex的中间体的转化和重排也是合成烯烃的 重要方法。
使用消除反应的例子也是多种多样的，Conforth等设计了下列方法获 得角鲨烯 (squalene)。
O
R
OG* + R' M
O
-O+M R
COOG* *GOOC
R'
R
O-M+ R'
∑*-E
>
∑*-3
H2O
HOH2C
HOH2C
OH LiAlH4 HO COOG* *GOOC OH
R R'
R R'
R R'
R R'
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
同样，当反应试剂带有一个手性时，它与前手性的底物反应也产 生一样的效果。下面是一个手性硼试剂与醛的反应图解。
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
目录
5.1
简介
5.2 烯烃的立体控制合成
5.3
非对映选择性合成
5.4
对映选择性合成
5.5
双立体差异反应
5.6 “绝对”不对称合成
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
5．1 简 介
在底物中引入新的手性中心通常有两种方式：一种是通过对双键 (包括碳碳双键和碳杂双键)的面选择性加成；另一种则是对非手性化 合物的取代反应，包括对映选择性和非对映选择性反应。
根据Curtin-Hammett规则，当k1'和k2'相对于速率常数k1、k-1、k2、 k-2很小时，那么I1*和I2*呈快速平衡状态，因此反应立体选择性还是 取决于过渡态的自由能差值，即：
[∑* - E]/[∑*-3] = e△△G≠/RT
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
图5.4表示稳定的中间体Il*也是较活泼的中间体的情况，kl’> k2’；而图5.5则表示稳定的中间体Il*却是不活泼的情况。这种情况 下的动力学就比较复杂，并有前文提及的isoinversion现象，选择性 可能依赖于温度和压力。有证据[3c]表明Rh催化的碳碳双键的氢化就遵 循这种机理。
第五章 不对称合成
现代科学在分子层次的发展和要求，尤其是人们对复杂分子对映体 不同生理作用的深入了解，推动了现代有机合成化学领域中不对称合成 研究的迅速发展。对于含多个手性中心的有机分子的合成最关键的问题 常常是对立体化学的控制，这不仅需要良好的合成设计，而且还要选择 最佳的立体控制合成反应。从理论上讲，一个含n个手性中心的分子如 不含某些对称元素则应该存在2n个立体异构体。如果合成中不采取任何 立体控制办法，即使每步反应产率均为100％，实际每步有效产率也只 有50％，经多步反应后，总效率将急速下降，尤其在整个操作过程中对 立体异构体的分离简直是一种混沌状态。正因为这些因素，不对称合成 成为最近20年中发展最为迅速也最有成就的领域。
e [∑* - E]/[∑*-3] = △△G≠/RT
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
从上式可以发现产物比例与温度相关，选择性与温度呈递减关系。 下表列出一些在25℃(298K)时，竞争性过渡态差值△△G≠与产物比例 的大致关系[3d]。
比率
de（%） △△G≠
比率 De（%） △△G≠
（kcal/mol）
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
利用周环反应的烯烃合成大致有两种方式：其一是所谓的“挤出效应”，另 外Leabharlann Baidu利用∑重排的方式。前者如Corey和Winter的工作[7]；后者如Johnson等对角 鲨烯的合成。
利用环系化合物的碎片化反应(frangmentation)合成烯烃在第四章中已有介 绍，如Zurfluh等两次利用这种裂解反应合成Cecropia juvenile，hormone信息素 分子。
首先，我们来介绍一下广泛应用的两个术语：立体选择性(stereoselect ivity)和立体专一性(stereospecificity)。根据Zimmerman(1959年)[1a]和El iel(1962年)[1b]的论述，“立体专一性”仅被使用于产物的构型与反应底物 的构型在反应机理上立体化学相对应的情况，典型的例子如溴对2-butene的 加成反应：trans异构体给出meso-2，3-di-bromo-butane，而cis底物则生成 (±)-2，3-dibromobutane。“立体选择性”则广泛用来描述反应中产生多种 立体异构体的选择性情况。有时反应只生成一个立体异构体，但并不一定能 称为立体专一性反应，例如α -蒎烯的硼氢化反应[2]只生成异构体A，但由于 在机理上异构体B仍是可能产生的，因此这一反应是α -蒎烯的α 面立体选择 性反应。
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
但是不论哪一种情况，过渡态[∑*—E]≠的能量比另一种过渡态[∑*— ]≠ 低是不可改变的。因此，如果反应由动力学控制，那么产物∑*—E的形成在a和 b两种情况下均是有利的。反应如果受热力学控制，两种情况就不一样了，第一 种情况下∑*—E仍为主要产物；第二种情况中∑*— 就成了优势产物。因此， 对于第二种情况，通过一定的实验条件控制是有可能分别得到两种非对映体中 的某一种。
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第五章 不对称合成
5.3 非对映选择性合成
在手性底物上引入新的手性中心的选择性反应基本上都属于非对映选择性反 应类 型。要取得理想的选择性结果，热力学控制条件下两个可能的非对映 体之间一般需要 2kcal/mol(约8kJ/mol)以上的自由能差异，这种估算对环状 化合物具有较好的预测效果。这类反应在过去的20年间获得了很大的成功。 5.3.1 控制因素 1．小环模板(small ring templates) 小环的扰曲性较差，可以凭较固定的构象作为非对映选择性反应的模板建立 新的手性中心。例如Corey等在红霉内酯B的合成中将大环分解成小环，在小 环上建立手性中心后再转化为需要的大环结构的巧妙构思，就
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
另外更为复杂的情况是反应中形成两个非对映关系的中间体I1*和 I2*，它们分别产生产物∑*—E和∑*— 。下面的图5.4和图5.5就是这 种情况。
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第五章 不对称合成
另外更为复杂的情况是反应中形成两个非对映关系的中间体I1*和 I2*，它们分别产生产物∑*—E和∑*— 。下面的图5.4和图5.5就是这 种情况。
对于一个结构较为复杂的目标分子来说，反应的选择性自然是相 当重要的。选择性的结果自然与底物结构有着重要的关系，如何引入 分子中的第一个手性中心则更是重要。近年来许许多多的策略和方法 被用来满足对映纯化合物的合成。从广义上，不对称合成包括对映体 拆分、手性源方法和立体选择性反应等，在本章中，我们将集中分析 通常指的狭义的不对称合成，即立体选择性反应。立体选择性反应又 可以分成三个主要大类：
AD BD
取代
AD BE
AE
加成
D
BD
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第五章 不对称合成
另一类反应则通过对meso化合物的去对称化(desymmetry)得以实现。
A
A
B
B
D
D
A
E
B
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BA
A
B
E B
A B
D
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EF
D
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G A
D E
A B D
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A
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第五章 不对称合成
另外，对双键几何异构体(E/Z，或trans/cis)的控制问题也是不对称合 成的一部分。这些都将在后文中详细叙述。
O
+
RH
BG2*
OBG*2 R
OH R
OBG*2
>R H2O,NaOH
OH R
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第五章 不对称合成
这样的处理方法对催化反应也适应，例如由手性的Lewis酸碱催化的反应。 反应中某一个基态物种为试剂—催化剂或底物—催化剂的结合物，并且最初的 反应底物也包括催化剂。在过渡金属络合物催化的反应中，反应的瞬间中间体 也是非对映关系的结合物，同样这一原理也是适用的。下面我们讨论这种一步 反应的情况。 1．一步反应
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第五章 不对称合成
假定底物中其他的手性中心对反应不产生影响而且反应物是对映纯的， 那么： 1．N1N2、N1N2*、N1*N2、N1*N2*没有新的手性中心产生。 2．N1P2、P1N2将产生一对消旋体。 3．P1P2将产生两对不等量的消旋体。 4．N1*P2、P1N2*、N1P2*、P1*N2将产生两个不等量的非对映异构体。 5．N1*P2*、P1*N2*将产生两个不等量的非对映异构体。 6．P1P2*、P1*P2产将产生四个非对映异构体。 7．P1*P2*将产生四个非对映异构体。 另外，如果汇聚式合成中一个底物是光学纯的，另一个是消旋体，在反
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第五章 不对称合成
多数动力学控制的反应选择性与其两种过渡态之间的自由能差密 切相关。
△△G≠ = (G≠∑*-E)-(G≠∑*-3)
而自由能则与熵(S)和焓(H)有如下关系：
△△G≠= △△H≠-T△△S≠
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第五章 不对称合成
多数情况下，两种非对映关系的过渡态之间的熵变相差是很小的，因此焓变 项成为决定因素。但是熵变项并不总是可以忽略不计，再某些条件下可能成为 主要因素[3c]，这样选择性就与反应的温度变化密切相关，有可能通过温度的 改变而获得相反的选择性。当达到△△H≠=T△△S≠ 时，转折点的温度被称为 isokinetic temperature (isoinversion)。这种情况的发生不太频繁，但往 往在多步过程中被观察到。 动力学控制条件下非对映产物的比例可以用下式表述:
应中就可能 发生动力学拆分效果。
接下来我们将分类具体讨论不对称合成反应。
5.2烯烃的立体控制合成
烯烃的立体控制合成除了炔烃的还原、炔烃的加成，还可以通过消除反应、 周环反 应和环裂解反应等实现。本教材的第二章中，我们已经叙及了炔烃的还 原法，在此将介绍一下后面的几种反应。
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
不对称诱导可以用过渡态理论得到阐述[3b]。作为简单的例子， 假如反应仅在一个底物和一个试剂之间进行，反应产生两个互不等量 的非对映异构体，相应的每条反应途径应该遵循同样的动力学规则。 假如底物∑*带有一个手性中心，两个反应产物用∑*—E和∑*— 来 表示。经过反应后处理以及除去相应的手性辅基，那么得到一个具有 对映过剩值的产物Г *。像下面的反应:
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
反应产物的立体选择性与相应的过渡态自由能差(△△G#) 及产物的自由能差(△△G°)密切相关。通过分子力学计算可 得到一个定量的参考数据来指导试剂和反应条件的选择等。下 面我们对过渡态理论在不对称诱导中的作用[3a]作一简要介绍。
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
在这些内容开始之前，我们还想分析一下合成策略中的“汇聚 式合成”(convergent synthesis)所带来的立体化学组合问题。将分 子M1和M2连接在一起时，有16种可能的组合。下表中：N为非手性 底物，反应发生在非手性位置；N*为手性底物，反应发生于非手性 位置；P为非手性底物，反应发生在潜手性位置；P*为手性底物，反 应发生在潜手性位置。
（kcal/mol）
1.0
0.0
0.00
19.0 90.0
1.74
3.0
50.0
0.65
99.0 98.0
2.72
9.0
80.0
1.30
99.9 99.8
4.09
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第五章 不对称合成
2．多步反应[3e] 相对于一步反应的情形，多步反应的选择性与决速步骤没有绝对
的关系。因此要解释立体选择性，首先要对反应机理进行仔细分析。 通常，形成单一中间体物种I*是决速步骤，但接下来对这一物种潜手 性面的快速进攻才是立体选择性的决定步骤。这种能量图5.3和以前 的图较为相似。
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
·非对映选择性反应(diastereoselective reactions) ·对映选择性反应(enantioselective reactions) ·双立体差异反应(double stereodifferentiating reactions)或双不对称 反应(doubleasymmetric reactions) 本章的内容就是按照这一分类叙述的。
烯基硼是一类重要的合成中间体，可由炔烃和硼烷加成制备，这些中间体被广泛 用于过渡金属催化的偶联反应中，如下例由Suzuki等发展的方法。
另外，一种称为“ate”complex的中间体的转化和重排也是合成烯烃的 重要方法。
使用消除反应的例子也是多种多样的，Conforth等设计了下列方法获 得角鲨烯 (squalene)。
O
R
OG* + R' M
O
-O+M R
COOG* *GOOC
R'
R
O-M+ R'
∑*-E
>
∑*-3
H2O
HOH2C
HOH2C
OH LiAlH4 HO COOG* *GOOC OH
R R'
R R'
R R'
R R'
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第五章 不对称合成
同样，当反应试剂带有一个手性时，它与前手性的底物反应也产 生一样的效果。下面是一个手性硼试剂与醛的反应图解。
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第五章 不对称合成
目录
5.1
简介
5.2 烯烃的立体控制合成
5.3
非对映选择性合成
5.4
对映选择性合成
5.5
双立体差异反应
5.6 “绝对”不对称合成
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
5．1 简 介
在底物中引入新的手性中心通常有两种方式：一种是通过对双键 (包括碳碳双键和碳杂双键)的面选择性加成；另一种则是对非手性化 合物的取代反应，包括对映选择性和非对映选择性反应。
根据Curtin-Hammett规则，当k1'和k2'相对于速率常数k1、k-1、k2、 k-2很小时，那么I1*和I2*呈快速平衡状态，因此反应立体选择性还是 取决于过渡态的自由能差值，即：
[∑* - E]/[∑*-3] = e△△G≠/RT
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
图5.4表示稳定的中间体Il*也是较活泼的中间体的情况，kl’> k2’；而图5.5则表示稳定的中间体Il*却是不活泼的情况。这种情况 下的动力学就比较复杂，并有前文提及的isoinversion现象，选择性 可能依赖于温度和压力。有证据[3c]表明Rh催化的碳碳双键的氢化就遵 循这种机理。
第五章 不对称合成
现代科学在分子层次的发展和要求，尤其是人们对复杂分子对映体 不同生理作用的深入了解，推动了现代有机合成化学领域中不对称合成 研究的迅速发展。对于含多个手性中心的有机分子的合成最关键的问题 常常是对立体化学的控制，这不仅需要良好的合成设计，而且还要选择 最佳的立体控制合成反应。从理论上讲，一个含n个手性中心的分子如 不含某些对称元素则应该存在2n个立体异构体。如果合成中不采取任何 立体控制办法，即使每步反应产率均为100％，实际每步有效产率也只 有50％，经多步反应后，总效率将急速下降，尤其在整个操作过程中对 立体异构体的分离简直是一种混沌状态。正因为这些因素，不对称合成 成为最近20年中发展最为迅速也最有成就的领域。
e [∑* - E]/[∑*-3] = △△G≠/RT
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
从上式可以发现产物比例与温度相关，选择性与温度呈递减关系。 下表列出一些在25℃(298K)时，竞争性过渡态差值△△G≠与产物比例 的大致关系[3d]。
比率
de（%） △△G≠
比率 De（%） △△G≠
（kcal/mol）
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
利用周环反应的烯烃合成大致有两种方式：其一是所谓的“挤出效应”，另 外Leabharlann Baidu利用∑重排的方式。前者如Corey和Winter的工作[7]；后者如Johnson等对角 鲨烯的合成。
利用环系化合物的碎片化反应(frangmentation)合成烯烃在第四章中已有介 绍，如Zurfluh等两次利用这种裂解反应合成Cecropia juvenile，hormone信息素 分子。
首先，我们来介绍一下广泛应用的两个术语：立体选择性(stereoselect ivity)和立体专一性(stereospecificity)。根据Zimmerman(1959年)[1a]和El iel(1962年)[1b]的论述，“立体专一性”仅被使用于产物的构型与反应底物 的构型在反应机理上立体化学相对应的情况，典型的例子如溴对2-butene的 加成反应：trans异构体给出meso-2，3-di-bromo-butane，而cis底物则生成 (±)-2，3-dibromobutane。“立体选择性”则广泛用来描述反应中产生多种 立体异构体的选择性情况。有时反应只生成一个立体异构体，但并不一定能 称为立体专一性反应，例如α -蒎烯的硼氢化反应[2]只生成异构体A，但由于 在机理上异构体B仍是可能产生的，因此这一反应是α -蒎烯的α 面立体选择 性反应。