现代有机合成第5章

烯基硼是一类重要的合成中间体，可由炔烃和硼烷加成制备，这些中间体被广泛 用于过渡金属催化的偶联反应中，如下例由Suzuki等发展的方法。
另外，一种称为“ate”complex的中间体的转化和重排也是合成烯烃的 重要方法。
使用消除反应的例子也是多种多样的，Conforth等设计了下列方法获 得角鲨烯 (squalene)。
在这些内容开始之前，我们还想分析一下合成策略中的“汇聚 式合成”(convergent synthesis)所带来的立体化学组合问题。将分 子M1和M2连接在一起时，有16种可能的组合。下表中：N为非手性 底物，反应发生在非手性位置；N*为手性底物，反应发生于非手性 位置；P为非手性底物，反应发生在潜手性位置；P*为手性底物，反 应发生在潜手性位置。
我们以带有一个手性的底物∑*和试剂E产生两个产物∑*—E和∑*—为例进 行自由能与选择性之间关系的讨论。如果∑*—E比∑*— 稳定，反应中一系 列物种的能量则可以用图5．1表示，反之，可以用图5．2表示。
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
但是不论哪一种情况，过渡态[∑*—E]≠的能量比另一种过渡态[∑*— ]≠ 低是不可改变的。因此，如果反应由动力学控制，那么产物∑*—E的形成在a和 b两种情况下均是有利的。反应如果受热力学控制，两种情况就不一样了，第一 种情况下∑*—E仍为主要产物；第二种情况中∑*— 就成了优势产物。因此， 对于第二种情况，通过一定的实验条件控制是有可能分别得到两种非对映体中 的某一种。
对于一个结构较为复杂的目标分子来说，反应的选择性自然是相 当重要的。选择性的结果自然与底物结构有着重要的关系，如何引入 分子中的第一个手性中心则更是重要。近年来许许多多的策略和方法 被用来满足对映纯化合物的合成。从广义上，不对称合成包括对映体 拆分、手性源方法和立体选择性反应等，在本章中，我们将集中分析 通常指的狭义的不对称合成，即立体选择性反应。立体选择性反应又 可以分成三个主要大类：
O
+
RH
BG2*
OBG*2 R
OH R
OBG*2
>R H2O,NaOH
OH R
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
这样的处理方法对催化反应也适应，例如由手性的Lewis酸碱催化的反应。 反应中某一个基态物种为试剂—催化剂或底物—催化剂的结合物，并且最初的 反应底物也包括催化剂。在过渡金属络合物催化的反应中，反应的瞬间中间体 也是非对映关系的结合物，同样这一原理也是适用的。下面我们讨论这种一步 反应的情况。 1．一步反应
应中就可能 发生动力学拆分效果。
接下来我们将分类具体讨论不对称合成反应。
5.2烯烃的立体控制合成
烯烃的立体控制合成除了炔烃的还原、炔烃的加成，还可以通过消除反应、 周环反 应和环裂解反应等实现。本教材的第二章中，我们已经叙及了炔烃的还 原法，在此将介绍一下后面的几种反应。
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
反应产物的立体选择性与相应的过渡态自由能差(△△G#) 及产物的自由能差(△△G°)密切相关。通过分子力学计算可 得到一个定量的参考数据来指导试剂和反应条件的选择等。下 面我们对过渡态理论在不对称诱导中的作用[3a]作一简要介绍。
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
·非对映选择性反应(diastereoselective reactions) ·对映选择性反应(enantioselective reactions) ·双立体差异反应(double stereodifferentiating reactions)或双不对称 反应(doubleasymmetric reactions) 本章的内容就是按照这一分类叙述的。
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
假定底物中其他的手性中心对反应不产生影响而且反应物是对映纯的， 那么： 1．N1N2、N1N2*、N1*N2、N1*N2*没有新的手性中心产生。 2．N1P2、P1N2将产生一对消旋体。 3．P1P2将产生两对不等量的消旋体。 4．N1*P2、P1N2*、N1P2*、P1*N2将产生两个不等量的非对映异构体。 5．N1*P2*、P1*N2*将产生两个不等量的非对映异构体。 6．P1P2*、P1*P2产将产生四个非对映异构体。 7．P1*P2*将产生四个非对映异构体。 另外，如果汇聚式合成中一个底物是光学纯的，另一个是消旋体，在反
根据Curtin-Hammett规则，当k1'和k2'相对于速率常数k1、k-1、k2、 k-2很小时，那么I1*和I2*呈快速平衡状态，因此反应立体选择性还是 取决于过渡态的自由能差值，即：
[∑* - E]/[∑*-3] = e△△G≠/RT
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
图5.4表示稳定的中间体Il*也是较活泼的中间体的情况，kl’> k2’；而图5.5则表示稳定的中间体Il*却是不活泼的情况。这种情况 下的动力学就比较复杂，并有前文提及的isoinversion现象，选择性 可能依赖于温度和压力。有证据[3c]表明Rh催化的碳碳双键的氢化就遵 循这种机理。
e [∑* - E]/[∑*-3] = △△G≠/RT
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
从上式可以发现产物比例与温度相关，选择性与温度呈递减关系。 下表列出一些在25℃(298K)时，竞争性过渡态差值△△G≠与产物比例 的大致关系[3d]。
比率
de（%） △△G≠
比率 De（%） △△G≠
（kcal/mol）
AD BD
取代
AD BE
AE
加成
D
BD
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
另一类反应则通过对meso化合物的去对称化(desymmetry)得以实现。
A
A
B
B
D
D
A
E
B
B
D
D
BA
A
B
E B
A B
D
D
EF
D
D
G A
D E
A B D
F
BA
A
G
D
D
EF
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
另外，对双键几何异构体(E/Z，或trans/cis)的控制问题也是不对称合 成的一部分。这些都将在后文中详细叙述。
第五章 不对称合成
现代科学在分子层次的发展和要求，尤其是人们对复杂分子对映体 不同生理作用的深入了解，推动了现代有机合成化学领域中不对称合成 研究的迅速发展。对于含多个手性中心的有机分子的合成最关键的问题 常常是对立体化学的控制，这不仅需要良好的合成设计，而且还要选择 最佳的立体控制合成反应。从理论上讲，一个含n个手性中心的分子如 不含某些对称元素则应该存在2n个立体异构体。如果合成中不采取任何 立体控制办法，即使每步反应产率均为100％，实际每步有效产率也只 有50％，经多步反应后，总效率将急速下降，尤其在整个操作过程中对 立体异构体的分离简直是一种混沌状态。正因为这些因素，不对称合成 成为最近20年中发展最为迅速也最有成就的领域。
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
多数动力学控制的反应选择性与其两种过渡态之间的自由能差密 切相关。
△△G≠ = (G≠∑*-E)-(G≠∑*-3)
而自由能则与熵(S)和焓(H)有如下关系：
△△G≠= △△H≠-T△△S≠
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
多数情况下，两种非对映关系的过渡态之间的熵变相差是很小的，因此焓变 项成为决定因素。但是熵变项并不总是可以忽略不计，再某些条件下可能成为 主要因素[3c]，这样选择性就与反应的温度变化密切相关，有可能通过温度的 改变而获得相反的选择性。当达到△△H≠=T△△S≠ 时，转折点的温度被称为 isokinetic temperature (isoinversion)。这种情况的发生不太频繁，但往 往在多步过程中被观察到。 动力学控制条件下非对映产物的比例可以用下式表述:
O
R
OG* + R' M
O
-O+M R
COOG* *GOOC
R'
R
O-M+ R'
∑*-E
>
∑*-3
H2O
HOH2C
HOH2C
OH LiAlH4 HO COOG* *GOOC OH
R R'
R R'
R R'
R R'
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
同样，当反应试剂带有一个手性时，它与前手性的底物反应也产 生一样的效果。下面是一个手性硼试剂与醛的反应图解。
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
目录
5.1
简介
5.2 烯烃的立体控制合成
5.3
非对映选择性合成
5.4
对映选择性合成
5.5
双立体差异反应
5.6 “绝对”不对称合成
现代有机合成化学
第五章 不对称合成
5．1 简 介
在底物中引入新的手性中心通常有两种方式：一种是通过对双键 (包括碳碳双键和碳杂双键)的面选择性加成；另一种则是对非手性化 合物的取代反应，包括对映选择性和非对映选择性反应。
（kcal/mol）
1.0
0.0
0.00
19.0 90.0
1.74
3.0
50.0
0.65
99.0 98.0
2.72
9.0
80.0
1.30
99.9 99.8
4.09
现代有机合成化学
Байду номын сангаас
第五章 不对称合成
2．多步反应[3e] 相对于一步反应的情形，多步反应的选择性与决速步骤没有绝对