难治性癫痫的治疗进展

·综述·难治性癫痫的治疗进展

孟曙庆张洪

癫痫是神经系统的常见病，在人群中的发病率为0.6%～1.1%，其中60%～70%的患者在服用抗痫药物时仍会发作，导致一部分患者自行停止药物治疗[1]。目前我国约600万以上的癫痫患者，每年新发癫痫患者65万～70万，大约25%为难治性癫痫。虽然目前癫痫的诊疗取得了很大的进展，但难治性癫痫患者的数量却在日益增多。广义难治性癫痫是指使用目前的抗癫痫药物（AEDs）规范治疗，不能终止其发作或已被临床证实是难治的癫痫及癫痫综合征。国外对难治性癫痫的描述有不同的名称如“Chronic Epilepsy”，“Refractory Epilepsy”，“Intractable Epilepsy”，“Drug resistant Epilepsy”，“Drug non-responsive Epilepsy”，从不同角度反映了难治性癫痫具有慢性、顽固性、难处理性、药物抵抗性以及药物不敏感性的特征。国外定义难治性癫痫通常是指经两种或两种以上不同的AEDs治疗，患者无满意效果，癫痫的发作仍不能缓解[2]。国内提出的难治性癫痫诊断纳入标准，要求同时满足以下的患者可优先考虑为难治性癫痫[3]：应用适当的AEDs正规治疗且药物浓度在有效范围内；频繁的癫痫发作每月至少4次以上；观察2年以上癫痫发作仍不能控制且影响患者生活质量；除外颅内占位及进行性中枢神经系统疾病。

早期识别早期诊断难治性癫痫是合理选择治疗方法和改善患者预后的关键。2009年国际抗癫痫联盟（ILAE）制定了难治性癫痫的统一方案。该方案首先将抗癫痫治疗效果分为以下3类：“发作缓解”指在治疗观察期间内，无发作的持续时间至少是治疗前最长发作间隔时间的3倍或者1年（取决于两者之间哪个更长）；“治疗失败”指经过合理治疗后未达到以上发作缓解的标准，包括在1年内发作类型改变；“结果不明”指无发作的持续时间达到治疗前最长发作间隔时间的3倍但短于1年。在以上治疗效果分类的基础上，结合使用AEDs数量这一要素，将癫痫对AEDs治疗的反应性分为“药物有效性”、“药物抵抗性”和“药物反应性不明”。因此，提出了“药物抵抗性癫痫”的确切定义是：根据癫痫发作类型，合理选择并正确使用至少2种耐受性好的AEDs单用或联合使用进行治疗后，患者无发作的持续时间未达到治疗前最长发作间隔时间的3倍或者1年（取决于两者之间哪个更长）[2]。癫痫领域研究的不断深入和多种新型AEDs的开发应用，明显改善难治性癫痫的诊断及治疗现状，本文就近年来有关难治性癫痫的治疗文献进行总结。

一、抗痫药物治疗

癫痫的典型特征是没有任何明确原因大脑中的神经元的异

DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2013.15.077

作者单位：430071 武汉大学中南医院神经科

通讯作者：张洪，Email:zhangh9@ 常活动引起的反复痫性发作。目前AEDs治疗可以使大多数癫痫患者的症状得到有效控制。一般来说，大约50%的患者在初始单药治疗时达到缓解发作，15%～25%的患者可通过改变或添加AEDs治疗使发作缓解，而20%～30%的患者将不能达到满意的发作缓解。目前国内应用较多的联合用药方式有丙戊酸钠＋拉莫三嗪、丙戊酸钠＋托吡酯、丙戊酸钠＋卡马西平、拉莫三嗪＋托吡酯等；一般主张两种AEDs联用，最多不要超过三种AEDs联合。在过去的十多年中，一些安全性更好的新型AEDs被引入市场，更好地控制了癫痫的发作，特别是对那些难治性癫痫患者。因此，现在认为添加新的AEDs是治疗难治性癫痫的有效方法[4]。新型抗痫药物作用机制包括以下几个方面：降低兴奋性氨基酸及其受体的功能，降低神经细胞的兴奋性的药物如托吡酯等；增强γ-氨基丁酸及其受体的功能，加强中枢抑制功能的药物如托吡酯和加巴喷丁等；作用于离子通道发挥作用，其中抑制电压门控性钠离子通道的药物如托吡酯、拉莫三嗪、唑尼酰胺和Carisbamate；钙离子通道阻滞剂如托吡酯、唑尼酰胺和普瑞巴林等；选择性结合突触囊泡蛋白SV2A 类药物如左乙拉西坦和布瓦西坦片等；抑制糖酵解类药物如2-脱氧-d-葡萄糖等。

1. 托吡酯：是一种新型广谱抗癫痫药，其化学结构与其他AEDs完全不同，为毗哺果糖氨基磺酸酯。最近的研究发现，托吡酯对1～24个月难治性癫痫部分性发作的婴儿有效，且安全性好[5]。回顾性分析[6]托吡酯对35名成年难治性癫痫发作持续状态患者的研究发现，启动使用托吡酯、没有额外的AEDs 并停止连续静脉麻醉药，在第1天难治性癫痫发作持续状态累计停止患者为4/35（11%），第2天为10/35（29%），在第3天为14/35（40%）。结果提示托吡酯是难治性癫痫发作持续状态的添加治疗，没有明显的副作用或并发症。

2. 左乙拉西坦（Levetiracetam）：为吡咯烷类似物，选择性地结合突触囊泡蛋白SV2A，参与囊泡的聚合与胞吐作用，从而调节神经递质释放而发挥抗癫痫作用。左乙拉西坦是一种新型的AEDs，已获得批准在儿童中使用。一个多中心观察性回顾性研究[7]报道了左乙拉西坦在200例难治性癫痫儿童中使用情况，纳入研究的儿童年龄范围为0.3～19岁（平均9岁），发病年龄中位数为3年（范围0～13年），其结果显示左乙拉西坦的耐受性良好，1年的保留率为49%，无严重不良事件，只有24%的患者有相关的不良事件报告（主要是情绪或行为上的变化）。患者持续服药达2个月、6个月和12个月后有明显好转（癫痫发作减少＞50%）的比率分别为60%、40%和32%，其中包括癫痫发作消失的比例分别为14%、14%和5%。其结果证实左乙拉西坦治疗儿童难治性癫痫的疗效和耐受性较好，尤其是在12个月内表现出良好的疗效和保留率。另一项研究[8]也

评价了左乙拉西坦在儿童难治性癫痫的治疗的疗效和耐受性。共有102例难治性癫痫儿童[男56例，女46例，平均年龄（96±31.15）个月]被纳入研究。均接受左乙拉西坦作为添加治疗并观察癫痫发作频率的变化及不良事件，在随访治疗至少6个月后结果显示：102例患者中有46例（45.1%）癫痫发作频率减少超过50%，有16例患者（15.6%）癫痫发作消失。在部分性发作中，左乙拉西坦减少发作频率超过50%的比例占58.3%，在原发性全身性癫痫发作比例为32%，在部分性和全身性癫痫发作的比例为17.6%。以上结果均证实左乙拉西坦作为添加治疗可减少各类型癫痫的发作频率，其中似乎对部分性发作最有效；且对儿童有很好的耐受性。

3. 唑尼沙胺（Zonisamide）：是通过阻滞电压依赖性钠通道、T型钙离子通道和羟自由基清除活动起到抗氧化作用发挥抗癫痫作用。有一项[9]探讨唑尼沙胺在儿童难治性癫痫辅助治疗的疗效和安全性的研究，回顾性分析了163例顽固性癫痫患儿（男107例，女56例）。患者每月癫痫发作超过4次，且联合应用2种以上药物，予以唑尼沙胺治疗后随访至少6个月结果显示：163例患者中79例（48.5%）的发作频率减少超过50%，25例（15.3%）无癫痫发作。在儿童部分性发作类型的患者中，癫痫发作减少大于50%的比率为40.5%（17/42）；在全面性癫痫发作的患儿中，癫痫发作减少大于50%占51.2%（62/121）。其中有36例患者主要表现为肌阵挛性发作，20例（55.6%）的患者的发作减少50%以上，9例（25%）患者无癫痫发作。平均药物维持剂量8.2 mg·kg-1·d-1（范围5.0～16.0 mg·kg-1·d-1）。有15例患儿（9.2%）出现不良事件记录，主要包括嗜睡（8例）、疲劳、厌食，但均较短暂。其结果提示唑尼沙胺辅助治疗各种儿童难治性癫痫是有效和安全的。

4. 普瑞巴林（Pregabalin）：是一种新型AEDs，作用于突触前钙离子通道，调节神经递质的释放。一项[10]前瞻性、开放性、附加试验共纳入了重度耐药癫痫患儿19例，其年龄范围为4～15岁。其中大多数（74%）每天均有发作且多药治疗无效，有58%的患者癫痫发作症状明显，74%的患者伴有相关的认知功能障碍。普瑞巴林剂量保持在150～300 mg/d。结果1例患者的癫痫无发作，7例患者的癫痫发作减少＞50%。在普瑞巴林治疗后，每日发作的儿童百分比从74%减少到37%。6例患者出现副作用，主要表现为明显的嗜睡、头晕、体重增加或行为改变。5例患者因缺乏疗效而撤药。研究结果提示普瑞巴林是治疗儿童难治性癫痫的有益补充。

5. 布瓦西坦（Brivaracetam）：是一个新型高亲和力的突触囊泡蛋白2A配体，抑制神经元电压依赖性钠通道，用于治疗难治性癫痫部分性发作。一项[11]探索性随机双盲平行组安慰剂对照Ⅱb期试验曾共纳入208例患者，最终有197例完成研究。所纳入的癫痫患者年龄范围为16～65岁，均在过去4周接受1～2种AEDs治疗但仍有4次以上部分性发作。研究发现，与安慰剂相比，在为期10周的治疗后，布瓦西坦片50 mg/d和150 mg/d均对患者有明显疗效。在服用布瓦西坦片50 mg/d的患者中，9例难治性癫痫部分性发作患者无癫痫发作；而服用布瓦西坦片150 mg/d的患者中，3例难治性癫痫部分性发作患

者无癫痫发作。布瓦西坦的主要不良事件发生与安慰剂组的发生率相似，均为轻度至中度的疲劳、头痛、鼻咽炎、恶心、嗜睡和头晕。无患者因不良事件而中断治疗。结果表明布瓦西坦片辅助治疗年龄为16～65岁的难治性癫痫部分性发作患者有效且耐受性良好。

6. carisbamate：是一种新的抗惊厥类药物，其作用机制是抑制电压门控性钠通道和电压激活性钙通道。通过培养的海马神经元观察carisbamate（RWJ 333369）对自发反复痫样放电的发展及其神经保护作用的影响[12]。该模型利用低镁3 h来模拟癫痫持续状态。结果显示carisbamate可预防痫样放电的发生，表现为carisbamate治疗神经元痫样放电的频率和持续时间显著减少。当用苯妥英钠和苯巴比妥替代carisbamate时，无法阻止神经元痫样放电的发生和发展。实验结果说明carisbamate在体外可防止痫样放电的产生和发展，为防止脑损伤后的癫痫样放电的发生提供一个新的治疗途径。有一项[13]为期14周评估carisbamate 800 mg/d和1200 mg/d对部分性癫痫发作患者辅助治疗的疗效的双盲的研究共纳入了547例患者，434例患者（79%）完成了研究。结果显示在减少癫痫部分性发作中位数百分比方面，联合carisbamate剂量组与安慰剂组无显著差异。联合carisbamate组有较多的不良事件如头晕。结果提示对部分性发作患者在剂量范围内辅助carisbamate治疗的疗效与安慰剂相比没有差异，说明carisbamate的抗癫痫作用的有效性及安全性仍需进一步研究。

7. 2-脱氧-d-葡萄糖（2-deoxy-D-glucose，2DG）：2DG是一种非代谢葡萄糖，不同于葡萄糖的是2号位点上少1个氧原子。2DG是由细胞摄取，但因它抑制磷酸葡萄糖异构酶，不参与糖酵解，从而抑制糖酵解发挥抗癫痫作用。糖酵解途径抑制剂2DG发挥抗癫痫机制不同于目前可用的抗惊厥药。体外癫痫模型研究表明，2DG可降低成年和幼年大鼠海马脑片CA3区约50%的癫痫发作高频活动。此外2DG也可减少4-氨基吡啶诱发痫样爆发。在体癫痫模型发现，用2DG预处理可有效保护75%大鼠因角膜刺激诱发的癫痫和8%～50%小鼠听源性刺激诱发的癫痫。此外，大鼠2DG可降低毛果芸香碱诱导的癫痫发作程度，减少发作的持续时间。然而2DG却不能预防电休克发作、戊四唑诱导的癫痫发作、杏仁核点燃癫痫和红藻氨酸诱导的大鼠急性癫痫。目前的研究认为2DG抗癫痫作用可能是通过激活K-ATP通道，对癫痫的反复发作发挥作用[14]。

8. 拉科酰胺片（Lacosamide）：也称拉考沙胺，是最新批准的AEDs，2008年开始在英国上市。其抗癫痫作用被认为是通过调节钠通道缓慢失活，并在一些随机对照试验已显示其疗效和耐受性。一个单中心、大型队列研究中发现，连续服用拉科酰胺片治疗难治性癫痫的保留率，1年为62%，2年为45%，3年为35%。服药期间有18%患者报告发作显著减少或发作停止超过6个月，其中4例发作停止超过1年。长期疗效与唑尼沙胺和普瑞巴林相似。不良事件的报告为61%，绝大多数与中枢神经系统有关。大多数临床因素没有影响保留率，撤出不是因为不良事件的发生，而往往是因为无效[15]。

9. 艾利西平片（Eslicarbazepine）：一种新型抗癫痫药，其