糖尿病之三2型糖尿病与胰岛素抵抗

IR广泛存在于多种病理或生理状态。
主要病理状态包括 ： 2型糖尿病/糖耐量低减、
高血压病、肥胖症、血脂代谢紊乱、动脉粥样硬 化、冠心病、痛风/高尿酸血症、微量白蛋白尿、 凝血纤溶系统功能障碍、多囊卵巢综合征、矮妖 精综合征、黑棘皮病、恶性肿瘤、应激、胰岛素 拮抗激素分泌增多的内分泌疾患或综合征等。
糖尿病诊断与治疗系列讲座之三
2型糖尿病与胰岛素抵抗
概述
2型糖尿病的病因与发病机制至今尚 不完全清楚。目前认为，遗传因素、环境 因素以及二者之间的复杂作用是该病的主 要病因，而胰岛素抵抗（IR）和胰岛细胞 功能障碍（ID）则是该病最重要的两个发 病环节和机制。目前对二者孰先孰后还有 争议，但基本上公认IR和ID均存在于2型 糖尿病发病的全过程，甚至在发病前就已 经存在。
胰岛素抵抗的基本概念
胰岛素抵抗（insulin resistance IR）是指胰岛素作用的靶器官和靶组织 （肝脏、骨骼肌和脂肪）对胰岛素的敏感 性下降，导致超常量胰岛素才能引起正常 量反应的一种状态。常伴有高胰岛素血症。
IR早在1936年Himsworth就已经描述， 1988年Reaven发表著名论文《人类疾病的 胰岛素抵抗》后引起广泛关注。
Ins与Insr结合后，通过非常复杂的信号转导
过程（signal transduction）最终实现其生物
学效应。信号转导过程大致可分为下列步骤：
Ins+Insr Insr 亚基酪氨酸激酶活化 胰
岛素受体底物（IRS）活化 与胞浆中含SH2
区段的蛋白连接（如磷脂酰肌醇3激酶等）
PKC、MAPPK
作用于多种酶或功能蛋白，
主要生理状态包括：青春期、老年、妊娠
代谢综合征（MS）
又称X综合征或胰岛素抵抗综合征， 1988年Reaven首次提出，后经多次修改。该 综合征是指临床上一系列常见心血管疾病 危险因子常常簇集存在，而且具有共同的 发病基础-IR。目前认为 MS 的组成成分包 括：2TDM/IGT，原发性高血压、中心性肥 胖、血脂代谢紊乱（高TG、低HDL-c血症）、 冠心病、高尿酸血症、微量白蛋白尿以及 凝血纤溶系统障碍。
瘦素：脂肪细胞分泌的一种循环激素，主要
作用是减少摄食和促进能量消耗。有研究表
明瘦素可降低肝脏和骨骼肌的胰岛素敏感性。
IR产生的原因
IR产生的原因非常复杂，至今尚不 完全清楚。目前一般按IR产生的部位 分为受体前IR、受体IR和受体后IR三 种类型，以受体后IR最常见、最复杂， 受体和受体前IR均相对少见。
源自文库
受 体 前 IR
以变异胰岛素血症为主。由是由于胰岛 素基因或激素原转换酶基因发生突变，使 分泌的胰岛素结构异常或胰岛素原不能正 常转换成胰岛素。由于变异胰岛素或胰岛 素原的生物学活性明显低于正常胰岛素， 因此可引起糖尿病。变异胰岛素血症比较 少见目前报道了6种类型，以芝加哥胰岛素 （B25Phe-Leu）较常见。
肿瘤坏死因子-（TNF-）
目前认为脂肪源性的TNF-是引起IR的重要物 质之一。TNF-可通过自分泌或旁分泌方式作用于 其他胰岛素靶组织引起糖代谢紊乱。TNF-引起 IR的机制包括：抑制骨骼肌和脂肪表达GLUT4；降 低Insr酪氨酸激酶活性，抑制IRS-1磷酸化，从而 降低糖原合成酶活性 ；抑制脂蛋白脂酶活性，增 强肝脏的脂解活性；提高脂肪细胞内血浆纤溶酶 原激活物抑制剂-1活性等。
游离脂肪酸（FFA）
FFA也是引起IR的重要物质。IR可导致 脂肪分解亢进，FFA水平升高，而FFA又可 以进一步加重IR，构成恶性循环。FFA通过 降低Insr数目和酪氨酸激酶活性；促进肝 脏糖异生和抑制肝脏对葡萄糖的摄取；抑 制骨骼肌和脂肪组织的GLUT4表达；刺激胰 岛素分泌等方式最终引起IR和高胰岛素血 症。FFA还可损伤胰岛功能。
浆细胞膜糖蛋白-1（PC-1）
目前研究较多。PC-1存在于多种组织， 是具有磷酸二脂酶和焦磷酸酶活性的跨膜 蛋白。研究表明，PC-1可直接作用于Insr 的亚基，抑制酪氨酸激酶活性和后续的 信号转导。2TDM患者的骨骼肌和脂肪组织 中的PC-1表达明显亢进，使用二甲双胍后 PC-1表达水平可下降。2TDM患者中PC-1的 基因多态性也显示与普通人群有明显不同。
受体水平IR（二）
Insr基因突变在临床上常引起严重的胰 岛素抵抗，如：A型、C型胰岛素抵抗综合征 目前都证实是Insr基因突变所致。这两种综 合征均可引起伴严重胰岛素抵抗的糖尿病。 但Insr基因突变率在普通2TDM患者中较少见， 因此一般认为并不是引起2TDM患者IR的主要 原因。
胰岛素受体后IR（一）
发挥Ins的生物学效应。此过程的任何步骤出现
障碍均有可能引起IR。目前认为，2TDM的IR绝大
多数可能在受体后水平。
引起IR的几种重要物质
一、抗体类：包括Ins抗体和Insr抗体。 二、Ins拮抗激素：如皮质醇、GH、儿茶酚胺、 甲状腺激素、胰高糖素等。 三、肿瘤坏死因子（TNF-） 四、游离脂肪酸（FFA） 五、抵抗素（resistin） 六、浆细胞膜糖蛋白-1（PC-1） 七、 瘦素 八、血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）
受体水平IR（一）
是胰岛素受体（Insr）基因点突变或片 段缺失使编码合成的胰岛素受体功能障碍， 导致胰岛素信号不能正常传递。目前已经 发现 100多种 Insr 基因突变类型，其中 30余种可引起IR。Insr突变后通过：降低 受体与胰岛素的亲和力；降低受体酪胺酸 激酶活性；受体降解加速、再利用障碍； 受体插入膜的位置异常以及受体数目减少 等方式影响受体功能。
抵抗素（resistin）
最近发现的一种很可能与IR有密切关系的蛋 白质，由脂肪细胞分泌。遗传或饮食喂养IR动物 模型的抵抗素水平明显增加；使用抵抗素抗体后 则可改善模型鼠的血糖水平和胰岛素敏感性得到 改善；罗格列酮和其他PPAR激动剂可以显著降 低循环抵抗素水平；基因重组抵抗素可使正常小 鼠的糖耐量受损，同时降低外周胰岛素敏感性。 该物质由750个aa构成，被认为可能是一种联系 IR和糖尿病的重要激素。