3 第三章 药物设计的基本原理和方法

CH3
COOH
O
H N
N
N
N
N
异烟肼
异烟醛
异烟醛硫代缩氨脲
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7、通过计算机辅助药物筛选寻找先导化合物
利用计算机辅助药物筛选，又称为虚拟筛选（ Virtual screening），对数据库进行搜索发现有 可能成为先导物的化合物。
计 算 机 数 据 库 药 代 性 质 筛 选 结 构 新 颖 性 筛 选 与 受 体 对 接
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环结构的变换
药物结构中往往含有环系，对其进行结构修饰的方法 很多。比如将环消除，环的缩小或扩大，开环或闭环 等等。 （1）环的分裂变换。对于结构复杂，环系较多的先 导物进行优化时，往往是分析药效团，逐渐进行结构 简化。把环状分子开环或把链状化合物变成环状物。 将先导物的不同环系分别剖裂，是一种常用的方法。
COO-
氢键
血管紧张素I 的C 末端 三个氨基酸与ACE的作用模型
卡托普利
从ACE天然底物结构出发设计及优化其抑制剂 从分子生物学发现先导化合物的方法又被称为基于结 构的药物设计 (Structure-Based Drug Design)。
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3、通过随机机遇发现先导化合物
OH N CH 3 H3 C
OH COOH
洛伐他汀
氟伐他汀
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动物来源
O O N H H N O
O N O O NH N O O HN HN NH2 H2N O H N N N H O
N O OH
N H
从巴西毒蛇的毒液中分离出的九肽替普罗肽（Teprotide）
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载体前药
载体前体药物是通过共价键，把活性药物（原 药）与某种无毒性化合物相连接而形成的
共价键 化学合成 原药 ＋ 暂时结合的载体部分 体内代谢 前药 原药 暂时结合的载体部分 ＋
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前药的特征
前药应无活性或活性低于原药。 原药与载体一般以共价键连接，但到体内可断裂形成原 药，此过程可以是简单的酸、碱水解过程或酶促转化过 程。 一般希望前药在体内产生原药的速率应是快速的，以保 障原药在靶位有足够的药物浓度。但当修饰原药的目的 是为了延长作用时间，则可设计代谢速度缓慢的前药。
R1 S X R2 COOH HO COOH NH2 Cl S R2 O S O NH2 N N N N CH 3 O 拉他头孢 O R1 N H O OCH3 N X 头孢西丁
CH 2
氯碳头孢
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3、前药原理
前药（Prodrug）是指一类在体外无活性或活性较小， 在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作 用的化合物。 前药有两大类： 一类是载体前体药物（carrier-prodrug）； 另一类是生物前体药物（bioprecursors）：生物前体 药物大部分不是人为修饰的，而是在研究作用机制时， 发现其作用过程是经体内酶催化代谢，而产生活性物质 。



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生物电子等排
经典的生物电子等排体， 是以氢化物置换规则为基 础，从周期表中的第四列 起，任何一个元素的原子 与一个或几个氢原子结合 成分子或原子团后，其化 学性质和与其邻近的较高 族元素相似，互为电子等 排体。
非经典的生物电子等排 体，一些原子或原子团 尽管不符合电子等排体 的定义，但在相互替代 时同样产生相似或拮抗 的活性。最常见的相互 替代可具有相似活性的 基团有-CH=CH-，-S，-O- ， -NH-，-CH2等。
H 3C CH 3 HC Cl CH3 O H N CH N OH O H OH SCH 3 OH
O
林可霉素
克林霉素
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
2、生物电子等排
电子等排体（isosteres）指具有相同原子数和价电子的原子或分 子，如N2和CO2有相同的电子数和排列方式，是电子等排体，具 有相同性质。 广义电子等排体：提出氢化物取代规律，认为具有相同价电子的 原子或原子团，如-CH3、-OH和-NH2，-CH2- 和–O- 互为电子等 排体。 生物电子等排体体（bioisosteres）是指一些原子或基团因外围 电子数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有 相似物理或化学性质的分子或基团。 广义的等排体概念不局限于经典的电子等排体，分子中没有相同 的原子数、价电子数，只要有相似的性质，相互替代时可产生相 似的活性甚至拮抗的活性，都称为生物电子等排体。
OH HO HO H N OH CH3 CH 3 Cl Cl H N CH3 CH 3
异丙肾上腺素
OH
3,4-二氯肾上腺素
CH 3
H N
CH3 CH 3
O OH
N H
CH3
丙萘洛尔
普萘洛尔
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4、从代谢产物中发现先导化合物
百浪多息（Prontosil）
磺胺类抗菌药
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药物设计中常用的生物电子等排体
生物电子等排体的分类 一价原子和基团类电子等排体 可相互替代的等排体 F，H -NH2 , -OH -F,-CH3, -NH2 , H -OH, -SH -Cl，-Br, -CF3，CN -i-Pr -t-Bu -CH2-，-O-，-NH-，-S- , -CONH-， -CO2-C＝O，-C＝S，-C＝NH，-C＝C-
尿嘧啶
氟尿嘧啶
第三，用生物电子等排体替代 后得到的化合物，毒性可能会 比原药低。如钙敏化类强心药 硫马唑的毒性大，用苯环替代 吡啶环得到的伊索马唑毒性明 显下降。
硫马唑
依索马唑
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• 第四，用生物电子等排体替代后，还能改善原药的药代动力 学性质。如头孢西丁的S分别用生物电子等排体O或－CH2 －替代，得到的拉他头孢和氯碳头孢均具有良好的药代动力 学性质，不但增加了血药浓度，还延长了作用时间
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一、先导化合物发现的 方法和途径
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1、从天然产物活性成分中发现先导化合物 植物来源
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微生物来源
HO O H3 C CH3 H3 C O H H O H CH3 O
F
二价原子和基团类电子等排体
三价原子和基团类电子等排体
四价原子类电子等排体 环内等排体 等价体环类 其他
N
-CH=, -N= , -P=， -As=
，
C
，
P
，
As
-CH=CH- ， -S- ， -O-， -NH-CH= -N=
S N O
-COOH，-SO3H，-SO2NHR
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N CH3
N-甲基四氢 吡啶甲酸甲酯
N N O N CH3
R
1,2,4-噁二唑-5（N-甲基四氢 吡啶）衍生物
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• 第二，用生物电子等排体替代 后，可能产生拮抗的作用，常 常应用这种原理设计代谢拮抗 剂类的药物，例如尿嘧啶5位的 H，以其电子等排体F替代，得 到抗肿瘤药氟尿嘧啶。
类 药 筛 选
毒 性 筛 选
目 标 物
描述符
虚拟筛选的操作过程
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二、先导化合物的优化
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先导化合物的优化（Lead Optimization ）的目的是针对先导化合物存在的一些缺 陷，进行合理的结构修饰，使其具有更理 想的理化性质，或者具更良好的药物动力 学性质，或者提高了生物利用度，或者选 择性强而毒副作用减弱，最终获得有价值 的新药。
四面体过渡态 Zn H N R3 O R2 空穴 1 H N O H X 四面体过渡态 Zn O 空穴2 O C CH 2CH2 C N O 静电 H X 氢键 琥珀酰脯氨酸 空穴 1 空穴2 四面体过渡态 Zn HS H 2C 静电 CH 3 N O H X COO氢键 静电 空穴 1 空穴2
R1 COO-
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1、烷基链或环的结构改造
同系物
药物设计中可以采用烃链的同系化原理，通过对同系物 增加或减少饱和碳原子数，改变分子的大小来优化先导 化合物。 对单烷基，同系物设计方法是： R－X → R－CH2－X → R－CH2－CH2－X 等等。 对环烷烃化合物，同系物的设计方法是：
(CH2)n X (CH2)n+1 X
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插烯原理
对烷基链作局部的结构改造另一个方法是减少双键或引 入双键，称为插烯原理（vinylogues），往往可以得到 活性相似的结构。 当含双键的母体化合物表达为： A－E1＝E2，双键E1＝E2与A原子相连。 插烯后的化合物表达为：A－B1＝B2－E1＝E2
O HS N H CH 3 COOH
H 3C
O
O HOOC CH 3 N N H O
卡托普利
伊那普利
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海洋生物来源
海洋生物的生活环境与陆地生物迥异，海洋生 物的多样性、复杂性和特殊性使海洋天然产物 也具有多样性、复杂性和特殊性。
O H3 C H O CH3 O H 3C H CH3 OCH 3 O O O N N CH 3
(d) X=O,S,SO,SO2
酮洛芬的闭环修饰思路
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官能团的改变
对相似结构的化合物，改变功能基团的位置或方向，或 者改变先导化合物某个取代基的电性，也是优化先导化 合物的一个手段。
H 3C CH3 N CH 3 HO CH H N CH OH O OH SCH 3 OH
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（2）开环和闭环。这种修饰方法在是依据分子的相 似性，设计开环和闭环的类似物。
H N Cl N N H 3C H 3C NH Cl
可乐定开环衍生物
H N
Cl
NH Cl
可乐定
O CH 3 COOH (a) O COOH (b) (c) O
O COOH
X COOH
H 3CO O H H3 C H C CH 3 H HO 3 O O O H OH H O O H3 C O O O OH O CH 3
CH 3 O OH
H 3C HO CH3 OCH 3 O
OH
Eleutherobin
Bryostatins
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2、通过从分子生物学途径发现先导化合物
P-450酶
百浪多息
磺胺
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5、通过从临床药物的副作用或者老药新用 途中发现新药
异烟肼(Isoniazid)
异丙烟肼(Iproniazid)
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6、从药物合成的中间体中发现先导化合物
S NH2 CHO H2N S N H NH2 N N N H NH 2
• 用生物电子等排体原理设 计优化先导化合物，具有 以下一些特点：
• 第一，用生物电子等排体替代 时，往往可以得到相似的药理 活性。通过药物设计可以得到 新的化学实体或类似物。 • 如N－甲基四氢吡啶甲酸甲酯， 3位是脂肪链状化合物，具有抗 炎活性。它的3位杂环衍生物具 有相同的抗炎活性。
O
OCH3
前药设计的中心问题是选择恰当的载体，并根据机 体组织中酶、受体、pH等条件的差异，使在生理条 件下能释放原药。
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前药修饰的目的和作用
改善药物在体内 药代动力学过程 提高药物对靶部 位作用的选择性
提高生物利用度
前药设计
降低毒副作用
延长作用时间
提高化学稳定性， 水溶性等
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第三章 药物设计的基本 原理和方法
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先导化合物
先导化合物（lead compound），简称先 导物，又称原型物； 先导化合物：通过各种途径得到的具有一 定生理活性的化学物质。因先导化合物存 在的某些缺陷，如活性不够强，化学结构 不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动 力学性质不合理等等。