抗血小板药物的作用机理及临床应用全解

Platelet Activation
Platelet Aggregation Thrombin Generation
Injury
Thrombus
Thrombin Activity
血栓形成过程中血小板的激活及药物干预
1
Adhesion
黏附
von Willebrand Platelets Factor/GP lb bind
抗血小板治疗药物的作用机理 及临床应用
心内二科
李国栋
目录
• 1.概述
• 2.血小板与血栓形成
• 3.抗血小板聚集药物 • 4 ACS非血运重建患者的抗血小板治疗
概述
• 动脉粥样硬化血栓形成是目前世界 上导致死亡的主要原因
动脉粥样硬化血栓形成* 是目前世界上导致死亡主要原因†1
AIDS 肺疾病 创伤 癌症 感染和寄生虫性疾病 动脉粥样硬化血栓形成* 0 5 10 死亡率(%)
抗血小板更好
Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.
使用阿司匹林：效益-风险比是否合理
阿司匹林的净获益？出血仍需关注！
阿司匹林治疗获益远远大于风险
16项试验55 462名患者，阿司匹林平均273mg/d，平均治疗37个月
血栓形成
动脉粥样硬化血栓形成事件
(心梗, 卒中, 心血管死亡)
动脉粥样硬化血栓形成事件的 重要临床表现
通常由冠脉内部分阻塞的 血小板血栓形成引起 未阻 塞的 管腔 引起斑块破裂处GP IIb-IIIa介导 的纤维蛋白原交联性血小板聚集
GP IIb/IIIa 血小板
血栓 团块
纤维蛋白原 破裂的斑块 动脉管壁
少，使ADP和5HT释放减少，从而使血小板的二次聚集量
减少。
【西洛他唑 】
临床应用
慢性周围动脉闭塞性疾病为其主要适应证，已经 我国药监局（SFDA）批准在国内上市。临床试验显示，
100mg每日1~2次，有效率达76%~88%。在美国、中国有
大型临床试验结果证明可用于冠状动脉支架放置后预 防再狭窄，结果显示良好，而且再狭窄率也较对照组 低。在日本、韩国都已批准用于预防脑卒中再复发的 适应证。目前正在中国进行增加预防脑卒中再复发适
【噻氯匹定/氯吡格雷】 临床应用
其适应证和阿司匹林相似。噻氯匹啶剂量为250mg，每
日1次或2次。由于它可抑制骨髓，引起中性粒细胞减少等， 因此逐渐被氯吡格雷代替。后者一般先采用300-600mg负荷 剂量，然后每日75mg。氯吡格雷的抗血小板作用呈现量效 关系，在不同个体中有明显差异。
【氯吡格雷】
85%在肠道被脂酶水解灭活，15%在肝脏转化为活 性代谢物； 血浆消除半衰期为8小时，活性代谢物半衰期为30 分钟 肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物 浓度和抗血小板药效与健康人相似
氯吡格雷：药效动力学特性
活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血 小板永久失活 口服后2小时起效，连续用药3-7天达稳态(聚集率 抑制40-60%),停药5天恢复
双嘧达莫（潘生丁）
• [机制]抑制血小板黏附（1）抑制磷酸二 酯酶活性；增加cAMP（2）增强内源性 PGI2；抑制腺苷再摄取； • [应用]（1）人工心脏瓣膜，与阿司匹林 或华法林联用；（2）周围血管病；（3） 不能耐受阿司匹林的患者 • [不良反应]头痛、潮红、眩晕
【西洛他唑 】
作用机制
是磷酸二酯酶抑制剂，它能阻断磷酸二脂酶III，从 而使血小板内的cAMP浓度升高，进而可以使游离钙更多 地变成钙的储存颗粒，使血小板惰性化而抑制血小板的 一次聚集。此外，cAMP增多可以使血小板内TXA2生成减
负荷量300mg快速起效 3小时内达到全面抑制血小板聚集作用 女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱
氯吡格雷/ 双百度文库抗血小板治疗需要吗？理由？
• ASA的安全性和有效性已经过百年证明 • ASA已为超过3亿人服用 • ASA已成为治疗动脉血栓病(AT)的金标准 • 约10%的病人不能耐受ASA（美国50000例CAD病人18%） • 约8-38%的病人有ASA抵抗 • 对急性期患者，单用ASA作用较弱 • 不耐受患者
应证的临床试验。
三、特异性抑制ADP活化的药物
• 噻氯匹啶 • 氯吡格雷
氯吡格雷 （Clopidogral，Plavix，波力维）
• 氯吡格雷为第２代噻吡啶类化合物,自身无药理 活性,少量经肝脏ＣＹＰ４５０３Ａ４转化为活性 代谢物,后者非竞争性不可逆阻断ＡＤＰ与血小 板Ｐ２Ｙ１２受体结合而抑制血小板功能 • • 对ADP诱导的血小板聚集抑制活性比噻氯匹啶 高30倍 • 须经体内代谢才具疗效
斑块破裂/ 裂纹和血栓形成
正常
脂纹
纤维斑块
粥样硬 化斑块
心肌梗死 中风 严重下肢缺血
无临床特征
心绞痛 TIA 间歇性跛行 年龄增长
心血管死亡
动脉粥样硬化血栓形成：ACS,卒中和PAD的病理基础
不稳定心绞痛 无Q波心梗 Q波心梗 卒中 PAD
共同病理生理机制：动脉粥样硬化血栓形成
斑块破裂
血小板激活、粘附、聚集
*缺血性心脏病、脑血管病、感染性心脏病和高血压性心脏病;
†WHO各成员国通过的世界性的定义
5.1 6 9.1 12.6 17.8 28.7 15 20 25 30
(非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚和西太平洋)
动脉粥样硬化血栓形成明显缩短寿命
60岁时平均预期寿命
20 18 16 1 12 4 10 8 6 4 2 0 -7.4 岁 -9.2 岁 -12 岁
动脉粥样硬化血栓形成的临床表现
短暂性脑缺血 缺血性脑卒中 • ACS中血栓形 成是全身动脉 粥样硬化血栓 形成在心血管 系统的体现。 ACS：UA、MI
外周动脉疾病： 间歇性跛行 静息痛 坏疽 坏死
Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002;13(suppl 1):1–6
动脉粥样硬化和血栓形成是一个进行性过程
Collagen GP la/lla bind
Lipid core
2
Activation
激活
UFH/LMWH、华法令、水蛭素 安步乐克
Thrombin 5 HT
氯吡格雷、噻氯吡啶、
ADP TXA2
Activated GP llb/llla
3
Aggregation 聚集
Fibrinogen
西洛他唑
ASA
TXA2
凝血酶IIa
组织 因子
凝血 瀑布 凝血酶原II
纤维蛋白原
纤维蛋白
内皮损伤暴露出胶原与组织因子分别激活血小板和凝血系统
凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集
Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428
外周血管疾病
冠心病合并糖尿病患者 心房颤动
ASA
长期应用
瓣膜置换术后
ST 段抬高的 ACS† 非 ST 段抬高的 ACS†
择期 PCI †
*术前无需停用ASA，术后24 h开始长期服用ASA
† 与氯吡格雷合用
ATC荟萃分析(n=135 000) 阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益
危险比（可信区间） 阿司匹林 vs. 对照组 危险降低％
2
0
心血管病事件发生率 （每1000例患者）
–2 –4 –6
–12‰ P<0.00 1
–9.7‰ P<0.00 1
–13.7‰ P<0.001
–3.6‰ P<0.001
–3.1‰ P=0.02
+1.2‰ P<0.00 1
–8
–10 –12 –14
获益 风险
二、增加血小板内环核苷酸的药物
• （一）增加cAMP药物 • 前列环素（PGI2） • [机理]与血小板膜特异受体，激活腺苷酸 环化酶，促进cAMP生成 抑制磷 脂酶、环氧酶 • 促进钙库对钙的再摄取 • 抑制血小板聚集
不稳定心绞痛 冠状动脉血运重建 稳定型心绞痛
46% 53% 33% 37%
0 0.5 1.0 1.5
总体
P<0.0001
2.0
有利于阿司匹林
Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002;324:71-86
有利于对照组
增加ASA剂量不能进一步减少 CVD事件发生率反而增加出血的危险
不同种类抗血小板药的作用机理
PGI2 （ 潘生丁） 促进
氯吡格雷 西洛他唑
PDE
阿司匹林
腺苷酸环化酶 膜磷脂
ATP
cAMP Ca
5’AMP
Ca2+ Ca
抑制作用 促进作用
花生四烯酸 Ca2+ 环氧化酶 血栓素 合成酶
PGG2(H2) TXA2
贮藏颗粒
GPIIb/IIIa受 体拮抗剂
纤维蛋白原
诱导血小板聚集 引起血管收缩 释放ADP，5－羟色胺等 二次聚集
附壁血栓：（心房心室中）血栓较大，比较复杂，未形成
血 栓时危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为 主；已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝为主要
• 血管内膜的损伤
血栓形成的条件
• 血流状态的改变 • 血液性质的改变
正常内皮细胞有强烈抑血栓作用
内皮损伤是血栓形成的基础
ADP
血小板 激活
血小板 聚集
胶原
• 300mgVS600mgVS900mg氯吡格雷对
ADP诱导的最大血小板聚集率的影响： 600mg优于300mg，但900mg与 600mg相似。 • 目前不支持对稳定型心绞痛患者联合应 用氯吡格雷和阿司匹林，通常在冠状动 脉支架术后或急性冠脉综合征初期内联 合应用。
氯吡格雷：药代动力学特性
氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性)；
二.血小板与血栓形成的关系
血栓形成的机制
血栓
由纤维蛋白网和血细胞组成，因此凝血
过程的激活在血栓形成中有极为重要的作用。
血栓的构成
Fibrin
RBCs
Platelets
RBCs, red blood cells.
动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗
以
抗血小板为主 静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静 脉 血栓以抗凝为主。
GP 2b/3a受体拮抗剂
三、药物分类
• • • • • • • • • （一）.抑制血小板花生四烯酸代谢药： 血栓素A2抑制剂：阿司匹林 （二）.增高血小板内环核苷酸含量的药： 磷酸二脂酶抑制剂：双密达莫（潘生丁） （三）.特异性抑制ADP活化血小板的药： 噻氯匹啶、氯吡格雷 （四）.血小板纤维蛋白原受体（GPⅡb/Ⅲa）拮抗剂： 单克隆抗体：阿昔单抗 RGD类肽类抑制剂：tirofiban（替罗非班）
• （二）抑制细胞间的相互作用
• 1.抑制血小板与白细胞间相互作用
• 2.抑制血小板与完整内皮细胞间的黏附
• 3.通过清除自由基抑制wbc与激活的内皮细胞间的粘 附 • 4.抑制血小板与Rbc的相互作用
阿司匹林 — 冠心病抗血小板治疗的基石
ASA在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用： 2005中国专家共识 慢性稳定型心绞痛 既往心肌梗死史 冠状动脉搭桥术*
Years
健康
任何冠脉疾病史
急性心梗病史
卒中史
1. Peeters et al. Eur Heart J 2002; 23: 458–466
Analysis of data from the Framingham Heart Study AMI = 急性心肌梗死
常见的血栓栓塞性疾病
• 心肌梗死（ MI） • 缺血性脑梗塞（ CI） • 外周血管病（ PAD） • 静脉血栓栓塞（ VTE）
作用机制
胶元 凝血酶 剪切力
TxA2
放大
膜 磷酸化
TxA2
ADP
放大 凝血
促凝血 表面
P2Y12 受体 激活
持续激活
颗粒 释放
ADP
氯吡格雷
GP IIb/IIIa 激活 血小板聚集
Adapted from: Platelets (2001) 12, 197–209
临床应用
• 用于预防心梗、中风或外周动脉疾病史 患者的动脉粥样硬化 • 急性冠脉综合征 • 预防PTCA术后再狭窄
阿司匹林剂量 500-1500 mg 160-325 mg 75-150 mg <75 mg Any aspirin 研究数 OR*(%) 34 19 12 3 65 19 26 32 13 23 （P<.0001）
0 0.5 1.0 1.5 抗血小板更差 2.0
Odds Ratio 出血发生率
≥ 200mg 3.7% < 200mg 2.8% < 100mg 1.9%
（一）抑制血小板花生四烯酸代谢药
• 1.环氧酶抑制剂：阿司匹林
• 2.TXA2合成酶抑制剂：苯酸咪唑 • 3.TXA2受体拮抗剂：利多格雷
1.环氧酶抑制剂
• 阿司匹林（Aspirin，ASA）
• [作用及机制] • （一）抑制血小板上的环氧酶，阻断TXA2生成
• 使该酶活性中心多肽链529位丝氨酸残基的羟基发生 不可逆的乙酰化，使酶失活 • 抗血小板作用：5——7天 • 大剂量同时抑制血管内皮细胞环氧酶，抑制PGI2