No.4 —— 溶出介质的选用与配制
溶出度
溶出度总结一、溶出度方法得确立1、溶出方法得选择（1）篮法(B)/浆法(P)，不提首选浆法或蓝法非崩解型药物（B）崩解型药物制剂中含有难以溶解、扩散得成分（P）主药或辅料为一定胶性物质（P）悬浮得制剂（B）,如辅料易堵塞网孔(P,使用沉降篮)（2）小杯法:≥500ml浓度过低,较灵敏得方法仍难以进行定量测定(不能使用沉降篮，测定不能再稀释测定)。
2、溶出介质得选择（1）水:不提以水为主（pH 值无法控制，在试验过程中易发生改变，适合非pH 依赖释药）（2）人工胃液（0、01～0、1mol/L盐酸溶液, 必要时可加胃蛋白酶）（3）人工肠液（必要时可加胰蛋白酶）（4）其她缓冲液（pH值一般不超过7、6）三羟甲基氨基甲烷(Tris):缓冲范围pH7、0～9、5，低离子强度(二氟尼柳胶囊)（5）其她: 低浓度表面活性剂; 醇溶液（一般＜5％）人体生理pH值在胃内为1～3、5,小肠内约为7,结肠内约为7、5（6）表面活性剂----尽量避免使用，种类与浓度需通过多个试验来验证。
•FDA 溶出度指导原则：对于难溶性药物不提倡使用有机溶剂，推荐SDS，但必须证明表面活性剂得选择与用量得合理性。
即应考察表面活性剂对药物得增溶量，以确定最少且最佳得使用浓度。
采用阳离子表面活性剂/非离子表面活性剂。
十二烷基硫酸钠(Sodium laurylsulfate SLS或SDS) —纯度；pH≮2、5聚山梨酯(吐温)20-80 (Tween20-80 ) —茴三硫片/吉非替尼片/盐酸雷洛昔芬片等溴化十六烷基三甲胺—粘度大月桂基二甲基氧化铵—替代SDS 用于胶囊剂（可以与酶配伍）3、溶出介质体积得选择使药物符合漏槽条件小规格品种一般不提倡将2粒/片投入1个溶出杯中来满足测定得灵敏度需要。
常用：大杯法：500 ～1000ml ，900ml为最普遍小杯法：100～250ml。
漏槽条件：即所用介质得体积应达到被测物质在37℃时在此介质中达到饱与溶液浓度得体积得3～10倍。
No.4 —— 溶出介质的选用与配制
上海市药品检验所谢沐风撰写【No.4 ——溶出介质的选用与配制】—— 上海市药品检验所 谢沐风 撰写1. 溶出介质的选用 建议采用多条溶出曲线对产品的内在品质进行评价。
选取原则建议如下： 【普通制剂】 (1)酸性药物制剂 pH 值分别为 1.0 或 1.2、5.5~6.5、6.8~7.5 和水； pH 值分别为 1.0 或 1.2、3.0~5.0、6.8 和水；(2)中性或碱性药物/包衣制剂 (3)难溶性药物制剂 (4)肠溶制剂 【调释制剂】pH 值分别为 1.0 或 1.2、4.0~4.5、6.8 和水；pH 值分别为 1.0 或 1.2、6.0、6.8 和水；pH 值分别为 1.0 或 1.2、3.0～5.0、6.8～7.5 和水。
2. 其他事项 (1) 以上含有 pH 值范围的，可分别按 0.5 或 1.0 间隔测试，如差异较大，应分别予以关注； 如无明显差异，酌情选择即可。
pH 值 1.0 或 1.2，系因各国要求不同。
(2) 在了解了该药物 pKa 值之后，如 pKa±1.0 值未能涵盖于以上各 pH 值中，建议测定 pKa±1.0 值溶出曲线，以更好地把握该药物的溶出特性。
(3) 如能测定更多 pH 值曲线，自然可得到更多关于该制剂内在品质信息；当然工作量亦会 增加。
(4) 无论何种制剂都不建议采用 pH8.0 以上的介质进行表达。
如确有必要，应提供充足的理 由。
(5) 某些品种还可根据临床使用情况， 考虑在“含有胃蛋白酶的模拟胃液”和“含有胰酶的模拟 肠液”中的体外溶出情况。
含有胃蛋白酶的模拟胃液，英文全称为 Simulated Gastric Fluid，简写为 SGF。
有时 亦可附有下标“sp” ，缩写为 SGF[sp]。
其配制方法—— 【中国药典】 取稀盐酸 16.4ml（相当于盐酸 3.84ml） ，加水约 800ml 与胃蛋白酶 10g，上海市药品检验所 谢沐风 撰写1上海市药品检验所谢沐风撰写摇匀后，加水稀释成 1000ml，即得。
溶出度方法学研究
and f2 Limit
平均偏差（Average difference） 2% 5% 10% 15% 20%
F2 临界值（f2 Limit）
83 65 50 41 36
f2 因子的应用条件及注意事项： 1.在进行参比与受试制剂的溶出曲线比较的过程中，时间点间隔 无需相等，但两者所取各时间点必须一致，一般除 0 时外，选择 3 点以上，即 n≥3。 2.f2 计算公式只适用于受试与参比制剂的平均累积释放度差值 <100 时的溶出曲线比较（如果二者的差值>100，就会得到一个负 值），普通口服制剂要保证药物溶出 90%以上，缓释制剂、肠溶 制剂药物释放需达到 80%以上，或达到释放平台。 3.受试与参比制剂释放曲线上各时间点的平均累积释放度差异， 在平台区达到最小（如果外推到释放 100％，差值将为 0），在该
水：纯化水（质量标准见中国药典 2010 年版二部）
1.4 注释
溶出曲线一般要考察至少 3 种介质，对于仿制药，在标准介质中的
溶出曲线必做，如果标准介质与上述常用介质不一致，与标准介质最接
近的介质不再做。
溶出介质第一次配制时，要测定 pH 值，与标准值的差值应不超过
0.1。溶出介质使用前要加热或超声脱气。
超声使充分溶解后定量稀释至标准规定浓度，摇匀，滤过，取续滤液进
样。
对照品溶液：取对照品适量，按标准方法配制。
判断标准：空白溶液在主成分的位置不出峰；供试品溶液色谱峰的
理论板数、拖尾因子要符合要求；对照品溶液和供试品溶液的峰面积相
差不超过 10% 。
4.2 系统精密度
取专属性项下的对照品溶液，连续进样 6 次。结果见下表。
在制剂的开发研究中，通过对比不同处方之间的溶出曲线，可以 较准确地反映药物处方、工艺、生产场地及规模等因素变化对药物体 外释放行为的影响。近年来，国外针对溶出曲线的相似性评价方法报 道很多，其中 f2 因子方法因为计算简单、判定结果可靠，作为评价 体外溶出曲线相似性的方法，已经被美国 FDA 的 CDER 和欧盟 EMEA 收 载并推荐使用。
欧洲及美国日本药典不同pH溶出介质(缓冲盐溶液)配制
1.1 溶出介质的配制2.2.1 欧洲药典配制法(1) pH值1.0~2.2 盐酸溶液pH值1.0：精密量取盐酸溶液9.0ml，加水稀释至1000ml，摇匀，即得。
其他pH值溶液：量取一定体积的0.2mol/L盐酸液（量取盐酸18.0ml，加水稀释至1000ml，摇匀，即得），加水稀释至200ml，摇匀，即得。
pH值 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 2.0 2.1 2.20.2mol/L盐酸液(ml) 85.0 67.2 53.2 41.4 32.4 26.0 20.4 16.2 13.0 10.2 7.8 (2) pH值3.8~5.8 醋酸盐缓冲液2mol/L醋酸溶液：取120.0g冰醋酸（经查，冰醋酸密度为1.049g/ml，故体积约为114ml），加水稀释至1000ml，摇匀，即得。
取下表中规定物质各量，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀，即得。
pH值 3.8 4.1 4.3 4.5 4.7 4.9 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.8 三水醋酸钠(g) 0.67 1.5 1.99 2.99 3.59 4.34 5.08 5.23 5.61 5.76 5.98 6.23 2mol/L醋酸液(ml) 22.6 19.5 17.7 14.0 11.8 9.1 6.3 5.8 4.4 3.8 3.0 2.1 (3) pH值4.5~8.0 磷酸盐缓冲液取6.80g磷酸二氢钾，加一定体积0.2mol/L氢氧化钠液（取8.0g氢氧化钠，加水溶解并稀释至1000ml，即得）和适量水溶解后，再加水稀释至1000ml，摇匀，即得。
pH值 4.5 5.5 5.8 6.0 6.2 6.4 6.60.2mol/L氢氧化钠液（ml）0 9.0 18.0 28.0 40.5 58.0 82.0pH值 6.8 7.0 7.2 7.4 7.6 7.8 8.00.2mol/L氢氧化钠液（ml）112.0 145.5 173.5 195.5 212.0 222.5 230.52.2.2 美国药典配制法(1) pH值1.0~2.2 盐酸/氯化钾溶液同欧洲药典配制法，但其中要溶解入0.75g氯化钾。
美国药典溶出介质缓冲液的配制
美国药典溶出介质缓冲液的配制
美国药典配制法
1、在标准溶液配制标准指导下配制：0.2mol/L 盐酸溶液;0.2mol/L 氢氧化钠溶液
2、0.2mol/L邻苯二甲酸氢钾溶液：在水中溶解40.85g邻苯二甲酸氢钾,稀释制1000ml
3 、0.2mol/L磷酸二氢钾溶液：在水中溶解27.22g磷酸二氢钾,稀释制1000ml
4 、0.2mol/L硼酸氯化钾溶液：在水中溶解12.37g硼酸和14.91g氯化钾,稀释至1000ml
5、0.2mol/L氯化钾溶液：在水中溶解14.91g氯化钾,稀释至1000ml
6 、2N(当量浓度)的乙酸：在标准溶液配制标准指导下配制
标准缓冲液
盐酸缓冲液：将50ml氯化钾溶液置于200ml容量瓶中，加入一定量的盐酸溶液，用水定容至刻度。
酸性邻苯二甲酸缓冲液：将50ml邻苯二甲酸氢钾溶液置于200ml容量瓶中，加入一定量的盐酸溶液，用水定容至刻度。
中性邻苯二甲酸缓冲液：将50ml邻苯二甲酸氢钾溶液置于200ml容量瓶中，加入一定量的氢氧化钠溶液，用水定容至刻度。
磷酸二氢钾缓冲液：将50ml磷酸二氢钾溶液置于200ml容量瓶中，加入一定量的氢氧化钠溶液，用水定容至刻度。
碱性硼酸缓冲液：将50ml硼酸氯化钾溶液置于200ml容量瓶中，加入一定量的氢氧化钠溶液,用水定容至刻度。
醋酸缓冲液：将规定量的三水乙酸纳置于1000ml容量瓶中，加入规定量的乙酸溶液,用水定容至刻度，混匀。
溶出度的方法学验证
0.2mol/L氢 氧化钠溶液 （ml）
• 3.4 注释 • 溶出曲线一般要考察至少3种介质，对于仿制药，在标准 介质中的溶出曲线必做，如果标准介质与上述常用介质不 一致，与标准介质最接近的介质不再做。 • 溶出介质第一次配制时，要测定pH值，与标准值的差值应 不超过0.1。溶出介质使用前要加热或超声脱气。 • 测定溶出曲线时取样点不宜过多，通常为5～6个点，例如： 5、10、15、30、45、60分钟；小规格的制剂因采用100～ 250 ml溶出介质，所以溶出曲线一般可选3～4个时间点。
溶出度的方法学 验证
1.方法学验证
定义：方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容， 并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的 要求。
• 方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、 合理，是否能有效控制药品的内在质量。
• 方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用， 并成为质量研究和质量控制的组成部分
4 滤膜吸附（此项试验要在准确度和精密度 之前做） 供试品溶液配制：
取胶囊1粒 置量瓶中 加标准中 规定的溶剂 适量
超声溶解， 定量稀释至 标准规定 浓度
滤过，弃去不同的体积，分别取续滤液测定 摇匀 分为两份
离心，取上清液测定
• 比较峰面积的变化，结果见下表。
样品
离心
峰面积
吸附量（%）
弃3ml
弃5ml
3.8
4.0
4.5
5.5
5.8
0.67
1.22 20.5
2.99
5.98
6.23
22.6
14.0
3.0
2.1
3．磷酸盐缓冲液
0.2mol/L磷酸二氢钾溶液：取27.22g磷酸二氢钾，用水溶解并 稀释至1000ml。 0.2mol/L氢氧化钠溶液：取8.00g氢氧化钠，用水溶解并稀释至 1000ml。 取250ml 0.2mol/L磷酸二氢钾溶液与下表中规定量的0.2mol/L 氢氧化钠溶液混合后，再加水稀释至1000ml，摇匀，即得。
溶出指导原则
附件1普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则一、前言本指导原则适用于普通口服固体制剂，包括以下内容：（1）溶出度试验的一般要求；（2）根据生物药剂学特性建立溶出度标准的方法；（3）溶出曲线比较的统计学方法；（4）体内生物等效性试验豁免（即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验）的一般考虑。
本指导原则还针对药品的处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度试验确认药品质量和疗效的一致性提出了建议。
附录对溶出度试验的方法学、仪器和操作条件进行了概述。
二、背景固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。
由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。
基于上述考虑，建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验方法，有下列作用：1.评价药品批间质量的一致性；2.指导新制剂的研发；3.在药品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。
在药品批准过程中确定溶出度标准时，应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药品批间质量的一致性、变更以及工艺放大前后药品质量的一致性。
对于新药申请，应提供关键临床试验和/或生物利用度试验用样品以及其他人体试验用样品的体外溶出度数据。
对于仿制药申请，应在溶出曲线研究的基础上制定溶出度标准。
无论是新药还是仿制药申请，均应根据可接受的临床试验用样品、生物利用度和/或生物等效性试验用样品的溶出度结果，制定溶出度标准。
三、生物药剂学分类系统根据药物的溶解性和渗透性，推荐以下生物药剂学分类系统（BCS）（Amidon 1995）：1类：高溶解性–高渗透性药物2类：低溶解性–高渗透性药物3类：高溶解性–低渗透性药物4类：低溶解性–低渗透性药物上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）。
普通口服固体制剂溶出试验条件及介质配制方法
附录溶出度试验条件一、仪器篮法和桨法是目前最常用的溶出度测定方法，具有装置简单、耐用及标准化的特点，适用于大部分口服固体制剂。
中国药典收载的小杯法可视为桨法，适用于低剂量规格固体制剂的溶出试验。
通常应选用中国药典收载的方法，如篮法和桨法，必要时可采用往复筒法或流通池法进行体外溶出度试验。
对于某些药品或剂型，必须采用专门的溶出装置时，应进行详细的论证，充分评价其必要性和可行性。
首先应考虑对法定方法进行适当的改装，确定是否能满足质量控制的要求。
随着对生命科学及药剂学的深入研究，可能需要对溶出度方法及试验条件进行改进，以保证获得更好的体内外相关性。
二、溶出介质（一）溶出介质的选择溶出度试验应尽可能在生理条件下进行，这样可以从药品体内行为的角度，更好地理解体外溶出数据。
但常规的溶出度试验条件不需要与胃肠环境严格一致，应根据药物的理化性质和口服给药后可能的暴露条件确定适当的介质。
溶出介质的体积一般为500、900或1000 mL，溶出介质的体积最好能满足漏槽条件，一般应采用pH值1.2∼6.8的水性介质。
可采用不含酶的pH 1.2、6.8的溶出介质作为人工胃液和人工肠液。
特殊情况下，可采用高pH的溶出介质，但一般不应超过pH 8.0。
有研究表明，胶囊制剂在贮存过程中，由于明胶的交联作用可能会形成膜壳，因此可能需要在介质中加入胃蛋白酶或胰酶，以促使药物的溶出。
但应根据具体情况考虑是否在人工胃液或人工肠液中加入酶，并充分证明其合理性。
另外，尽量不采用水作为溶出介质，因为其pH值和表面张力可能随水的来源不同而不同，且在试验过程中也可能由于药物、辅料的影响而有所改变。
对于不溶于水或难溶于水的药物，可考虑在溶出介质中加入十二烷基硫酸钠或其他适当的表面活性剂，但需充分论证加入的必要性和加入量的合理性。
另外，由于表面活性剂的质量可能存在明显差异，应注意不同质量的表面活性剂对试验结果带来的显著影响。
使用标准化的或高纯度的表面活性剂可避免上述影响。
溶出指导原则范文
溶出指导原则范文以下是溶出指导原则的几个重要方面：1.溶出介质的选择：溶出介质是影响药物溶出速率的主要因素之一、选择适合的溶出介质是十分重要的，通常需要考虑药物的理化性质、制剂特性、目标给药部位等方面的因素。
常用的溶出介质包括生理盐水、pH 缓冲液等。
2.溶出速度的确定：药物溶出速度直接影响其生物利用度和疗效。
因此，确定合适的溶出速度是非常重要的。
一般来说，溶出速度应能保证药物在特定时间内达到可治疗剂量的释放。
3.溶出试验条件的选择：溶出试验条件包括温度、转速、采样时间等因素。
这些条件需根据药物的特性和制剂的具体要求来确定。
温度和转速的选择需考虑药物和制剂的稳定性、药物溶出机制等因素。
4.校准方法和设备：溶出试验的准确性与可重复性对于药物研发和制造至关重要。
因此，在进行溶出试验前，需要校准仪器并验证试验方法的准确性和可重复性。
5.溶出曲线的分析与解释：药物的溶出曲线可提供关于药物溶出动力学和特性的重要信息。
通过对溶出曲线的分析和解释，可以确定药物的溶出速率、溶出量以及溶出的主要机制。
6.溶出规范的制定与更新：溶出测试是一个深入细致的过程，需要根据具体的药物和制剂情况来制定相应的规范。
随着科学技术的不断进步，需要定期更新溶出规范，以确保测试结果的准确性和可靠性。
此外，溶出测试的结果还需要与实际使用效果进行比对和验证。
总结起来，溶出指导原则是确保药物溶出性能的一致性和可预测性的重要步骤。
通过选择合适的溶出介质、确定适当的溶出速率、选择合适的试验条件、校准设备和制定规范，可以获得准确、可重复的溶出测试结果，并提供有关药物溶出动力学和特性的重要信息，为药物研发和生产提供指导。
日本一致性评价常用溶出介质的配制
disodium hydrogenphosphate-citric acid buffer solution, pH 4.0
pH5.5
薄めたMcIlvaineの緩衝液
dilute McIlvaine buffer solution
0.05mol/Lリン酸一水素ナトリウムと0.025mol/Lクエン酸を用いてｐHを調整
disodium hydrogenphosphate-citric acid buffer solution, pH 2.5
pH3.0
薄めたMcIlvaineの緩衝液
dilute McIlvaine buffer solution
溶出液一覧表(TableDissolution medium)
溶出液
dissolution
medium
説明
explanation
詳細
details
pH1.2
基本的な試験液
standard dissolution medium
日本薬局方崩壊試験の第１液
1st fluid for dissolution test
pH8.0*
リン酸水素二ナトリウム・クエン酸
緩衝液
disodium hydrogenphosphate-citric acid buffer solution
0.05mol/Lリン酸水素二ナトリウム試液1000mlに、クエン酸一水和物5.25g
を水に溶かして1000mLとした液を加え、pH8.0に調整
を加えてｐHを6.8に調整
pH6.8*3
リン酸水素二ナトリウム・クエン酸
溶出度方法的选择及验证优秀文档
溶出度方法的选择及验证优秀文档溶出度（solubility）是指单位时间内物质在给定溶液中溶解的量。
溶出度方法的选择及验证对于药物研发、药物质量控制和相关领域的研究具有重要意义。
本文将介绍溶出度方法的选择及验证，并推荐一些相关的优秀文档。
一、溶出度方法的选择在选择溶出度方法时，需要考虑以下几个因素：1.溶出介质的选择：根据待测物质的特性和溶解度特点，选择合适的溶出介质。
一般来说，溶出介质应与产品的使用环境接近，以确保得到符合实际应用的溶出数据。
2. 溶出方法的选择：常见的溶出方法包括瓶法（basket method）、袋法（paddle method）和流动池法（flow-through cell method）。
不同的方法适用于不同的药物剂型和需要解决的问题。
比如，瓶法适用于固体制剂的溶出，袋法适用于片剂和软胶囊的溶出，流动池法适用于外用制剂或控释制剂的溶出。
3.实验条件的选择：实验条件的选择包括搅拌速度、温度、样品量等。
这些条件会影响到溶出度结果的准确性和可重复性，需要根据具体情况进行优化。
二、溶出度方法的验证为了保证溶出度方法的准确性和可靠性，需要进行验证实验。
常见的验证参数包括溶出度曲线、溶出度度曲线相关度、线性范围、准确度、精密度和选择性等。
1.溶出度曲线：绘制药物浓度与时间的曲线，观察其形状和趋势，确保曲线的合理性和稳定性。
2.相关度：通过计算相关系数来评估溶出度曲线与目标曲线的拟合程度。
一般要求相关系数大于0.993.线性范围：验证溶出度方法的线性范围，通常是通过在不同浓度范围内制备系列样品进行实验，并分析结果。
4.准确度和精密度：通过重复测定同一溶出度样品来评估方法的准确度和精密度。
一般要求准确度小于5%，相对标准偏差小于2%。
5.选择性：通过与其他可能存在的干扰物质进行交叉测定，验证方法的选择性。
三、优秀文档推荐1. USP Pharmacopeial Forum (PF)：美国药典对于溶出度方法的选择和验证有详细的规定和指导，可以在PF中找到相关章节。
溶出度测定标准操作规程 2015版
xxxxxxxx有限公司GMP文件1 范围：本标准规定了溶出度测定的方法和操作要求，适用于本公司检品采用溶出度测定的检查。
2 引用标准：《中华人民共和国药典》2015年版四部通则09313 试剂：盐酸4仪器与用具：溶出仪、量杯（1000ml）、移液管、量瓶5 标准内容：溶出度系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等普通制剂在规定条件下溶出的速率和程度。
5.1第一法（篮法）5.1.1 仪器装置（1）转篮分篮体与篮轴两部分，均为不锈钢或其他惰性材料制成。
篮体由方孔筛网（丝径为0.28mm±0.03mm，网孔为0.40mm±0.04mm）制成，呈圆柱形，转篮内径为20.2mm±1.0mm，上下两端都有封边。
篮轴的直径为9.75mm±0.35mm，轴的末端连一圆盘，作为转篮的盖；盖上有一通气孔（孔径为2.0mm±0.5mm）；盖边系两层，上层直径与转篮外径相同，下层直径与转篮内径相同；盖上的三个弹簧片与中心呈120o角。
（2）溶出杯一般由由硬质玻璃或其他隋性材料制成的底部为半球形的1000ml杯状容器，内径为102mm±4mm（圆柱部分内径最大值和内径最小值之差不得大于0.5mm），高为185 mm±25mm；溶出杯配有适宜的盖子，盖上有适当的孔，中心孔为篮轴的位置，其他孔供取样或测量温度用。
溶出杯置恒温水浴或其他适当的加热装置中。
（3）篮轴与电动机相连，由速度调节装置控制电动机的转速，使篮轴的转速在各品种项下规定转速的±4%范围之内。
运转时整套装置应保持平稳，均不能产生明显的晃动或振动（包括装置所处的环境）。
转篮旋转时，篮轴与溶出杯的垂直轴在任一点的偏离均不得大于2mm，转篮下缘的摆动幅度不得偏离轴心1.0mm。
（4）仪器一般配有6套以上测定装置。
5.2第二法（桨法）除将转篮换成搅拌桨外，其他装置和要求与第一法相同。
搅拌桨的下端及桨叶部分可涂适当的惰性材料（如聚四氟乙烯），其形状尺寸如图所示。
溶出指导原则
附件1普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则一、前言本指导原则适用于普通口服固体制剂，包括以下内容：（1）溶出度试验的一般要求；（2）根据生物药剂学特性建立溶出度标准的方法；（3）溶出曲线比较的统计学方法；（4）体内生物等效性试验豁免（即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验）的一般考虑。
本指导原则还针对药品的处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度试验确认药品质量和疗效的一致性提出了建议。
附录对溶出度试验的方法学、仪器和操作条件进行了概述。
二、背景固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。
由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。
基于上述考虑，建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验方法，有下列作用：1.评价药品批间质量的一致性；2.指导新制剂的研发；3.在药品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。
在药品批准过程中确定溶出度标准时，应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药品批间质量的一致性、变更以及工艺放大前后药品质量的一致性。
对于新药申请，应提供关键临床试验和/或生物利用度试验用样品以及其他人体试验用样品的体外溶出度数据。
对于仿制药申请，应在溶出曲线研究的基础上制定溶出度标准。
无论是新药还是仿制药申请，均应根据可接受的临床试验用样品、生物利用度和/或生物等效性试验用样品的溶出度结果，制定溶出度标准。
三、生物药剂学分类系统根据药物的溶解性和渗透性，推荐以下生物药剂学分类系统（BCS）（Amidon 1995）：1类：高溶解性–高渗透性药物2类：低溶解性–高渗透性药物3类：高溶解性–低渗透性药物4类：低溶解性–低渗透性药物上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）。
溶出度测定方法
影响因素试验的溶出度测定测定方法参照美国药典盐酸二甲双胍缓释片质量标准。
照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录X D第一法），采用溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC第一法蓝法）的装置，以pH6.8磷酸二氢钾缓冲液（1000ml水中加入6.8g磷酸二氢钾，用0.2N的氢氧化钠溶液调pH为6.8 ± 0.1）1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，按溶出度测定法依法操作。
分别于预定时间取溶液5ml滤过（并及时向溶出杯中补充同温度的溶剂5ml），取续滤液用释放介质稀释至适当浓度，照紫外分光光度法（中国药典2010版二部附录IV A），在232nm处测定吸光度。
另精密称取盐酸二甲双胍对照品适量，用释放介质配制成约5μg/ml浓度的溶液作为对照品溶液，计算出每片的释放度。
一、溶出介质的配制用电子天平称量磷酸二氢钾（固体）xxxg，氢氧化钠（固体）xxxg，置1000ml 烧杯中，用800ml蒸馏水溶解后，倒入10L广口瓶中，再用蒸馏水稀释至10L，配得缓冲介质。
二、对照品溶液的配制各置于100ml容量瓶中，用溶出介质溶解并定溶至刻度；用1ml移液管各精密量取1ml至50ml容量瓶中，用溶出介质定溶至刻度。
.各样品称量值自己列出。
三、试验过程向溶出仪6个溶出杯中各加入1000ml已配好的溶出介质，加热，待溶出杯中溶液温度达到37℃后，将6片药片同时放到6个溶出杯中后，立即开始搅拌并计时。
在1h、3h、5h、7h、10h时，用10ml的注射器各取样5ml，同时向溶出杯中补加同温度溶出介质5ml。
1h、3h样品取出后，过0.45um微孔滤膜，弃去2ml初滤液，取3ml续滤液；1h样品稀释25倍后测其吸光度；3h样品稀释50倍后测其吸光度。
四、实验结果见下表计算公式：（1）校正因子ff=（f1+f2+f3）/3f1=C1/A1; f2=C2/A2; f3=C3/A3C1、C2、C3：三份对照品的浓度A1、A2、A3：三份对照品的吸光度（2）累积释放度result=(f*A*n*v+C1h*5+ C3h*5+…..)*v*100/mm=500*831.64/833 A：相应样品的吸光度n：相应样品的稀释倍数v：溶出介质体积1000mlm：主药量（mg）C1h、C3h：对应1h、3h时溶出介质中药品的浓度。
溶出度测定中应注意的若干问题
辅料干扰通过多次过滤可排除，但不现实！
辅料干扰如不超过2%，可勉强接受。
解决办法
● 双波长吸收度差值法 ● 导数光谱法 ● HPLC法
（这是最准确、最实效的一种方法）
● 胶囊壳的干扰
尤其在短波长处的测定，胶囊壳的干扰更需要 注意。（取6粒空白胶囊壳、同样品试验后各取 5ml，混合均匀，以空白溶剂为测定空白，测定其 吸收度值）
知晓以上原理后，如追求理想化，则最好在校 正、符合要求后，按校正时的位置，固定每个桨杆 和溶出杯置于溶出仪的位置，以避免因不同位置所 产生的偏差（置于溶出杯在今后试验中的磨损，可 忽略）。
紫外法测定时常出见的问题
● 辅料干扰 为快速测定溶出度试验数据，普遍乐于接
受便捷的紫外法测定。但其中一定要注意辅 料的干扰。由于测定波长的不同，辅料干扰 也不同，特别是在短波长处，更应注意辅料 的干扰。
侧面观察到的不规则溶出杯形状
俯视观察到的不规则与规则溶出杯形状
● 溶出仪校正与校正片的使用
如此，便导致溶出杯内部底部形状为一不规则 半球形，转动时形成“乱流”，有时导致对样品本身 溶出度评估的偏差、甚至错误！
为此，美国药典引入了校正片（当然还包括桨杆 与溶出杯间的匹配性）。
● 溶出仪校正与校正片的使用
实在难以做到、也决不能样品置入后施加外力。
★ 至规定时间（实际取样时间与规定时间差异 不超过±2%）
提前半分钟开始取样，便可从容不迫。 类似于三份样品测定有关物质，配制一份自身对 照溶液（取样品量最少的那份稀释）的情况。
活学活用之处（解读药典）
★ 自取样至滤过应在30秒内完成
提前一分钟取样，便可从容不迫。 （溶出度数据是增函数、而非减函数）
仪器
● 外围水浴高度 ● 桨板厚度 ● 转速影响 不大于30转的低转速、有时差异明显 ● 注意转动时是否在溶出杯的正中央 ● 若没通过溶出度标准片的校正，问题在哪里？
药物固有溶出测定法、影响因素、溶出介质的选择总结：圆盘法、颗粒法
药物固有溶出测定法、影响因素、溶出介质的选择总结：圆盘法、颗粒法药物的固有溶出（apparent intrinsic dissolution）是指一定量的药物（一般指原料药）在一定介质中，单位面积和单位时间内药物溶出的质量。
通常表示为固有溶出速率（intrinsic dissolution rate，IDR），其值以mg·cm-2·min-1表示。
药物的固有溶出不同于溶出度。
固有溶出是药物理化性质的重要参数之一，是药物固有的特性；而溶出度是指药物在规定介质中从药物制剂溶出的速度和程度，受到制剂辅料、制剂类型、工艺、纯度、介质等因素的影响，不能反映药物自身的特性。
同时，固有溶出也不同于溶解度。
固有溶出反映的是药物溶解的速度和程度，与体内溶出动力学密切相关；而溶解度只能反映化合物的溶解程度。
固有溶出可以在一定程度上反映药物的纯度，也可以用于评价原料药不同来源、批次间、不同结晶条件或不同晶型的一致性，还可用于考察药物不同盐基、晶型、粒度、表面活性剂、pH值等因素对溶出的影响，在一定程度上预测药物制剂的溶出行为，从而预测药物的生物利用度和疗效。
因此，药物的固有溶出速率可以为原料药质量评价、生产工艺的筛选提供数据支撑，为药物剂型的选择和处方的设计提供指导意见。
药物固有溶出的测定方法主要有2种：圆盘法和颗粒法。
圆盘法是将一定量的药物压制成薄片，放入溶出介质中，测定单位面积和单位时间内药物溶出的质量。
根据圆盘放置位置又可以分为转盘法和定盘法。
由于圆盘法测定结果比较稳定，使用范围比较广，所以被多国药典所收载。
颗粒法是将一定粒径的药物原料颗粒放置在溶出介质中，测定单位时间内药物溶出的质量。
根据溶出介质是否含有助悬稳定剂，颗粒法又分为粗颗粒法和悬浮粒子法。
本文将重点对转盘法、定盘法、粗颗粒法及悬浮颗粒法的试验方法、影响因素及应用情况进行介绍。
4种固有溶出测定装置示意图如图1所示。
圆盘法圆盘法是采用适宜的装置将药物压成直径固定的非崩解薄片，将药物薄片及载药模具一起放入一定量的溶出介质中，调整模具及搅拌桨的位置，在一定的转速下、特定的时间点取样分析。
溶出条件的选择
溶出条件的选择
溶出条件的选择取决于药物的化学性质、制剂的种类、溶出介质的选择、药品的目标控制剂量以及稳定性等因素。
一般来说，以下考虑因素需要考虑：
1. 药物性质：药物的溶解度、极性、pH值等影响药物释放的因素，这些性质应该在选择溶出条件时考虑。
2. 制剂类型：缓释、控释或者速释等制剂类型需要根据释放次数和药物生物利用度等因素选择不同的溶出条件。
3. 溶出介质的选择：医药行业中通常使用不同类型的溶出介质，主要包括模拟胃液、模拟肠液、模拟生物液等。
4. 目标控制剂量：药物剂量需要在溶出条件的选择中考虑，因为药物剂量可以影响溶出速率。
5. 药品稳定性：药品稳定性需在选择溶出条件中考虑，因为可能某个特定的溶出介质可能对药物有负面影响。
总的来说，溶出条件的选择需要根据药物的化学性质，制剂种类，目标控制剂量以及溶出介质的选择等多个方面的考虑。
美国药典溶出介质缓冲液的配制
美国药典溶出介质缓冲液的配制美国药典配制法1 在标准溶液配制标准指导下配制：0.2mol/L 盐酸溶液；0.2mol/L 氢氧化钠溶液2 0.2mol/L邻苯二甲酸氢钾溶液：在水中溶解40.85g邻苯二甲酸氢钾，稀释制1000ml3 0.2mol/L磷酸二氢钾溶液：在水中溶解27.22g磷酸二氢钾，稀释制1000ml4 0.2mol/L 硼酸氯化钾溶液：在水中溶解12.37g硼酸和14.91g氯化钾，稀释至1000ml5 0.2mol/L氯化钾溶液：在水中溶解14.91g氯化钾，稀释至1000ml6 2N（当量浓度）的乙酸：在标准溶液配制标准指导下配制标准缓冲液盐酸缓冲液将50ml氯化钾溶液置于200ml容量瓶中，加入一定量的盐酸溶液，用水定容至刻度 pH值 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 2.0 2.1 2.20.2mol/L 盐酸溶液（ml) 85.0 67.2 53.2 41.4 32.4 26.0 20.4 16.2 13.0 10.2酸性邻苯二甲酸缓冲液 7.8 将50ml邻苯二甲酸氢钾溶液置于200ml容量瓶中，加入一定量的盐酸溶液，用水定容至刻度 pH值 2.2 2.4 2.6 2.8 3.0 3.2 3.4 3.6 3.8 4.0 0.2mol/L 盐酸溶液（ml) 49.5 42.2 35.4 28.9 22.3 15.7 10.4 6.3 2.9 0.1 中性邻苯二甲酸缓冲液将50ml邻苯二甲酸氢钾溶液置于200ml容量瓶中，加入一定量的氢氧化钠溶液，用水定容至刻度 pH值 4.2 4.4 4.6 4.8 5.0 5.2 5.4 5.6 5.8 0.2mol/L NaOH溶液（ml)3.0 6.6 11.1 16.5 22.6 28.8 34.1 38.8 42.3 磷酸二氢钾缓冲液将50ml磷酸二氢钾溶液置于200ml容量瓶中，加入一定量的氢氧化钠溶液，用水定容至刻度 pH值 5.8 6.0 6.2 6.4 6.6 6.8 7.0 7.2 7.4 7.6 7.8 8.0 0.2mol/L NaOH溶液（ml)3.6 5.6 8.1 11.6 16.4 22.4 29.1 34.7 39.1 42.4 44.5 46.1 碱性硼酸缓冲液将50ml硼酸氯化钾溶液置于200ml容量瓶中，加入一定量的氢氧化钠溶液，用水定容至刻度pH值 8.0 8.2 8.4 8.6 8.8 9.0 9.2 9.4 9.6 9.8 10.0 0.2mol/L NaOH溶液（ml)3.9 6.0 8.6 11.8 15.8 20.8 26.4 32.1 36.9 40.6 43.7 醋酸缓冲液将规定量的三水乙酸纳置于1000ml容量瓶中，加入规定量的乙酸溶液，用水定容至刻度，混匀 pH值4.1 4.3 4.5 4.7 4.9 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 pH值（测定值） 4.10 4.29 4.51 4.704.905.11 5.18 5.30 5.40 5.48 NaC2H3O2・3H2O，g 1.5 1.99 2.99 3.59 4.34 5.085.23 5.61 5.76 5.98 2N 醋酸溶液（ml)19.5 17.7 14.0 11.8 9.1 6.3 5.8 4.4 3.8 3.0感谢您的阅读，祝您生活愉快。
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phosphate (KH2PO4) in water, and dilute with water to 1000 mL. 4. Boric Acid and Potassium Chloride, 0.2 M—Dissolve 12.37 g of boric acid (H3BO3) and 14.91 g of potassium chloride (KCl) in water, and dilute with water to 1000 mL. 5. Potassium Chloride, 0.2 M—Dissolve 14.91 g of potassium chloride (KCl) in water, and dilute with water to 1000 mL.
1
上海市药品检验所 谢沐风 撰写
摇匀后，加水稀释成 1000ml，即得。 【美国药典】 取 2.0 氯化钠和 3.2g 胃蛋白酶（标识应为每 mg 中含 800~2500 个活度
单位），加 7.0ml 盐酸和水使溶解至 1000ml，即得。该溶液 pH 值应为 1.2。 ¾ 注释：两配制法有一定差异，研究者可酌情选择。
(3) 如能测定更多 pH 值曲线，自然可得到更多关于该制剂内在品质信息；当然工作量亦会 增加。
(4) 无论何种制剂都不建议采用 pH8.0 以上的介质进行表达。如确有必要，应提供充足的理 由。
(5) 某些品种还可根据临床使用情况，考虑在“含有胃蛋白酶的模拟胃液”和“含有胰酶的模拟 肠液”中的体外溶出情况。
至于种类，日本倾向采用吐温-80 的原因系为：一者药物较易与十二烷基硫酸钠相互作 用，对试验结果带来影响，而吐温-80 作用较少；二者系因其一般不会因为来源不同而对试 验结果带来显著性影响。研究者可根据试验情况加以综合考虑。
(7) 禁止使用有机溶剂（因为患者是不可能“先喝二两白酒在吃药”的！所以，国外现已规 定必须革除有机溶剂。当体内生物利用度优良，必须放宽体外溶出度试验参数时，可通过加 大表面活性剂浓度的方式得以实现，绝无任何必要性添加有机溶剂！）。
水稀释至 1000ml。
— pH5.5 醋酸盐缓冲液。将 5.98g 醋酸钠用水溶解。加入 2mol/L 醋酸溶液 3.0ml 并用
水稀释至 1000ml。
— pH5.8 醋酸盐缓冲液。将 6.23g 醋酸钠用水溶解。加入 2mol/L 醋酸溶液 2.1ml 并
用水稀释至 1000ml。
z 磷酸盐缓冲液
各 pH 值的磷酸盐缓冲液的配制方法见表 4。即将 250ml 0.2mol/L 磷酸二氢钾试液加至
1000ml 量瓶中，加入表中规定量的 0.2mol/L 氢氧化钠溶液，用水稀释至 1000ml，即得。
表 4 磷酸盐缓冲液的配制
pH 值
4.5 5.5 5.8 6.0 6.2 6.4 6.6
NaOH（ml） 0 9.0 18.0 28.0 40.5 58.0 82.0
6. Acetic Acid, 2 N—Prepare and standardize as directed under Volumetric Solutions.
Composition of Standard Buffer Solutions
Hydrochloric Acid Buffer
Place 50 mL of the potassium chloride solution in a 200-mL volumetric flask, add the specified volume of the hydrochloric acid solution, then add water to volume.
【美国药典】 取磷酸二氢钾 6.8g，加水 250ml 使溶解，加 0.2mol/L 氢氧化钠溶液 77ml 和 500ml 水，再加胰酶 10g 使溶解后，用 0.2mol/L 氢氧化钠溶液或 0.2mol/L 盐酸溶液调 节 pH 值至 6.8±0.1，再加水稀释至 1000ml，即得。 ¾ 注释：两配制法基本一致。
以遴选与验证。现分别列举如下：
【欧洲药典配制法】
各溶出介质列表
pH 值
溶出介质
1.0 盐酸溶液
1.2 盐酸溶液
1.3 盐酸溶液
1.4 盐酸溶液
1.5 盐酸溶液
1.6 盐酸溶液
1.7 盐酸溶液
1.8 盐酸溶液
1.9 盐酸溶液
2.0 盐酸溶液
2.1 盐酸溶液
2.2 盐酸溶液
3.8 醋酸盐缓冲液
4.5 醋酸盐或磷酸盐缓冲液
pH 值
6.8 7.0 7.2 7.4 7.6 7.8 8.0
NaOH（ml） 112.0 145.5 173.5 195.5 212.0 222.5 230.5
【日本配制法】 (1) pH = 1.2 溶液：取氯化钠 2.0g，加水适量使溶解，加盐酸 7ml，再加水稀释至 1000ml， 混匀，即得。 (3) pH 值 3.0～6.0 介质：取十二水合磷酸氢二钠 17.91g，加水溶解并稀释至 1000mL，即 得 0.05mol/L 的磷酸氢二钠溶液；另取一水合柠檬酸（亦称“枸橼酸”）5.25g，加水溶解并 稀释至 1000mL，即得 0.025mol/L 的柠檬酸溶液。然后用柠檬酸溶液调节磷酸氢二钠溶液， 使最终 pH 值至目标值即可。 (3) pH = 6.8 磷酸盐缓冲液：取磷酸二氢钾 1.7g 和无水磷酸氢二钠 1.775g，加水适量使溶解 后，定容至 1000ml，即得。其中的离子浓度（亦称“离子强度”）较我国药典附录中记载的 约低一倍。
【美国药典配制法（请原谅、尚未进行翻译）】
上海市药品检验所 谢沐风 撰写
4
上海市药品检验所 谢沐风 撰写
1. Hydrochloric Acid, 0.2 M, and Sodium Hydroxide, 0.2 M—Prepare and standardize as
directed under Volumetric Solutions.
5.5 醋酸盐或磷酸盐缓冲液
5.8 醋酸盐或磷酸盐缓冲液
6.8 磷酸盐缓冲液
7.2 磷酸盐缓冲液
7.4 磷酸盐缓冲液
7.5 磷酸盐缓冲液
7.6 磷酸盐缓冲液
7.8 磷酸盐缓冲液
8.0 磷酸盐缓冲液
上述各溶出介质的组成和配制详述如下。
z 盐酸溶液
制备一系列不同 pH 值的溶出介质时，取规定量的盐酸置 1000ml 量瓶中，用水稀释至
上海市药品检验所 谢沐风 撰写
【No.4 ——溶出介质的选用与配制】
—— 上海市药品检验所 谢沐风 撰写
1. 溶出介质的选用 建议采用多条溶出曲线对产品的内在品质进行评价。选取原则建议如下：
【普通制剂】 (1)酸性药物制剂 pH 值分别为 1.0 或 1.2、5.5~6.5、6.8~7.5 和水； (2)中性或碱性药物/包衣制剂 pH 值分别为 1.0 或 1.2、3.0~5.0、6.8 和水； (3)难溶性药物制剂 pH 值分别为 1.0 或 1.2、4.0~4.5、6.8 和水； (4)肠溶制剂 pH 值分别为 1.0 或 1.2、6.0、6.8 和水；
【调释制剂】 pH 值分别为 1.0 或 1.2、3.0～5.0、6.8～7.5 和水。
2. 其他事项 (1) 以上含有 pH 值范围的，可分别按 0.5 或 1.0 间隔测试，如差异较大，应分别予以关注； 如无明显差异，酌情选择即可。pH 值 1.0 或 1.2，系因各国要求不同。
(2) 在了解了该药物 pKa 值之后，如 pKa±1.0 值未能涵盖于以上各 pH 值中，建议测定 pKa±1.0 值溶出曲线，以更好地把握该药物的溶出特性。
pH 值
2.2
2.4
2.6
2.83.03.2源自3.4 3.6 3.8 4.0
0.2 M HCl, mL 49.5 42.2 35.4 28.9 22.3 15.7 10.4 6.3 2.9 0.1
Neutralized Phthalate Buffer
Place 50 mL of the potassium biphthalate solution in a 200-mL volumetric flask, add the specified volume of the sodium hydroxide solution, then add water to volume.
(8) 不建议采用推荐以外的溶出介质。如必须，应提供详细验证资料和充足理由。
(9) 试验前应首先进行原料药在各 pH 值溶出介质中的稳定性考察，以确保试验数据的准确 测定。
3. 溶出介质的配制
上海市药品检验所 谢沐风 撰写
2
上海市药品检验所 谢沐风 撰写
现阶段，各国对于用于溶出度试验要求的缓冲液配制互不相同，研究者可酌情选用并加
pH 值
4.2 4.4 4.6
4.8
5.0
5.2
5.4
5.6
5.8
0.2 M NaOH, mL 3.0 6.6 11.1 16.5 22.6 28.8 34.1 38.8 42.3
3
z 醋酸盐缓冲液
上海市药品检验所 谢沐风 撰写
— 2mol/L 醋酸溶液。取 120.0g 冰醋酸用水稀释至 1000ml。
— pH3.8 醋酸盐缓冲液。将 0.67g 醋酸钠用水溶解。加入 2mol/L 醋酸溶液 22.6ml 并
用水稀释至 1000ml。
— pH4.5 醋酸盐缓冲液。将 2.99g 醋酸钠用水溶解。加入 2mol/L 醋酸溶液 14.0ml 并用
含有胃蛋白酶的模拟胃液，英文全称为 Simulated Gastric Fluid，简写为 SGF。有时 亦可附有下标“sp”，缩写为 SGF[sp]。其配制方法——