肌肉痉挛

肌肉痉挛：从抑制到兴奋

神经动作紊乱（neuromotor disorder）和脊髓损伤导致的不随意肌（involuntary muscle）痉挛会给患者带来非常危险的后果。最近的科研新进展能够帮助我们了解人体发生这种肌肉痉挛的机制：即肌肉痉挛是因为运动神经元里氯化物转运受限导致的。

脊髓损伤的患者通常都会在身体损伤平面以下出现肌肉不自主收缩的情况，即发生肌肉痉挛（spasticity）的现象。这种肌肉痉挛可能会给患者造成非常严重的后果，比如严重的肌肉痉挛足以让患者从椅子上跌落。虽然我们可以用药物等手段有效缓解肌肉痉挛的症状，但是这种药物也会影响到机体残留的运动功能。所以，对于正在通过运动训练来进行康复的患者来说一般都不会使用抗痉挛药物。因此我们急需一种不会影响到患者恢复运动功能的抗痉挛手段来帮助各位病患朋友。

要找到这样一种方法我们首先就应该了解为什么会出现肌肉痉挛。虽然我们已经发现有很多机制都与肌肉痉挛有关，但是Boulenguez等人最近至少又发现了一条机制与肌肉痉挛有关。他们在动物模型中发现脊髓损伤的同时，在机体运动神经元的胞膜上通常都会伴有氯化钾共转运分子2（potassium-chloride co-transporter-2）的下调现象，该分子减少会导致膜电位（静息电位）上调。运动神经元发生这种膜电位的改变之后会使得通常状态下的抑制效应改变成激活效应。

肌肉痉挛可见于各种运动神经紊乱和神经损伤。因此相关的文献也非常多，比如对肌肉痉挛症状的描述以及对相关机制的研究文献等等，不过这些文献有时也会出现自相矛盾的情况。不过尽管存在各种不同的意见，但是有一点是大家都取得了共识的，那就是肌肉痉挛是一种肌肉活动不随意升高的表现，而且这种不随意的肌肉运动可以被各种刺激信号所诱发，比如皮肤刺激等等。

虽然肌肉痉挛现象看起来问题出在肌肉，但是绝大多数情况下问题似乎都指向了兴奋性增高的运动神经元。比如有大量的研究表明脊髓损伤后出现的肌肉痉挛都与损伤平面以下运动神经元细胞的钠离子和钙离子持续性内流有关。

最近Boulenguez小组发现在脊髓损伤之后，运动神经元胞膜上KCC2分子表达下调也是导致肌肉兴奋性增高的一个原因。通常情况下KCC2分子能够保证运动神经元细胞内的氯离子浓度在一个比较低的水平，细胞的静息膜电位大约在-75mV。Boulenguez小组用大鼠脊髓损伤动物模型研究发现，在脊髓损伤发生之后，损伤平面以下的运动神经细胞的氯离子平衡电位相比脊髓损伤之前会上升10 mV，这个改变导致了运动神经元的兴奋性增加。Boulenguez等人在其它三个KCC2活性降低的动物模型里也都发现了类似的现象。这三个动物模型系统分别是KCC2功能被药物抑制了的新生小鼠模型；KCC2基因被敲除的小鼠模型以及脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）表达上调的小鼠模型（图1）。抑制BDNF的表达能够上调KCC2分子的表达，这是用来构建肌肉痉挛的一种标准化的反射性反应。

Low KCC2 expression：KCC2分子表达量降低时的情况；Normal：正常情况Spinal cord injury：脊髓损伤时的情况

图1 肌肉痉挛是由于运动神经元细胞对胞内氯离子的调控发生改变造成的。在新生小鼠、KCC2基因敲除小鼠和KCC2功能被药物抑制小鼠以及BDNF表达上调小鼠等动物模型中发现，脊髓损伤之后，运动神经元细胞胞膜上的KCC2分子的表达会下调。这种KCC2分子表达情况的变化会导致细胞内氯离子平衡电位上升。这种胞膜转运性质的改变会让正常情况下的抑制性输入信号诱导出兴奋性的结果。于是导致运动神经元细胞出现兴奋性增高的改变和肌肉痉挛的症状。不过细胞膜上发生的这种明显的电生理改变对于膜电位却没有造成任何影响。

通常情况下，神经递质γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）和甘氨酸与各自在神经元细胞上的受体之间的结合都会导致氯离子内流增加，从而使得细胞发生超极化改变，降低细胞的兴奋性。在Boulenguez小组使用的这三种动物模型当中，GABA和甘氨酸的这种抑制作用却变成了兴奋性作用，这是因为运动神经元细胞氯离子平衡电位上升的缘故。而有意思的是，Boulenguez小组并没有发现运动神经元细胞发生了其它的膜电位改变现象。

另一个研究小组在主要负责传导疼痛感觉的脊髓背角细胞（dorsal horn cells）当中也观察到了同样的电生理现象。在脊髓损伤之后，脊髓背角细胞对于各种感觉刺激也会表现出反应性增强的现象，这是因为在脊髓损伤之后，脊髓背角细胞的GABA平衡电位相比损伤之前上升了12mV。这种情况就和前面提到的运动神经元细胞发生的改变一样，换句来说就是脊髓背角细胞的兴奋性也增高了，因为对于脊髓背角细胞来说过去的抑制性信号此时也变成了兴奋性信号。因此，脊髓背角细胞也会传导更多的疼痛感觉。基于以上发现，我们似乎能够做出这样的推断，在其它各种中间神经元细胞里是否也发生了同样的KCC2改变，从而直接或间接地影响到了脊髓运动通路。

过去的研究表明，在脊髓损伤之后出现的运动神经元兴奋性升高的情况不仅反映了细胞对于感觉刺激的反应性增高的情况，还反映出细胞缺乏了上位性抑制信号的情况。在脊髓损伤时还有一种情况是非常常见的，那就是脊髓的甘氨酸能神经元系统和GABA神经元系统的活性会上调，从而抑制了抑制性中间神经元的活性。

有研究发现，当用药物抑制了甘氨酸能神经元系统和GABA神经元系统的活性之后，脊髓的运动活性会升高。研究人员对脊髓损伤了三个月之后还不能行走的实验动物给予甘氨酸能神经元抑制剂番木鳖硷（strychnine）作用30至45分钟之后，该动物就能开始行走了。对于这种现象，以往的解释一般都是因为脊髓损伤导致甘氨酸受体表达上调，结果导致运动神经元的抑制程度加深，因此肌肉变得更加的无力。番木鳖硷抑制了过量的抑制性甘氨酸受体活性，从而让脊髓运动通路能够感受到与行走有关的本体感觉，恢复行走功能。

不过根据Boulenguez等人的研究结果来看，上述理论就显得过于简单了。最有可能行得通的解释可能是在普通剂量的番木鳖硷作用下，并不是所有的甘氨酸受体都被抑制了。那些还没有被抑制的受体会继续发挥作用，不过由于脊髓损伤之后出现的KCC2分子的下调和氯离子平衡电位的上升，这些受体发挥的更多的是兴奋性作用，而不再是抑制性作用了。Boulenguez等人还对KCC2分子改变所带来的影响进行了量化。他们研究发现如果KCC2分子下调80%就会让运动神经元细胞的膜电位上升10mV。脊髓损伤之后KCC2分子除了表达下调之外，剩下仍旧表达的分子还会聚集在一起，这也会影响到细胞的活化和抑制。

不过KCC2分子的这种下调也只是众多影响机制当中的一种，因为脊髓是一个在缺乏了上位性信号的情况下由众多的中间神经元来整合各种细胞和突触适应性反应的系统。如果对这种适应性反应进行更深入的研究将有可能帮助我们更好的了解肌肉痉挛的机制，最终找到一种方法可以安全有效的缓解肌肉痉挛。

原文检索：

V Reggie Edgerton & Roland R Roy. (2010) Spasticity: a switch from inhibition to excitation,Nature Medicine, 16(3):270-271.

筱玥/编译