唐华平-非发酵菌的耐药现状及应对策略

2020/11/4
王辉,陈民钧.1994-2001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁.中华医学杂志.2003;83(5):385-390.
30 王辉,陈民钧.中国重症监护病房革兰阴性菌耐药性连续7年监测研究.中华医学杂志.2003;83(5):375-381.
头孢哌酮/舒巴坦
--对不动杆菌的体外抗菌活性更强
卡 哌 吡 他 培 沙 培西 南 哌 西 霉 西
星 酮/ 肟 啶 南 星 南 林/
酮 林 素 林/
舒
三
克
巴
唑
拉
坦
巴
2020/11/4
坦
维 酸
100
93.5 95.1 98.3
83.9
80
67.6 69.3 69.9 70.6
60
58.5 59.1 60.9 62 62.1
43.3
40
39.4
31
25
主
铜绿假单胞菌
要
非 发
不动杆菌属
45%
酵 菌
嗜麦芽窄食单胞菌
53%
肠杆菌科细菌 非发酵菌 其他革兰阴性细菌
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6
* Wang F, et al. Int J Antimicrob Agents 2003;22:444-448. ** 汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295.
非发酵菌
假单胞菌属
铜绿假单胞菌
不动杆菌属
鲍曼不动杆菌
窄食单胞菌属
嗜麦芽窄食单胞菌
产碱杆菌属
伯克霍尔德菌属
洋葱伯克霍尔德菌
黄杆菌属
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3
汪复，张婴元. 实用抗感染治疗学 2004
为何需要高度重视非发酵菌？
分布广泛 分离率日益增高 耐药形势严峻
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4
关注之一：非发酵菌分布广泛
2020/11/4
25
Sachiko Satake, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990; 34: 685-690.
舒普深应对MDR非发酵菌机制之三： 有效抑制外排
舒巴坦有效抑制铜绿假单胞菌外排泵
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26 Nakae T, et al. Microbiol Immunol 2000;44(12):997-1001.
2020/11/4
45%
40%
35%
30%
22.10%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
肺部感染 n = 33
40.20%
菌血症 n = 15
2004年北京协和医院泛耐药不动杆菌 暴发引起的感染死亡率最高达 40.2%
13 碳青霉烯类耐药的不动杆菌分子流行病学及其泛耐药的分子机制。 协和医院 王辉
非发酵菌院内感染形势严峻 原因何在？
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年
21
Po-Ren Hsueh, et al. International Journal of Antimicrobial Agents 2005;(26):463–472.
如何应对MDR非发酵菌相关感染？ 如何遏制MDR非发酵菌蔓延趋势？
合理选择抗感染药物是关键！
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非发酵菌在自然界中广泛分布：水、土壤及动植物
非发酵菌中的某些细菌还可存在于人体皮肤粘膜表面， 构成人体正常菌群的一部分，属于条件致病菌
非发酵菌还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医 源性感染
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5
关注之二：非发酵菌分离率日益增高
1993-2000年 上海细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌的比例由23.6%增至33.6%* 2005年 中国CHINET细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌比例更是高达45%** 2%
非发酵菌产生MDR的主要诱因
抗生素滥用
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Baidu Nhomakorabea
18
Driscloo JA, et al. Drugs 2007;67(3):351-368.
碳青霉烯类抗生素 是导致不动杆菌发生耐药的危险因素
巴西的一项病例对照研究分析了MDR不动杆菌的危险因素, 结果发现[1] ：
发生MDR不动杆菌感染的患者100%使用过碳青霉烯类,与非 MDR不动杆菌感染患者具有显著性差异(P<0.001)
3. 头孢哌酮与 青霉素结合蛋 白结合，发挥 抗菌作用
24
Levin A.S. et al. Clinical Microbiology and Infecious Diseases.2002,8:144-153.
舒普深应对MDR非发酵菌机制之二： 快速通过孔蛋白
头孢哌酮可快速通过铜绿假单胞菌外膜三种孔蛋白，因此具有更高通透性
虚线：耐亚胺培南的铜绿假单胞菌
2020/11/4
Robert Gaynes et al. CID 2005;41:848-854.
黑色：耐碳青霉烯的不动杆菌
灰色：中度耐碳青霉烯的不动杆菌
11
Livermore DM The threat from the pink corner Ann Med 2003;35:226-234
另一项病例对照研究发现[2]：
使用过的抗菌 药物
病例组 (n=30)
对照组 (n=31)
碳青霉烯类
19
3
OR
P值
16.12 <0.001
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1 Braz J Infect Dis. 2005 Aug;9(4):301-9.
19 2 Clin Microbiol Infect. 2005 Jul;11(7):540-6.
铜绿假单胞菌和不动杆菌
2005年CHINET显示严峻的耐药现状
耐药率(%) 耐药率(%)
60
50.9
50 46.2
44.2
41.2
40 34.4 36.8
31.3 31.7 32.1
30
27.6 28.9
22.5 22.8
20
10
0 阿 头 头 头 亚 环 美哌 氨 头 哌 庆 替
米 孢 孢 孢 胺 丙 罗拉 曲 孢 拉 大 卡
碳青霉烯类抗生素的过度使用 使不动杆菌耐药率逐年增多
碳青霉烯类 环丙沙星 广谱头孢菌素 耐亚胺培南不动杆菌 泛耐药鲍曼不动杆菌
抗生素年使用量(克/1000人天) 耐药菌的发生率(%)
2020/11/4
20
Po-Ren Hsueh, et al. Emerg Infect Dis. 2002 Aug;8(8):827-32.
2020/11/4 贾文祥主编. 医学微生物学. 人民卫生出版社 2005.
不动杆菌为革兰氏染色阴性、无芽孢、 两端钝圆、散在或个别成双排列、 大小(0.6～1.0) μm×(1.0～1.6) μ m 的 杆状(球杆状)细菌。 图中显示的是鲍曼不动杆菌。
9 陈翠珍等. 海洋水产研究 2 0 0 5年8 月第26卷 第4期
头孢哌酮/舒巴坦
哌拉西林/他唑巴坦
替卡西林/克拉维酸
MIC90(mg/L)
700 500 300 160 120
80 40
0
大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 费劳地枸 铜绿假单胞菌 不动杆菌属
橼酸杆菌
(n=360)
(n=256)
(n=36)
以上数据来自2001年中国重症监护病房（ICU）革兰阴性菌耐药性（中国医院内病原菌耐药监测项目）。采用Etest法。
头孢哌酮联合舒巴坦
对61%的不动杆菌菌株表现出抗菌协同作用 对39%的不动杆菌菌株表现出抗菌相加作用
相加作用 39%
协同作用 61%
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27
Jones RN, et al. Journal of Clinical Microbiology 1987; 25(9):1725-1729.
唐华平-非发酵菌的耐药现状及应 对策略
什么是非发酵菌？
非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰 阴性杆菌的统称
非发酵菌并非严格意义上的分类学命名，只是由于该类细 菌在生化反应上具有某些共同特征而被沿用至今
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2
侯天文等. 医学综述2002;8:547-548.
常见的非发酵菌有哪些？
关注之三：非发酵菌耐药形势严峻
耐药率(%)
50
40.6 41.1 42.6 42.7 43.7 44.9 45.9
40
30
23.2
20
10
0头孢哌酮/ 头孢
舒巴坦 他啶
环丙 沙星
美罗 培南
亚胺 哌拉西林/ 头孢 培南 三唑巴坦 吡肟
阿米 卡星
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7 汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295.
铜绿假单胞菌和不动杆菌
在院内革兰阴性菌感染中的分离株数分列第1、3位
铜绿假单胞菌 大肠杆菌 不动杆菌 克雷伯菌 肠杆菌属 窄食单胞菌 不发酵糖菌 变形杆菌等 枸橼酸杆菌等 流感嗜血杆菌 粘质沙雷菌等 其它菌
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1999-2001年
664 463 400 398 288 125 129 121 134 58 41 119
聚焦2大非发酵菌
铜绿假单胞菌 不动杆菌属
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8 汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295.
铜绿假单胞菌和不动杆菌
临床最常见的两类非发酵菌
铜绿假单胞菌：革兰阴性杆菌， 宽0.5~1.0µm，长1.5~3.0µm。 无芽孢，有单鞭毛。 临床分离的菌株常有菌毛和微荚 膜。
碳青霉烯类抗生素的过度使用
同样也使铜绿假单胞菌耐药率逐年增高
氨基糖甙类 氟喹诺酮类 碳青霉烯类 β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂 广谱头孢菌素 耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌 耐碳青霉烯铜绿假单胞菌 耐头孢噻肟肺炎克雷伯菌 耐环丙沙星大肠杆菌 耐头孢噻肟大肠杆菌
抗生素年使用量(日界定剂量/1000人天) 耐药率(%)
R（％）
100 80 60 40 20 0
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头孢哌酮/舒巴坦
哌拉西林/他唑巴坦
替卡西林/克拉维酸 氨苄西林/舒巴坦
74.9
70.9
69.1
8.6 上海(n=175)
24.3 18.9
13.5
5.4 香港(n=37)
Ling TK, Ying CM, Lee CC, et al. Comparison of antimicrobial resistance of Acinetobacter baumannii clinical isolates
指细菌除对粘菌素、舒巴坦可能敏感外，对临床上常见的 7类抗生素均不同程度耐药，PDR是MDR中的特殊类型。
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哪些细菌容易发生MDR？
非发酵菌
铜绿假单胞菌 不动杆菌属
产ESBLs菌
肺炎克雷伯菌 大肠埃希菌
MRSA
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17 American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416.
22
碳青霉烯类耐药的不动杆菌流行病学及其耐药的分子机制。 协和医院 王辉 2005年不动杆菌论坛讲稿。
舒普深，多重机制应对非发酵菌多重耐药
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舒普深应对MDR非发酵菌机制之一： 有效灭活β-内酰胺酶
1. 头孢哌酮/舒巴 坦通过细胞外膜
2. 舒巴坦灭 活b-内酰胺酶
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2020/11/4
14
Multi-Drug Resistance MDR
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15
什么是MDR？
MDR（多重耐药） 5/7
指细菌对包括头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖 甙类、碳青霉烯类、单环类、其它类（如四环素、氯霉素、 利福平）等在内的7类抗生素中的至少5类耐药。
PDR（泛耐药） 7/7
铜绿假单胞菌和不动杆菌
严重危及患者生命
死亡率 死亡率
P=0.007
0.4
30.6%
0.3
0.2
13.5%
0.1
0
铜绿假单胞菌组
n = 49
MRSA组 n = 148
铜绿假单胞菌感染者的死亡率达 MRSA感染者死亡率的2倍以上
Osmon S, et al. CHEST 2004;125:607–616.
舒普深应对MDR非发酵菌机制之五： 在多种组织、体液中分布良好
*头孢哌酮/舒巴坦 0.5g/0.5g @头孢哌酮/舒巴坦 25mg/kg/25mg/kg
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28
舒普深，应对非发酵菌感染的明智之选
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头孢哌酮/舒巴坦体外抗菌活性更强
头孢哌酮/舒巴坦对常见G-菌MIC90低于其它酶抑制剂复合制剂
2002-2004年
716 698 507 403 348 221 150 105 91 58 44 54
No.1 No.3
10
协和12年鲍曼不动杆菌耐药性变迁。 北京协和医院 徐英春 2006
铜绿假单胞菌和不动杆菌
耐药状况日趋严峻
铜绿假单胞菌
不动杆菌
百分比（%） 百分比（%）
直线：耐头孢他啶的铜绿假单胞菌
20
0
头 亚 美氨 哌 头 阿 头 环 头复 哌 庆 头 头氨 头
孢 胺 罗苄 拉 孢 米 孢 丙 孢方 拉 大 孢 孢苄 孢
哌 培 培西 西 他 卡 吡 沙 噻新 西 霉 呋 西西 唑
酮/ 南 南 林 林 啶 星 肟 星 肟 诺 林 素 辛 丁 林 啉
舒
//
明
巴
舒三
坦
巴唑
坦巴 坦
12 汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295.