香豆素的合成

四、反应体系的构建要点
①反应体系的构建要点 ⅰ Perkin缩合需要在较高的温度下进行， 且要求控温平稳，故反应体系宜选用油浴 加温装置； ⅱ 为防止高温下乙酸酐的挥发，反应体系 需要配有回流装置；由于反应温度超过 150℃，故可采用空气管回流装置。反应 中由于有低沸点的乙酸生成，如果不能及 时排出体系，将会影响体系温度的升高， 因此应配备乙酸引出装置。为了更好地对 气相物质进行分离，可以增加刺形分馏柱。
情境十一 香豆素的合成
目录
一、香豆素的合成路线
合成路线：以水杨醛、乙酸酐为原料，催化剂是乙酸钠，
通过珀金（Perkin）反应制得香豆素
二、香豆素合成过程单元反应及其控制 分析
1. Perkin反应过程分析 2. Perkin反应过程及其方案设计

1.Perkin反应过程分析
（1）Perkin反应 （2）香豆素Perkin反应的机理 (3)香豆素Perkin反应的主要影响因素 (4)内酯化反应的影响因素
合成方案的拓展 间苯二酚与3-乙氧亚甲基乙 酰乙酸乙酯[2]
间苯二酚与3-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯在乙醇钠 存在下环合得到3-乙酰基香豆素，在于取代尿素 缩合。可以得到一系列的3—取代香豆素（主要 是合成香豆素的骨架）
[2]孙俪，胡云楚，唐智勇等；香豆素的合成应用 及理论研究[J]应用化工，2010 、39（2）
反应温度，以缩短珀金反应时间。由于反应 中有乙酸生成，在初期反应结束后要将乙酸 蒸出，这样反应后期的温度才能升高。由于 乙酸酐的消耗，可以在乙酸蒸出后进行补料 （补加一半左右的料）。 由于内酯化是平衡反应，反应时间宜长一些， 有利于环的形成。 另外，所用原料试剂要进行纯化处理。

③反应终点的控制 加料完毕反应一定时间后，可以测定 反应物料的酸度，当酸度不再变化时，基 本可以确定反应终点。最好能同时用TLC 法对反应进行跟踪比对(展开剂为环己烷: 乙醚=3:1，V/V)。
（3）香豆素Perkin反应的主要影响因素





①水杨醛的反应性质 ②乙酸酐的反应性质 ③催化剂 ④反应温度和反应时间 ⑤物料配比 ⑥传质的影响 ⑦水分的影响 ⑧副反应
①水杨醛的反应性质
水杨醛为无色澄清油状液体，有焦灼味及杏仁气味。熔点 (℃)：-7，沸点(℃)：197，相对密度(水=1)：1.17，饱和 蒸气压(kPa)：0.13(33℃)；微溶于水，溶于乙醇、乙醚。 本品可燃，有毒，具刺激性。 水杨醛分子结构中羟基(带负电）属于供电子基团，能使 苯环上电子云密度升高，故而水杨醛反应活性将减弱，珀 金反应需要更强的反应条件。
一锅法

[1]
反应中的多步反应可以从相对简单易的的 原料出发，不经中间体的分离，直接获得 结构复杂的分子。

[1] 资料来源：百度百科

②乙酸酐的反应性质


乙酸酐为无色透明液体，有刺激性气味（类似乙酸），其 蒸气为催泪毒气。熔点：-73.1℃，沸点：138.6℃，密度： 相对密度(水=1)1.08；溶解性：溶于苯、乙醇、乙醚；稍 溶于水。 参加珀金反应的酸酐一般为具有两个或三个活泼α-H的低 级单酸酐，这里α-H指与羰基相连碳原子上的H原子。酸 酐的碳原子数越多，位阻增大，α-H的反应活性降低。乙 酸酐比其它高级酸酐反应活性高，是珀金反应中常用的酸

⑥传质的影响

水分的存在会使酸酐水解为羧酸，而羧酸中a-H 的活性更低，对缩合反应不利，因此珀金反应需 要在无水条件下进行。
⑦水分的影响

由于有乙酸钠固体参加反应，良好的搅拌有利于 反应的进行。
⑧副反应
水杨醛能发生氧化、二聚及生成水杨醛单乙酸酯等副反应。
这里主要注意几方面问题：
①环的稳定性。 ②可能通过酯交换反应生成稳定的环合产物。 ③成环过程对Perkin缩合的影响

（2）香豆素Perkin反应的机理

在香豆素合成过程中，Perkin缩合反应、内酯化反应是在 “一锅”中完成的 反应机理为亲核加成反应，具体如下：
（1）
（1）
（2）
（3）
碱性催化剂羧酸盐离解产生羧酸负离子，如CH3COOK离解产生的 CH3COO－，羧酸负离子CH3COO－与酸酐作用，夺去酸酐中α-碳原子 上的一个氢原子，形成一个羧酸酐碳负离子，羧酸酐碳负离子作为亲核试 剂与醛发生亲核加成生成中间体（1），经中间体（2）进行水解后，生成 β-芳基-α,β-不饱和酸（3），（3）再经内酯化制得香豆素。

ⅲ 为了隔绝空气中的水分，回流装置应 配有干燥管。 ⅳ 为了能使催化剂更好地分散，体系需 要强搅拌。

②反应的控制策略 由于催化剂碱性较弱且为固体，故反应 时宜过量使用；加料时宜先将催化剂与 乙酸酐混合后，升温溶解后再将水杨醛 加入，这样反应体系中乙酸酐过量，可 以吸收掉生成的水。反应初期温度不宜 过高，这样可以减少副反应的发生；当 反应进行到一定程度以后，再适当提高
酐。
③催化剂



珀金反应所用的催化剂为相应酸酐的羧酸钾盐或钠盐，无 水羧酸钾盐的效果比钠盐好，反应速率快、收率高。叔胺 也可催化此反应。 从反应机理上看，催化剂与乙酸酐反应才能形成参与亲核 加成反应的负碳离子，为了保证有足够浓度的负碳离子形 成，催化剂应该比乙酸酐过量。 另外，由于高级酸酐制备比较难，来源也较少，可采用其 羧酸盐与乙酐代替，使其先生成相应的混合酸酐，再参与 缩合。
来自百度文库 ④反应温度和反应时间

由于水杨醛的反应活性较低，乙酸酐是活性较弱的亚甲基 化合物，故制备香豆素的珀金反应需要较高的反应温度和 较长的反应时间。但反应温度过高，将会发生脱羧和消除 反应，生成烯烃。因此制备香豆素的珀金反应温度比一般 的Perkin反应温度要高。资料表明，制备香豆素的珀金反 应温度一般为150～200℃，反应时间4～7h。

五、香豆素的合成反应装置
香豆素合成装置由四口烧瓶、刺形分馏柱、Y形接头、2根温度计、分水器、空气冷凝管、干燥管、搅拌、油浴组成。三口烧 瓶为反应的容器，内装水杨醛、乙酸酐、乙酸钠。反应瓶安装量程为250℃温度计，对具体反应温度进行测量。采用机械搅拌，加 强传热和传质。当引出乙酸时，可通过Y形接头上安装的温度计监控，当温度计达到乙酸蒸汽的温度时，可由分水器下方放出冷凝 液（乙酸）。
⑤物料配比
一般情况下，为使水杨醛充分反应，乙酸酐应稍过量。 乙酸酐的用量在整个反应过程中影响显著，可能是由于乙 酸酐在反应条件下易挥发又兼作溶剂，因此用量不能太少。 这可能是因为在反应初期，若乙酸酐量过少，过量的水杨 醛会发生二聚副反应，生成二聚水杨醛。但过多副产物增 加，会导致生成水杨醛三乙酸酯的副反应加剧，从而使香 豆素的收率下降。 资料表明，随着酐醛配比的增大，香豆素的收率会不断上 升，当达到一定值后收率反而下降。合适的物料配比以 n(水杨醛) ∶n(乙酸酐)=1∶1.35～3.0为宜。

内酯化反应有水生成，可使乙酸酐分解，对Perkin缩合不利。当然，在Perkin缩合 的条件下，由于乙酸酐过量，过量的乙酸酐会“消耗掉”生成的水，从而降低了 对Perkin缩合的影响。
（4）内酯化反应的影响因素
内酯化本质上与分子间的酯化相同，都属 于O-酰化反应。参见前面情境中的有关 内容。这里主要注意几方面问题： ①环的稳定性。 从香豆素分子结构看，成环后分子体系的 共轭程度提高，有利于环的稳定，故内酯 化平衡反应能够向成环的方向移动，促进 环合。

三、物料物性参数数据，确 定反应实施的条件范围
1.物料配比 起始水杨醛∶乙酸酐∶乙酸钠（摩尔比） ＝6∶12∶15，反应中蒸出乙酸后可以再 加入一半量的乙酸酐； 2.反应温度 反应初期控制温度在120℃以下，后期反 应温度为180-195℃； 3.压力：常压； 4.搅拌：良好

如果体系温度过高会使环破坏，对环的稳 定性是不利的，故反应体系温度不能过高。 ②由于反应开始，体系中羧酸或酸酐浓度 较高，可能会和苯环上邻位的羟基发生酯 化反应，但只要香豆酸（3）能顺利形成， 通过酯交换反应，也可以生成稳定的环合 产物。 ③成环过程对Perkin缩合的影响。 内酯化反应有水生成，可使乙酸酐分解， 对Perkin缩合不利。当然，在Perkin缩合 的条件下，由于乙酸酐过量，过量的乙酸 酐会“消耗掉”生成的水，从而降低了对 Perkin缩合的影响。