碳包铁纳米粒子作为磁性靶向药物载体的物理性能研究

深部肿瘤的治疗。在本文中，我们研究这种全新的 纳米铁碳复合物——碳包铁纳米粒子的结构性能及 用于治疗恶性肿瘤的靶向热疗药物载体的可能性。
１实
验
１．１碳包铁纳米粒子制备 实验所用的碳包铁纳米粒子是通过电弧放电法
制备的，具体过程如下：直流电弧法中的阴极用纯 石墨棒，石墨棒用放入一定比例的纯Ｆｅ与石墨粉 末的混合物制成阳极复合棒（在本实验中分别取含 铁８０％和６０％重量比），真空反应室通入高纯心 气，反应电压６０Ｖ，电流１５０Ａ，心气压１０ｋＰａ， 电极距离３￣４ ｍｍ。将反应生成的样品用磁过滤， 去掉其中的少量纯石墨成分，剩下碳包铁纳米粒 子。碳包铁纳米粒子的形貌和结构通过透射电子显 微镜和Ｘ射线衍射来观察和表征。 １．２碳包铁纳米粒子吸附化疗药表阿霉素的检测 １．２．１ 化疗药表阿霉素标准曲线的绘制
结合。与阿霉素混合后，平均可吸附１２０斗咖ｇ的
阿霉素。将携带有４ ０００斗ｇ的５０ ｍｇ ＭＴＣｓ混入 人血浆３ ｈ，超过２５％的阿霉素解吸附。细胞毒实 验表明，此解吸附剂量足够使细胞死亡。此药已在 猪、犬动物实验中进行了成功的毒性测试【ｍ垌。但 该种铁碳复合物的粒径过大容易堵塞血管，球磨制 备粒径不均匀，包裹不完全，过程中容易引入
：２ Ｏ 扫ｌｓ目３目 ｍＯ
，Ｏ ０ １０ ２０ ３０ ４０ ５０ ６０ ７０ ８０ ９０
２０／（。） Ｆｉｇ．４ Ｘ－ｒａｙ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ ｐａｔｔｅｍ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｒｂｏｎ．ｃｏａｔｅｄ ｉｒｏｎ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ
制备出的碳包铁纳米粒子中的碳是无定型碳。碳包 铁纳米粒子的Ｘ射线衍射结果还表明，掺铁微粉 的复合阳极棒所制备的碳包纳米粒子中没有相应的 金属化合物纳米粒子，即碳包铁纳米粒子中只含单 质铁和碳，不含铁的碳化物和氧化物，其中的铁组 分具有磁性，而纳米非晶碳具有较强的吸附性，因 而可用作磁性药物载体应用于生物体。用直流碳弧
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第４期
碳包铁纳米粒子作为磁性靶向药物载体的物理性能研究
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磁性脂质体磁性依靠Ｆｅ，Ｏ。产生，而Ｆｅ，０４通过化 学合成易生成杂质，易吸附其他杂质离子，磁导率 低，在血液中化学性质不稳定，易失去磁性。
铁碳复合物是磁性药物载体的一种，其中铁具 有磁场反应性，能在导向磁场下靶向作用于肿瘤局 部，碳能吸附化疗药物，并在肿瘤局部释放化疗 药。美国报道了一种铁碳复合物磁性载体系统 ＭＴｃｓ，它是将一定比例的铁粉与碳混合制各而成 的载体，其粒径为０．５～５斗ｍ，平均粒径为１斗ｍ。 化疗药阿霉素通过蒽环结构与活性碳表面的疏水基
３结 论
碳包磁性纳米粒子是一种全新的磁性靶向药物 载体，可实现纳米颗粒在碳包围中呈现纳米分散状 态，为我们提供了一个全新的碳纳米复合材料体 系。表面包覆碳纳米材料的铁纳米粒子可以作为癌 症治疗的一种新的尝试。用其来运载化疗药，通过 在肿瘤部位施加导向磁场，使载有化疗药的磁性药 物载体长时间滞留在肿瘤局部，随后将富含磁性药 物载体的肿瘤置于高频交变磁场，使其产生发热效 应。通过对碳包铁纳米粒子的制备工艺条件控制及 物理性能检测，证明碳包铁纳米粒子是一种质量可 控、组分恒定、杂质少、抗氧化性较好的磁性纳米 粒子。碳包铁纳米粒子的平均粒径为２０～５０ ｎｍ， 可被肿瘤细胞吞噬，达到在亚细胞水平杀灭肿瘤细 胞。通过碳包铁纳米粒子载表阿霉素的吸附能力检
Ｅｕｒｏｐｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１９８３，１９：１３５～１３９
【２】Ｌｕｂｂｅ ＡＳ，Ｂｅｒｇｅｍａｎｎ Ｃ，Ｂｒｏｃｋ Ｊ．Ｐｈｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｓｐｅｃｔｓ ｉｎ
ｍａｇｎｅｔｉｃ ｄｒｕｇ－ｔａｒｇｅｔｉｎｇ．Ｊｏｕｍａ／ｏｆ Ｍａｇｎｅｔｉｓｍ ａｎｄ Ｍａｇｎｅｔｉｃ
用分光光度计（波长４８０ ｍ）测其吸光度，
求出吸光度对浓度的回归直线为：ｆ６４．５８１戈＋ ０．５４９２，可知用该方法的标准曲线线形较好，能满 足样品测定要求。见图１。
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Ｆｉｇ．１ Ａ ｓｔａｎｄａｒｄ ｃｕｎ，ｅ ｏｆ ａｂｓｏｒｂｅｎｃｙ Ｖｓ． ｃｏｎｃｅｎ乜ａｔｉｏｎ ｏｆ ＥｐｉｍｂｉｃｉＩｌ
１．２．２碳包铁纳米粒子吸附表阿霉素的实验 在室温下（２０℃）配制不同浓度（由
２０至６４０陆∥ｍ１）的化疗药表阿霉素溶液共１６个 管，每管４ ｍｌ。将５０ ｍｇ碳包铁纳米粒子与 ５０ ｍｇ聚乙烯吡咯烷酮（ＰＶＰ）混合于２０ ｍｌ蒸馏 水中，超声震荡５ ｍｉｎ后，吸取ｌ ｍｌ碳包铁纳米 粒子和ＰＶＰ混悬液与每管４ ｍ１的不同浓度的表阿 霉素溶液混合，使碳包铁纳米粒子充分吸附表阿霉 素。将１６管碳包铁纳米粒子．ＰＶＰ混合液超低温 离心混合６０ ｍｉｎ（转速２０，０００ ｒ／ｍｉｎ），这时碳包铁
使用功率１５ ｋｗ、频率１００ ｋＨｚ的感应电源， 检测碳包铁纳米粒子在交变磁场作用下的发热情 况。产生磁场的电流３００～６００ Ａ可调（约产生 １０一特斯拉数量级的磁场），在感应线圈中心加上 铁芯使磁性载体聚集，研究不同作用时间及不同浓 度对载体发热效应的影响。分别取含铁８０％和 ６０％重量比的碳包铁纳米粒子作测试。将载体放入 猪肝中进行实验，分两种情况：（１）将实验用的猪 肝（５０ ｇ）绞碎，称取一定量的碳包铁纳米粒子 （含量分别是０．４％和０．６％），然后分别将碳包铁纳 米粒子与猪肝混合搅匀，用小烧杯装好放在感应线 圈上。接通电源后，碳包铁纳米粒子就会由于电磁 感应而发热。（２）将含铁６０％重量比的０．１ ｇ碳包 铁纳米粒子集中埋放在猪肝局部中测试该点的发热 曲线，在猪肝局部区域加入载体后观察其加入部位 附近温度变化的情况。用温度计间隔５ ｍｉｎ测量出 温度的变化情况。
表２表明肝脏局部碳包铁纳米粒子浓度较高， 全身其他器官，如肾脏、胃肠等未见明显分布。这 对临床意义重大，可以在增加疗效同时减轻全身毒 副作用。另外，放射核素扫描试验结果显示，经肝 动脉注入碳包铁纳米粒子数小时后，膀胱内即可见
较多放射核素聚集，而肺部、甲状腺、唾液腺等未 见明显核素沉积，显示碳包铁纳米粒子可通过泌尿 系统排出体外，不致引起体内蓄积。
Ｆｉｇ．８ Ｎｕｃｌｉｄｅ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｏｆ ｄｏｇ
胃、血，用＾ｙ放射免疫计数器测定放射计数值。 可见１、２、３ ｈ的同位数分布无明显变化，提示碳 包铁纳米粒子在靶区的滞留短期内无明显改变。 ３ ｈ后不同组织放射计数值如表２所示，表明碳包 铁纳米粒子具有较强的磁靶向效应，可令载药碳包 铁纳米粒子向靶区聚集，并在肿瘤实质滞留，从而 使化疗药高浓度集聚在肿瘤区域，这将克服以往肝 动脉灌注化疗药作用时间短、浓度降低快以及全身 毒副作用大等不足，可极大提高肝动脉灌注化疗的 疗效。 Ｔａｂｌｅ ２ Ｉｍｄｉａｔｉｏｎ ｖａｌｕｅ ａ舭ｒ ｔｈｒｅｅ ｈｏｌｌｒｓ（×１０３ ＣｐＩＩｌ／ｇ）
参考文献：
［１】 Ｗｉｄｄｅｒ ＫＪ，Ｍｏｍｓ ＲＭ，Ｐｏｏｒｅ Ｇ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ
ｍａｇｎｅｔｉｃ
ａｌｂｕｍｉｎ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ
ｌｏｗ－ｄｏｓｅ
ｄｏｘｏｍｂｉｃｉｎ：ｔｏｔａｌ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｙｏｓｈｉｄａ ｓａｒｃｏｍａ－ｂｅａｒｉｎｇ ｒａｔｓ．
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生物物理学报
２００６年
由于碳包使铁纳米粒子的饱和磁化强度和矫顽力均 下降。但无碳包的铁纳米粒子不能吸附化疗药，因 而不能作为药物载体；用碳包的铁纳米粒子在磁场 作用下靶向效果足够好，吸收电磁波效率高，发热 效应显著。
我们进行了动物肝脏肿瘤试验。在特定犬肝叶
体表投影区域放置Ｏ．６５ Ｔ的钕铁硼永久磁铁，注 入配置好的９９ＥＩＴｃ标记的碳包铁纳米粒子，注完后 撤走磁铁，从开始注药时算起，分别在１、２、３ ｈ 后进行发射型计算机断层成像（ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｃｏｍｐｕｔｅｒｅｄ ｔｏｍｏ掣ａｐｈｙ，ＥＣＴ）扫描（见图８）。 ３ ｈ后处死动物，取靶区肝、非靶区肝、脾、肾、
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测说明碳包铁纳米粒子的比表面积大，因而是一种 运载药量大的磁性药物载体。碳包铁纳米粒子同时 具有纳米材料的优良特性和磁性药物载体的双重效 应（靶向化疗与发热效应），应用其进行癌症治疗， 有望起到增强疗效，提高生存率的作用，其在癌症 治疗中具有很好的应用前景。
２结果与讨论
在电弧放电时，材料处于等离子体中将迅速分 解成自由原子、离子和电子，这种处于高激发态的 物质通过“淬冷”导致具有独特性质的超细粉体的 成核与生长。材料离开等离子体时，表现出特别高 的冷却速度（～１００Ⅺｓ），这样的特殊环境把物体 “冻结”在一种特殊状态，而这种状态物质的理化 性质是在一般冷却速度下所不能获得的。所制备的 粉体不需粉碎，生成的粒子很少聚集，容易制得粒 度分布范围窄的超细粒子。反应生成碳包铁纳米粒 子，用扫描电镜（图２）观察其粒径、形态，可见 合成的碳包铁纳米粒子呈均匀球状，平均粒径 ２０－５０ ｎｌｉｌ。图３是碳包铁纳米粒子的透射电子显 微镜图，可见铁纳米粒子被嵌埋在碳层中形成碳包 裹状态。
将肿瘤区域加热到４１℃￣４６℃以上治疗恶性肿 瘤的方法称热疗。传统热疗诱导可逆性损害，常用 的热疗方法有全身高温、热液体灌注、温热水浴、 射频、微波、激光、聚焦超声等。这些方法多存在 创伤性大、易损伤正常组织等缺点，而靶向磁热疗 具有微创、靶向效应等优点，已成为恶性肿瘤治疗 的研究热点。靶向热疗的主要问题是要将热限制于 癌灶，不损伤正常组织。实现这一目标可通过将磁 响应材料导入癌灶，通过在交变磁场中的产热获 得，所以其不仅适用于浅表肿瘤的治疗，也适用于
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Ｋｕｂｏ Ｔ， Ｓｕ【ｇｉｔａ Ｔ， Ｓｈｉｍｏｓｅ Ｓ．Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｓｙｓｔｅｍｉｃ
ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｕｓｉｎｇ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｗｉｔｈ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ
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