紫杉醇化学半合成进展
紫杉醇的合成研究进展
化工能源化 工 设 计 通 讯Chemical EnergyChemical Engineering Design Communications·163·第47卷第1期2021年1月紫杉醇由于其良好的抗肿瘤作用，得到广大的关注，广泛应用于治疗乳腺癌、头颈癌、卵巢癌、肺癌等。
紫杉醇注射液、紫杉醇酯质体、紫杉醇（白蛋白结合型）等产品不断更迭换代、提高疗效，将紫杉醇更好地应用于临床实践。
紫杉醇结构化学名为5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R ，3’S ）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]，结构如图1所示。
图1 紫杉醇结构式1 紫杉醇的全合成紫杉醇母核骨架为6-8-6碳环结构，其全合成自20世纪开始，全世界众多化学家致力于其合成路线的研究。
其全合成路线主要分为三个过程：紫杉醇母核骨架的合成；对骨架进行官能团反应，对其进行修饰；最后加上侧链苯基异丝氨酸完成全合成。
其全合成过程复杂、烦琐，耗时长，且效率低下。
Wender 合成是目前公开最短的紫杉醇全合成路线。
以化合物2为起点，经过系列反应得到化合物7，完成AB 环的合成。
经过C-3位反应和氧化反应得到10，经醇醛缩合得到12，完成C 环的建立。
然后经过C-5的溴取代，C-4、C-20臭氧化完成对含氧D 环的建立，得到13，再进一步得到巴卡亭Ⅲ（14），最后完成C-10乙酰化及侧链的加成得到紫杉醇。
其合成路线，如图2所示。
23OOOOHOH OTMSO OO O CHO45678OOO OOOOOOO OTBSTIPSOOTBSTIPSOCHOOH TIPSOTIPSOOBOMOHHO OBzOAcOTESO OO OOO 910TIPSOHO OH OHOH BrOTroeAcO AcOO OHO 1211OBzOBzHHOBOMTIPSOTIPSOHO HOHO 1314OCOPhOAcOBzH HHH O OOTES 1OO ONPhAcO AcOOHBzOTroe图2 Wender 合成路线2 紫杉醇的半合成紫杉醇的全合成烦琐且收率低，不适合大生产，于是应寻求更佳的合成方法。
紫杉醇生物合成途径及合成生物学研究进展
紫杉醇生物合成途径及合成生物学研究进展作者：匡雪君 王彩霞 邹丽秋李滢孙超来源：《中国中药杂志》2016年第22期[摘要] 紫杉醇是一种从红豆杉植物中提取的具有显著抗癌效果的萜类次生代谢产物。
作为有效的抗癌药物，目前生产主要依赖于红豆杉，供求矛盾十分突出。
近年来，利用合成生物学技术建立新的紫杉醇来源途径已成为研究热点。
目前，紫杉醇合成途径基本框架已经确定；参与紫杉醇合成相关酶基因大部分已被克隆和鉴定；已经在大肠杆菌和酿酒酵母中异源合成了紫杉醇的前体物质紫杉烯和5α羟基紫杉烯。
该研究对紫杉醇生物合成途径及紫杉醇药物中间体在大肠杆菌和酿酒酵母工程细胞中的合成进展进行了综述，以期为生物合成紫杉醇进一步研究提供参考。
[关键词] 紫杉醇；合成途径；合成生物学Recent advances in biosynthetic pathway and synthetic biology of taxolKUANG Xuejun1， WANG Caixia2， ZOU Liqiu1， LI Ying1， SUN Chao1*（1. Institute of Medicinal Plant Development， China Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100193， China；2. Institute of Chinese Materia Medica， China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700， China）[Abstract] Taxol， a kind of terpenoid secondary metabolite produced by Taxus brevifolia， is an effective anticancer drug that manufacture relies mainly on the extraction form plants. In order to solve the resource shortage， a lot of work has been done to develop the alternative method. Recently， using synthetic biology to realize heterologous biosynthesis of the precursors of taxol has become a hotspot. Now， the basic framework of taxol biosynthetic pathways has been confirmed，and most enzyme genes involved in taxol biosynthesis have been cloned and identified. The two taxol precursors， taxa4（5），11（12）diene and taxa4（20），11（12）dien5αol， have been synthesized in Escherichia coli and Saccharomyces cerevisiae. Here this paper reviewed the recent advances in the biosynthetic pathway of taxol and the latest developments of synthetic biology，which aims to provide a guidance for the heterologous biosynthesis of taxol.[Key words] taxol； biosynthetic pathway； synthetic biologydoi：10.4268/cjcmm20162210紫杉醇是一种复杂的四环二萜类化合物，1971年首次由Wani等从短叶红豆杉Taxus brevifolia Nutt.树皮中提取出来并确定其结构[1]。
紫杉醇
紫杉醇的研究进展【摘要】：紫杉醇是存在于红豆杉树中的一种化学物质，其独特的抗癌疗效日益被人们重视，被誉为20世纪90年代国际上的抗癌药三大成就之一。
作为抗肿瘤药物应用于临床，特别是紫杉醇的化学结构与其药理活性的构效关系获得了重要成果。
恶性肿瘤患者应用紫杉醇的临床资料,观察药物的毒副作用,总结紫杉醇临床应用特点。
探讨紫杉醇的作用机理及其获得方法。
【关键词】：红豆杉紫杉醇抗癌次生代谢产物生物合成机理紫杉醇简介紫杉醇最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离提取的新型抗癌植物药，1992年12月29日，美国FDA批准紫杉醇上市，美国BMS公司，商品名Taxol，用于治疗卵巢癌。
紫杉醇的特点是广谱抗癌。
对肺癌、食管癌、膀胱癌、头颈部癌、黑色素瘤、结肠癌和HIV 引起的卡波济肉瘤也有效【1】。
紫杉醇(Paclitaxel，商品名为Tax01)分子式为C47H5lNOl4，是1963年美国化学家Wall等首先从短叶红豆杉(Taxus brevifolia)树皮中分离出来的具有独特抗癌活性的二萜类化合物，命名为紫杉醇,1971年利用X射线确定了它的结构，紫杉醇为针状结晶，具有高度的亲脂性，不溶于水(在水中溶解度为0.006 mg／mL) ，不溶于石油醚，可溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷等有机溶剂。
与糖结合成苷后的水溶性大大提高，紫杉醇分子中虽有含氮取代基，但氮原子处于酰胺状态，邻近又有吸电子基，故不显碱性而为中性化合物。
紫杉醇对酸相对稳定(pH4-8范围内)，碱性条件很快分解【9】。
紫杉醇在植物体内的含量相当低，目前公认含量最高的短叶红豆杉树皮中也仅含0．069％，资源很匮乏。
由于美国、加拿大等国家对红豆杉立法保护，药源地转向了中国等国家。
在中国，８０％的红豆杉集中在云南，而且云南红豆杉的紫杉醇含量最高。
从1992年到2001年，将近10年时间，云南红豆杉遭到了毁灭性的破坏，分布在滇西横断山区中的300多万棵红豆杉，绝大部分被剥了皮（有调查数据认为是92.5%），已慢慢死去。
抗癌药物紫杉醇的合成方法进展
生物制药与研究2019·03187Chenmical Intermediate当代化工研究素一般是从动物胰脏中进行提取，动物胰脏本身就较贵，提取价格较为昂贵，大量的动物胰脏只能提取微量的胰岛素，代价过大。
但是，通过使用基因工程技术将人或者动物胰岛素合成，然后分离后移植到微生物细胞，之后通过发酵罐作用会产生胰岛素，目前胰岛素、生长激素、乙肝疫苗、蛋白酶都在临床当中得到了较为广泛运用，同时具备良好效果。
(2)细胞及酶固定技术的应用通过酶与固定化技术实现结合可以弥补体内酶不足，这样技术在当前制药界取得较为快速发展，其中，固定细胞，尤其微生物细胞在氨基酸药物以及激素类药物当中得到了较为广泛的应用，通过酶固定技术以及细胞良好结合可以弥补医疗短板，在医药行业当中发挥重要的作用，通过固定化酶能够对于布洛芬进行分离，从而提取得到光性化合物。
(3)细胞工程以及单克隆抗体应用目前阶段，通过使用细胞工程能有助于药物开发，能够为药物开发提供原料，进而促使微生物工业化。
例如，中草药大部分从植物中提取而来，如果仅仅只是通过从自然界之中获取植物，难以满足当前药物市场要求。
其中，例如天麻，当归，人参等都可以通过植物细胞培养的方式得到，这样就会为当前的药物开发提供了大量原料，避免原料不足问题，不仅能够切实满足当前医药市场实际需求，而且还能够有效避免大量开采药材而导致对自然界生态平衡破坏，除此之外，通过动物细胞培养技术能够产生植物微生物不能够产生的蛋白质。
另外，单克隆抗体技术具备了显著的特异性，同时操作较为简洁，能够和抗原相互结合，在不会对人类身体细胞破坏的情况下可以起到有效杀灭病菌的作用，单克隆抗体在当前临床治疗过程当中能得到了广泛的运用，甚至可以替代抗血清。
3.结语综上所述，相关人员应当加强对生物制药技术高度重视，要加强对生物制药研究，在生物制药领域要加强设备、人才、技术方面投入，只有这样，才能促使生物制药技术得到进一步发展，从而切实保障人类生命健康安全。
天然抗癌药紫杉醇及其半合成类似物的研究进展
天然抗癌药紫杉醇及其半合成类似物的研究进展【摘要】天然来源是紫杉醇最主要的来源途径。
随着科学工作者对紫杉醇的深入研究，紫杉醇的多种来源途径被开辟出来。
通过半合成并对其进行结构修饰所得到的紫杉醇类化合物及其类似物，显示出与紫杉醇相当甚至更强的抗癌活性，并且其抗多药耐药性、水溶性、抗癌谱、毒副作用等诸方面性质均优于紫杉醇。
【Abstract】The main source of paclitaxel was nature. A lot of sources were discovered by sci entist’s research. The paclitaxel derivatives which were semi-synthesized and structural modified, had more anti-cancer activities, anti-multi-drug resistance, water solubility, anti-cancer species, and less poison-side effects than paclitaxel.【Key words】Paclitaxel;Semi-synthesis; Structural modify1 概述紫杉醇（Paclitaxel，商品名Taxol）是近年来最令人瞩目的抗癌药之一。
1966年，美国化学家M. Wall和M. Wani首先从太平洋紫杉（Taxus brevifolia）的树皮中分离得到了这种天然紫杉烷类二萜化合物。
1992年12月29日，美国FDA 正式批准紫杉醇做为治疗晚期卵巢癌的新型抗癌药上市。
1996年，紫杉醇的半合成类似物脱乙酰紫杉醇（紫杉特尔，docetaxel，商品名Taxotere）也获得了美国FDA做为治疗晚期乳腺癌和卵巢癌的抗癌药的批准。
体外抗肿瘤活性实验表明，其抗肿瘤活性强于紫杉醇。
紫杉醇及其衍生物的半合成概述
紫杉醇及其衍生物的半合成概述邓夏萌;曹辉;沈海伟;钟光祥;夏春年【摘要】紫杉醇是第一个被发现能促进微管蛋白聚合的天然产物,是近20年来最成功的抗癌药物之一.简单叙述了紫杉醇的发现和历史、来源和作用机理.目前紫杉醇的合成方法有紫杉醇的其他植物资源、紫杉烷植物细胞悬浮培养、生物合成、真菌培养、全合成与半合成等方法,目前真正用于实际工业化生产紫杉醇的方法是半合成方法,着重总结了半合成的研究进展.%Taxol is a natural product drug which promotes the polymerization of tubulin. The source, pharmacological mechanism and the synthesis of taxol were introduced in this paper. At present, the extraction of natural yew plants, suspension culture of taxane plants, biosynthesis, fungal fermentation, total synthesis and semi-synthesis are the main source of taxol. Semi-synthesis is the method for the industrial production of taxol, the research progress of semi-synthesis was mainly introduced.【期刊名称】《浙江化工》【年(卷),期】2018(049)005【总页数】8页(P1-8)【关键词】紫杉醇;半合成;作用机理【作者】邓夏萌;曹辉;沈海伟;钟光祥;夏春年【作者单位】浙江工业大学药学院, 浙江杭州 310014;宁波绿之健药业有限公司,浙江宁波 315505;浙江工业大学药学院, 浙江杭州 310014;浙江工业大学药学院, 浙江杭州 310014;浙江工业大学药学院, 浙江杭州 310014【正文语种】中文紫杉醇（Paclitaxel，TaxolR，图 1）的发现在天然产物的研究中是具有里程碑意义的重大事件。
抗癌药物紫杉醇化学合成进展
抗癌药物紫杉醇化学合成进展杨晨1，张文成2(1.合肥工业大学化学与化工学院，安徽合肥230009；2.合肥工业大学化学与化工学院，安徽合肥230009)摘要: 紫杉醇最初是从红豆杉属植物紫杉的树干、树皮中提取的一种天然抗肿瘤药物。
自1967年被发现以来，随着研究的不断深入，人们对紫杉醇的理化性质认识越来越深刻，并进行了化学合成。
目前它已被广泛应用于各种癌症的临床治疗。
关键词: 紫杉醇；红豆杉；癌症治疗；化学合成英文标题，摘要，关键词0 引言紫杉醇( Paclitaxel，Taxol) 最初是从红豆杉属多种植物的树干、树皮中均可提取到的一种天然抗肿瘤药物，研究发现它对许多癌症有明显的疗效[1]。
因此，自其被发现并逐步被应用于肿瘤治疗以来，一直受到人们的青睐。
迄今为止，紫杉醇及其半合成类似物多烯紫杉醇已成为历史上销量最大的抗癌药物[2]，并被广泛应用于包括卵巢癌、乳腺癌、肺癌以及Kaposi’s肉瘤的治疗。
目前，紫杉醇已在60 多个国家获得临床应用批准，被认为是最有效的抗癌药物之一[3]。
1 化学全合成伴随着地球环境的恶化，各种癌症威胁着人类健康，作为有效抗癌药物的紫杉醇需求量日益增多，而天然红杉和人工红杉紫杉醇的产量极低，这就造成了尖锐的供需矛盾。
为了满足供不应求的局面，进一步解决人类的健康，人们在紫杉醇的化学全合成、化学半合成、细胞培养以及内生真菌等方面进行了广泛的探索，均取得了一定进展。
鉴于高度官能团化的［6+8+6］骨架结构，以及11个手性中心(其中母核占9个，侧链2个)，使得紫杉醇的化学合成极为复杂，但紫杉醇合成研究却并未因此而停滞。
目前已报道的有5条路线，即1994年初由Holton等[4]和Nicolaou等[5]研究组几乎同时完成的两条路线，1995年Danishefsky 等[6]研究路线及1997年Wender研究组和Mukaiyama研究组的两条路线。
1.1 Holton路线Holton路线的起始物为倍半萜化合物pachioulene oxide，它具有与天然紫杉烷一致的C3和Me-19(19位甲基)的构型。
紫杉醇类抗癌药研究进展-刘建
Taxane Sidestream
Docetaxel API
S/S Paclitaxel API
Natural Paclitaxel API
Hydrolysis
10-DAB 98% Pure
第二代紫杉醇类抗癌药的资源
第二代紫杉醇类抗癌药的资源
加拿大红豆杉在 北美的分布图:
第二代紫杉醇类抗癌药的资源
供医药行业使用
第二代紫杉醇类抗癌药的资源
Canadian Yew
Extraction and Partition
First Purification
9-DHAB 98% Pure
SemiSynthesis
10-DAB 98% Pure
Paclitaxel 10% Pure
2nd and 3rd Purification
9-羟基紫杉醇的水溶性是紫杉醇的100倍，而9-羟基多烯紫杉醇的水溶性 是多烯紫杉醇的200倍以上。这个水溶性的特点能够很好地满 足制剂的要 求。
第二代紫杉醇类抗癌药
9-羟基紫杉醇及9-羟基多烯紫杉醇：
2，生物活性： 9-羟基紫杉醇及9-羟基多烯紫杉醇在动物实验中对小白鼠移植性肿瘤B16，
P388等瘤株有很强的抑制作用：
研究证明其诱导和促进微管蛋白聚合，防止解聚，稳定微管的作用强于紫 杉醇及多烯紫杉醇（大约为后者的1.5-2.5倍）。
第二代紫杉醇类抗癌药的资源
1，资源介绍：
9-OH 紫杉醇类化合物一般都是由9-羟基-13-乙酰基巴卡亭 III （9-DHAB）作 为合成前体开始合成的
9-DHAB 广泛存在于加拿大红豆杉的针叶中，其含量可以高达1000-3000ppm， 9-DHAB 易于分离，甚至可以不通过层析技术即可得到90%以上纯度的产品 加拿大红豆杉资源丰富，该品种广布于加拿大中东部各省及美国东北部各州 据加拿大林业部门1998年的调查估计，加拿大每年可提供6000吨左右的干叶
天然药物紫杉醇的研究进展
生物制药与研究2018·01168Chenmical Intermediate当代化工研究天然药物紫杉醇的研究进展＊王俊松（大连市第十一中学 辽宁 116031）摘要：紫杉醇作为天然植物化学抗癌药物，被称为“晚期癌症的最后一道防线”。
目前紫杉醇的研究合成工作已经取得较大进展，生物合成、真菌发酵、植物组织细胞培养等现代生物技术手段逐渐进入大众的视野。
它复杂的化学结构，显著的生物活性，独特的作用机理，匮乏的自然资源等受到了各个研究行业的普遍关注。
关键词：紫杉醇；天然药物；抗癌中图分类号：R 文献标识码：AResearch Progress of Natural Medicine PaclitaxelWang Junsong(No.11 Middle School of Dalian City, Liaoning, 116031)Abstract ：As a natural phytochemical anticancer drug, paclitaxel is called as "the last line of defense for advanced cancer". At present,paclitaxel research and synthesis work has made great progress. Biosynthesis, fungal fermentation, plant tissue cell culture and other modern biological technology have gradually entered the public field of vision. Its complex chemical structure, remarkable biological activity, unique mechanism of action, scarce natural resources have been widely concerned by various research industries.Key words ：paclitaxel ；natural medicine ；anticancer1.紫杉醇的结构特点紫杉醇（taxol），又称作红豆杉醇，泰素，紫素，特素，是从红豆杉的树皮、树根和枝叶中提取出的一种化合物，是第一个获得FDA批准的第一个天然植物化学药物，被认为是已发现的功效最显著的天然抗癌药物。
抗癌药物紫杉醇的最新研究进展资料
前还不具备应用价值。
植物细胞培养1愈来自组织培养2愈伤组织的继代培养
3
悬浮细胞培养
4
细胞大量培养
从红豆杉中提取
• 紫杉醇在植物体内的含量相当低，目前公认含量最 高的短叶红豆杉树皮中也仅含0．069％
1997 年发表的Wender 研究组和Mukaiyama 研究组逆合成分析为 例Wender的逆合成分析:
化学合成的缺陷
合成路线复杂，反应条件难以控制，产率低。 用到了剧毒的原料，仅限于实验室水平，很难进行工
业化生产。 半合成中的前体脱乙酰基浆果赤霉素仍是从红豆杉中
获取紫杉醇的途径
1 2 3 4
化学合成 红豆杉中提取 植物细胞培养
真菌发酵
化学合成的途径：逆合成
1997 年发表的Wender 研究组和Mukaiyama 研究组逆合成分析为 例Wender的逆合成分析:
化学合成的途径：全合成
10种相关酶基因被克隆表达
利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量
药效问题
紫杉醇水溶性很差
➢ 0.77mM/L
使用增溶剂： 聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇
➢ 存在问题 ➢ 稳定性和水溶性较差（7mm/L） ➢ 过敏反应 ➢ 产生沉淀
药效问题解决办法（一）
——修饰紫杉醇开发水溶性前药
前药开发的要求 水溶液中稳定性 前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性 原药
药源问题解决办法（三）
生物方法 组织和细胞培养
微生物发酵
优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定 生长
2、适应市场、方便调节 3、成分简单，有利于分离纯化 4、成本低、生长周期短 5、为半合成提供原料 6、有望工业化生产
紫杉醇研究进展
紫杉醇的研究进展1.概述紫杉醇是从紫杉(Taxus brevifolia)树皮中所提得，是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物。
1971年由Wani 等首先从短叶红豆杉中提取分离出来。
于1992年12月紫杉醇被FDA批准上市，目前紫杉醇已成为世界公认的强活性广谱抗癌药物。
然而由于这种天然化合物资源极其有限，严重的限制了其研究和应用的进度。
同时尖锐的供需矛盾也在医学、化学和植物组织培养领域中引起了一场非同寻常的广泛研究，以增加这种化合物的来源和寻找高效、低毒、来源丰富的紫杉醇类似物。
已成为目前全球销售量排名第一的抗肿瘤药物。
它的作用方式和药理及临床特性均具有独特之处,被称癌症化疗上的新突破。
紫杉醇，英文名称Paclitaxel，别名泰素，紫素，特素，化学名称5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]，分子量853.92，分子式C47H51NO14。
熔点为213~216℃。
紫杉醇具有高度亲脂性,不溶于水,血浆蛋白结合率89%~98%,终末半衰期平均值为 5.3~l7.4h, 主要经肝脏代谢,肾脏清除仅5%。
[1] 结构式如下：2紫杉醇的药用植物资源及药源植物中有效含量研究红豆杉为红豆杉科植物,也称紫杉,全世界约有11种,主要分布于北半球,我国有4种1变种,主要分布于甘肃、陕西、安徽、湖北、湖南、广西、贵州、四川、云南等省区[2-3]。
研究表明[4],植物中紫杉醇含量在万分之二以下,极其低微。
短叶红豆杉树皮中紫杉醇含量最高,其次为中间红豆杉树皮;东亚产四种红豆杉中,云南红豆杉枝叶中紫杉醇含量最高东北红豆杉和美丽红豆杉次之,短叶醇含量则以短叶红豆杉叶最高,东北红豆杉及云南红豆杉次之。
植物中紫杉醇的含量极低,从植物中提取不能满足临床需求,因此大力种植红豆杉、植物细胞培养、化学合成等是解决紫杉醇来源的重要方法。
紫杉醇的半合成路线图解
药物合成路线图解 文章编号:100128255(2000)042193203紫杉醇的半合成路线图解Graph ica l Se m isyn thetic Routes of Taxol沈 钢, 尤启冬3(中国药科大学药化教研室,江苏南京210009)SH EN Gang , YOU Q i 2Dong3(D ep t .of M ed icina l Che m istry ,Ch ina P ha r m aceu tica l U n iversity ,N anj ing 210009) 中图分类号:O 629.6+1;R 979.1+9 文献标识码:B 收稿日期:1998206205;修回日期:1999209223作者简介:沈 钢(1975),男,硕士研究生。
专业方向:抗肿瘤药物研究。
T el :025233059963445E 2m ail :g -shen @sohu .com 紫杉醇(1,p aclitax el ,商品名:T axo l )是从红豆杉科红豆杉属植物——太平洋浆果紫杉(T ax us brev if olic )中分离得到的一个具有独特结构的二萜类成分,是目前癌症化疗中最具潜力的药物之一[1],美国FDA 于1992年批准上市,用于治疗卵巢上皮癌,也可用于转移性乳腺癌、小细胞肺癌及头颈部癌的治疗。
由于浆果紫杉树资源很少且1含量不高,远不能满足实际需要,从紫杉树获取也会导致该珍稀树种死亡。
因此,半合成1显得尤为重要。
1的半合成方法文献报道很多,一般都以其前体102脱乙酰浆果赤霉素 (16)为原料,延长边链而成。
16可由来源丰富的欧洲浆果紫杉(T ax usbacca ta )的针叶和树皮中分离而得[2]。
本文对1的半合成作一简要评述和图解,归纳如下:(1)手性原料2和3酰化得4,经加成,环化,水解得8,再与重要中间体17脱水缩合得9,再经盐酸水解得目标物1[3]。
(2)16经硅醚化,乙酰化制得17,再与18在相应碱性条件下缩合生成19,盐酸水解得1[2]。
抗癌药物-紫杉醇合成和应用研究进展
・ １ ２ ９ ・
抗癌药物 一紫杉醇 合成 和应用研究进 展
于 海 涛 （ 哈 药集 团技 术 中心 ， 黑龙 江 哈 尔： 紫杉醇是从红豆杉 中所提得 ， 是 红豆杉属植物 中的一种 复杂的次生代谢 产物 ，也是 目前所 了解的惟一一种 可以促进微 管聚 合 和稳 定 已聚合微管的药物 ， 已成为 目前全球 销售量排 名第一的抗肿瘤药物。对紫杉醇合成和应 用研 究进展进 行 了比较详尽 的综述 ， 分 以下几个部 分 ： 紫杉醇的发现历 史、 紫杉 醇的合成 、 紫杉 醇的应 用。
关键词 ： 紫杉 醇 ； 合 成； 应 用 研 究
紫杉醇 是一种从红 豆杉的枝 、 皮、 叶提取 出来 的一种 有效 的植 的合 成 ， 首先 ， ｄ一苯丙 氨酸（ ｄ— ｐ ｈ ｅ ｎ ｙ ｌ ａ ｌ ａ ｎ ｉ ｎ ｅ ）在 苯丙 氨酸氨 基变 ｐ ｈ ｅ ｎ ｙ ｌ ａ ｌ ａ ｎ ｉ ｎ ｅ ａ ｍｉ ｎ ｏ ｍｕ ｔ ａ ｓ ｅ ， Ｐ Ａ Ｍ）的作用下异构化 为 Ｂ苯丙 物抗癌药 ， 目前是世界 上唯一从枝 、 皮、 叶、 果 内提取出来物质 。 通 过 位酶 （ Ⅱ一 Ⅲ临床研 究 ，它对肿瘤 细胞 的生长有很强的抑制作用 ，如乳腺 氨酸 （ ｐ— ｐ ｈ ｅ ｎ ｙ ｌ ａ ｌ ａ ｎ ｉ ｎ ｅ ） ，再 与 乙酰辅酶 Ａ结合生 成 Ｂ— ｐ ｈ ｅ ｎ ｙ — 癌、 肺癌 和卵巢癌等 。 紫 杉醇对乳腺癌 细胞进行杀伤 ， 通 过抑制肿瘤 ｌ ａ ｌ ａ ｎ ｙ ｌ Ｃ ｏ Ａ； 紫杉醇 的形成 ， 苯基 异丝氨酸侧链 与紫杉烷母核 的 Ｃ 。 ， 细胞的迁移 ， 诱导 细胞抗凋亡分 子失 活 ， 抑制癌基 因的表达 ， 激活免 位通过酰化反应 ， 在苯基异丝氨酸侧链 Ｃ ： 。 位和 Ｃ ’ 位分别被羟化和 疫细胞对肿瘤细胞 的杀伤 ， 调控 微管动力学稳定等 。紫杉醇被普遍 苯 甲酰化 ， 最终合成紫杉醇 。 ３紫杉醇的应用 认为是人类近年来最有效的抗癌药物之一。 四大植物 中提取 的抗肿瘤药物 紫杉 醇 、 长 春花 碱 、 喜 树碱 、 秋 水 １紫杉醇 的发现研究 紫杉醇 ， 英文名称 Ｐ ａ ｃ ｌ ｉ ｔ ａ ｘ ｅ ｌ ， 别 名红豆杉 醇 ， 泰素 ， 紫素 ， 特素， 仙素 ， 紫杉醇催化微管蛋 白迅速合成微管并结合 到微管 上起 稳定 和 化学名 称 ５ Ｉ Ｓ， ２ ０ 一环 氧 一 １ ， ２ Ｏ ｔ ， ４ ， ７ Ｂ， １ ０ Ｂ， １ ３ Ｏ ｔ 一六 羟基紫 杉烷 防止微管解聚的作用 ， 与其它三个纺锤体毒物 如阻止微 管聚集的作 １ １ 一烯 一 ９ 一酮 Ｉ ４ ， １ ０ 一二 乙酸酯 一 ２ 一苯 甲酸酯 一 １ ３ ［ （ ２ ’ Ｒ， ３ ’ Ｓ ） 一 Ｎ 一 用正好相反。 苯 甲酰 一 ３ 一苯基异丝氨酸酯１ ，分子量 ８ ５ ３ ． ９ ２ ，分子式 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ Ｈ 。 紫杉醇 的活性就表 现在两个 方面 ： 第一 ， 对于迅 速分裂 的肿瘤 １ ９ ６ ３年 美 国化 学家 瓦尼 （ Ｍ． Ｃ ． Ｗａ ｎ ｉ ） 和沃 尔 （ Ｍ ｏ ｎ ｒ ｅ Ｅ ．Ｗａ ｌ １ ） 第 一 细胞 ， 紫杉醇“ 冻结 ” 有丝分裂纺锤体 。 从而使肿瘤细胞停止在 Ｇ ２ 期 次从 一种叫做太平洋杉的树皮和木材 中提取到 了紫杉醇 的粗提 物 ， 和 Ｍ期 ， 直至死亡Ｉ ； 第二 ， 紫杉醇也作用于 巨噬细胞上的肿瘤坏死 在随后 的的筛选实验 中 ， Ｗａ ｎ ｉ 和 ｗａ Ｊ １ 研究 发现紫杉醇 的粗 提物对 因子（ Ｔ Ｎ Ｆ ） 受体 ， 促使释放 白细胞介 素（ Ｉ Ｌ ） 一 １ 、 （ Ｔ Ｎ Ｆ ） 一 ２ 、 （ Ｉ Ｌ ） 一 ６ 、 干扰 素 肿 瘤细胞有很强的活性 ， 于是开始分 离紫杉醇的粗提物 。通过不断 （ Ｉ Ｆ Ｎ ） 一 １ ， （ Ｉ Ｆ Ｎ ） 一 １因子对肿瘤 细胞起杀 伤或抑制肿 瘤细胞迁 移作用 的研究 以及技术 的发展 ， 终于在 １ ９ ７ １ 年， 在杜克（ Ｄ ｕ ｋ ｅ ） 大学的化学 紫杉醇对于肿瘤细胞或株系是否有作用取决于细胞是否具有敏 教授姆 克法尔 （ Ａ ｎ ｄ ｒ ｅ Ｔ ．Ｍｃ Ｐ ｈ ａ ｉ ｌ ） 的配合下 ， 用Ｘ 一射线分析 确定 了 感性 ，与 细胞膜上是 否存在磷 酸化 的 １ ３ ５ 一 Ｋ Ｄ糖蛋 白有密 切的联 敏感 细胞一般都有关 ， 而非敏 感细胞 ， １ ３ ５ 一 Ｋ Ｄ膜蛋 白起 一种将 该 活性成份 的化学结构 为一 种三环二萜化 合物 ，并 命名为紫杉 醇 系 ， 紫杉醇泵 出胞外 的作用目 。研 究表 明紫杉 醇治疗卵巢 癌 ， 有 效率为 （ ｔ ａ ｘ ｏ １ ） 。 ２ 紫杉醇的合成 ３ ６ ％， 治疗后 可以从事 工作 ， 治疗乳腺癌 ， 有效率为 ６ ５ ％， 治疗 肝癌 ， ２ ． １ 紫杉醇的天然提取 有效 率为 ４ ２ ％，有人认 为紫杉醇 的第 一适 应症 是转移性卵巢 癌， 而 目前 市场上销售 的紫杉醇类 药品大部 分是从天 然或者栽培 红 第二适应症是难治性的转移性乳腺癌。 另外临床医学界陆续发现结 豆 杉的树皮或枝 叶 中直接提 取得到 ， 主要采取 的提 取方法有 ： 有 机 肠癌 、 直肠癌 、 膀胱癌和乳癌都可以应用 紫杉醇 。 人类 于 １ ９ ６ ７年发现紫杉醇 ， 对于他 的研究就 一刻没停止过 ， 涉 溶剂 提取法 、 组织膜渗 透法 、 液相提取法 、 超 临界 流体提取法 ， 采 取 柱层析法 、 薄层 色谱法 、 沉淀法 、 树脂 吸附分离法进行精制 。 及到化学 、 生物、 食品及药品等。 一直 到今天 它的研究热潮没有丝毫 ２ ． ２紫杉醇的细胞培养 减退 ， 每年都会涌现 出很多新颖 的高水平 的研究成果 。其 中很多研 根据细 胞全能化 的观点 ，通过 细胞培养方 式可大量 生产紫杉 究成果都 显示 出很高 的学术 造诣 ， 各种 串联反应 的应 用 、 转化合 成 醇 。红豆杉愈伤组织诱导与培养技术 已经成熟 ， 诱导愈伤组织 的基 和不对称催化等 ， 同时结构修饰和活性研究在 紫杉 醇的研究 中也不 本培养基 ， 激素种类 和浓 度 ， 外植体类型 ， 培养条件等 因素和培养程 断 出新 ， 开发 的新 型紫杉醇类似物 日益增多 ， 我们有理 由相信紫 杉 序都已经确定 ， 目前 细胞培养是解决 紫杉醇来源的一条非常有效 的 醇在未来的药物治疗 、 化学研究和生物制药领域必将继续 占据着举 途 径。同时细胞培养具有方式速度快 、 培养条件易于优化 、 培养过程 足轻重的地位。 易于人工控 制 、 不受时 间地 域等 因素 的限制 的特点 ， 被 国内外 厂商 参 考 文 献 普 遍采用 ， 并且利用此法 生产 的紫杉醇原料药产量 已达 １ ０公斤级。 ［ １ 】 刘 可夫 ． 合 成 生物 学在 紫 杉醇 合成 中的应 用『 Ｊ ］ ． 生命 科 学仪 器， ２ ． ３紫杉醇 的微生物合成 ２ ０ １ ３ ， １ １ ￣） ： ２ ６ － ２ ９ ． 从红豆杉韧皮部分离 得到一种寄生真菌 ， 在 特定 的培养基中产 ［ ２ 】唐培 ，王锋鹏 ．近年 来紫杉 醇的合成研 究进 展 叽 有机 化 学， 生紫杉醇及其相关络 合物 ， 由于真菌生长速度快 、 来源广 的特点 ， 可 ２ ０ １ ３ ， ３ ３ （ ３ ） ： ４ ５ ８ — ４ ６ ８ ． 以通过发酵 大规模生产 。 通过改变培养条件和应用重组 Ｄ Ｎ Ａ技术 ， 【 ３ 】 黄 淑娟 ． 抗肿 瘤 药紫杉醇 的临床应 用及不 良反应 分析 ［ Ｊ 】 ． 当代 医 可望提 高紫 杉醇 的产量 。红豆杉的根也含有大量紫杉醇 ， 可以采用 学， ２ ０ １ ６ 。 ２ ２ （ ３ ２ ） ： １ ４ ６ — １ ４ ７ ． 根农杆菌侵染红 豆杉植物外植体诱 导生根 ， 通过此 培养系统生产紫 【 ４ ］ 梁华丽． 紫杉醇纳米颗粒制备和应 用『 Ｊ ］ ． 亚太传统 医药， ２ ０ １ ６ ， １ ２ （ ７ ） ： — ５ ３ ． 杉醇 ， 可 以大量生产紫 杉醇 ， 具 有需外援激 素 、 发根 生产迅速 、 遗传 ５２ 性 状 稳 定 的特 点 。 ［ ５ ］ 匡雪君， 王彩 霞， 邹 丽秋 等． 紫杉醇 生物合 成途径及 合成 生物学研 ２ ． ４紫杉醇的人工合成 究进展 『 Ｊ １ ． 中国中药杂志， ２ ０ １ ６ ， ４ １ （ ２ ２ ） ： ４ １ ４ ４ — ４ １ ４ ９ ． 紫杉醇分子结构 比较复杂 ， 由三环 ｃ ６ ＿ｃ 一ｃ 架 和桥 头双键 以 【 ６ 】 鲁 治 文， 钱 章君 ． 紫杉 醇脂质 体 临床应 用进 展 ｆ Ｊ １ ． 亚 太传统 医药， 及众多的含氧取代基构成 。它 的合成一般分 为 ３个阶段 ： 紫杉烷 环 ２ ０ １ ２ ， ８ （ １ ２ ） ： ２ ２ ９ — ２ ３ ２ ． 母核结 构的合成 ， 此过程 首先进行三环二 萜骨架 的形 成 ， 然后在骨 架上进行 官能 团反应 ， 最终 合成生成 巴卡亭 Ⅲ； 苯基异丝 氨酸侧链
紫杉醇生物合成
酶催化紫杉醇生物合成研究进展摘要：目前紫杉醇的全合成与半合成都远远难以满足市场的需要，酶催化紫杉醇生物合成有望成为解决该问题的可行途径。
本文综述了酶催化紫杉醇生物合成研究进展。
关键词：紫杉醇酶生物合成1前言紫杉醇(paclitaxel ,商品名Taxol) 是从红豆杉属植物树皮中提取分离出来的一种具有显著抗癌作用的紫杉烷二萜类化合物,现已成为临床上治疗肿瘤的重要药物。
但其资源十分匮乏,单纯从含量极低的天然红豆杉植物中提取紫杉醇无法满足临床用药需求,紫杉醇的药源问题引起人们的极大关注。
十多年来,科学家一直在研究解决紫杉醇药源的途径,如化学合成紫杉醇、培育高产量红豆杉栽培品种、筛选生产紫杉醇的微生物、利用红豆杉细胞工程生产紫杉醇等,并取得了一定的进展。
但紫杉醇的化学全合成(或半合成) 步骤复杂、成本高,还无商业应用价值,利用内生真菌培养及红豆杉植物愈伤组织、细胞与原生质离体培养体生产紫杉醇不仅产量不高,而且稳定性也比较差,尚难以实现工业化生产。
为此各国科学家在筛选高产量红豆杉栽培品种、化学合成、生物技术及微生物生产等方面做了大量的研究工作[1]。
随着紫杉醇生物合成途径的逐步阐明及越来越多的关键酶和相关酶的基因的克隆和功能重组表达, 利用基因工程方法对红豆杉从基因水平上进行改造或对产紫杉醇的内生真菌菌种进行改造有可能成为解决紫杉醇资源短缺的有效途径。
2酶催化紫杉醇生物合成紫杉醇的分子式为C47H51NO14, 其化学结构分为两个部分, 基本骨架部分是一个紫杉烷( taxane) 类的三环二萜, 侧链包括3个芳香环(1个苯环,2个苯甲酰环) 和1个环氧丙烷环(D 环) (图一)。
目前已从红豆杉属植物中分离出350余种紫杉醇类似物, 不同的化合物通常在紫杉烷骨架的C1、C2 、C5 、C7 、C10 和C13 位上具有不同的取代基团[2]图一紫杉醇结构红豆杉植物中可能存在多条紫杉醇生物合成途径[2] 。
紫杉醇及其相关的带有C13位侧链化合物的生物合成途径可分为紫杉烷碳环系统的生物合成、侧链的生物合成、紫杉烷系统和侧链的酯化反应, 形成完整的紫杉醇分子三个主要阶段。
【doc】紫杉醇手性侧链合成与紫杉醇半合成
紫杉醇手性侧链合成与紫杉醇半合成第13卷第18期2005年9月21日精细与专用化学品FineandSpecialtyChemicalsV o1.13,No.18l?专论与综述紫材醇手牲坝殂链合成与紫材醇半合成阎家麒(江苏佩沃特生物基因工程有限公司,江苏常熟215500)摘要:介绍抗癌药物紫杉醇的几种合成方法,重点阐述紫杉醇手性侧链合成以及应用紫杉醇手性侧链的重要性.同时论述了国内外紫杉醇半合成的研究进展,重点讨论了江苏佩沃特公司研发的对映异构纯的口一内酰胺侧链中间体及其高效的对接路线.关键词:紫杉醇;半合成法;手性侧链;抗癌药物ChiralSynthesisoftheTaxolSideChainandSemisynthesisofTaxolNJia—qi(JiangsuPivertBio—geneticEngineeringCo.,Ltd.,Changshu215500,China) Abstract:Themethodsforsynthesizinganticarcinogentaxolareintroduced.Thesynthesisof chiralsidechainoftaxol andthesignificanceofapplicationofchiralsidechainaredescribedindetail.Meanwhile,ther esearchprogressonsemi—synthesisoftaxolathomeandabroadarenarrated,theenantiotropicpure口一lactamsidechainintermediatedevelopedJiang—SUPivertCo.,Ltd.Andhighlyeffectivemethodforcouplingisdiscussedemphatically. Keywords:taxol;semisyntheticmethod;chiralsidechain;anticarcinogen紫杉醇是一种来源于红豆杉属植物的二萜类化合物,由A,B,c,D四元环和一个苯基异丝氨酸侧链构成,见图1.1963年,美国科学家Wall和Wani从太平洋红豆杉的树皮中得到这种化合物…,发现其对离体培养的肿瘤细胞,包括L1210和P288白血病,Walker256肉瘤及B16黑色素瘤细胞都具有很强的抑制作用.图1紫杉醇化学结构紫杉醇是人类迄今发现的最有效的抗癌药物,1992年,美国食品药品管理局(FDA)批准紫杉醇上市和临床应用.作为广谱抗癌药物,紫杉醇对卵巢癌,乳腺癌,肺癌,食管癌等具有很好的疗效,现已在60多个国家获准临床应用.l专利之争紫杉醇于1992年由美国施贵宝公司(BMS)上市,在此后的8年内,BMS都是紫杉醇专利药持有者.但是在2000年后,BMS经过与Ivax公司一次旷日持久的斗争后失去了该药在美国的专利保护,Ivax公司的口服紫杉醇产品Onxol获准上市,使美国向非专利紫杉醇敞开了大门,至今已有多种非专利紫杉醇药物上市.紫杉醇的专利权和排它权均于收稿日期:2005-07—28作者简介:阎家麒,男,教授,中国药学会高级会员,主要研究领域为生物制药和天然产物的有机合成,在紫杉醇半合成和埃坡霉素全合成研究上取得较好成绩,发表学术论文50余篇,获发明专利11项.2-精细与专用化学品第13卷第18期1997年12月29El到期,其中包含NP和NCE(新药物和新化学实体).2合成方法2.1植物提取在我国提取紫杉醇所用植物材料主要是云南红豆杉.红豆杉属植物是冰川时期的孑遗物种,属于珍稀物种,在我国被列入国家一级保护植物.红豆杉树皮中紫杉醇含量极低,约0.009%左右,实际生产Ikg紫杉醇,需要大约20t红豆杉树皮,即需毁掉3000多株百年以上的红豆杉.然而,在经济利益的驱动下,我国红豆杉被非法采伐了80%以上,红豆杉物种在我国濒于灭绝.为了保护我国的红豆杉资源,政府加大了对红豆杉的保护力度,严惩了数十家用红豆杉提取紫杉醇的生产厂家以及经营企业,有效地遏止了对红豆杉的毁灭性破坏.2.2细胞培养法癌症是仅次于心血管疾病,危及人类生命的第二大病种,每年癌症的发病率是700万人.寻求紫杉醇新的药物来源是全世界科学家们孜孜以求的目标.近20年来,相继有多学科,多角度地探索性研究报道,有紫杉醇细胞培养,真菌发酵,全合成与半合成等等.其中,细胞培养生产紫杉醇不失为一种较理想的方法,但是其最高产率仅为22mg/L.细胞培养面临的主要难题有:①紫杉醇低水平表达;②由于植物细胞易于变异,长时间培养后,紫杉醇含量降低;③细胞对放大培养中的剪切耐受力低;④产量不稳定.只有这些问题解决之后,才能实现工业化生产.另一方面,细胞培养产出的细胞材料尚需下游工艺分离纯化,其工艺过程与植物提取紫杉醇方法完全相同.这样,两项成本的叠加,将使终产品紫杉醇在价格上失去市场竞争能力.至于真菌发酵法目前也只有在实验室进行,没有实用价值.紫杉醇全合成无疑是天然产物有机合成史上的丰碑,但是因步骤冗长烦琐,产率过低,不可能实现工业化生产.2.3半合成法1988年,法国Denis等首次报道了以10.去乙酰巴卡亭111(10一deacetylbaccatinIi/,10.DAB)为原料半合成紫杉醇.其后,美国Hohon教授和法国的Potier教授等也以巴卡亭Ⅲ为原料半合成了紫杉醇.10?去乙酰巴卡亭Ⅲ是从欧洲红豆杉的枝叶中分离出来的,其含量可达0.1%,由于枝叶再生能力强,因此紫杉醇半合成可有较丰富的原料.1992年在NCI主持召开的第二次红豆杉与紫杉醇研讨会上,Hohon等报道了紫杉醇的半合成路线,即利用紫杉醇侧链Ⅳ.苯甲酰.(2R,3S).3一苯基异丝氨酸经酯化后与巴卡亭Ⅲ相连接的方法.1994年美国施贵宝公司(BMS)采用Hohon教授半合成方法的专利生产半合成紫杉醇.1997年,半合成紫杉醇通过美国FDA批准上市.Hohon教授的半合成方法是弗罗里达州立大学科学家小组的专利技术,目前被称为"FSU'S紫杉醇半合成方法".比较之下,半合成紫杉醇则是最具商业应用价值的技术.本课题组曾在我国最早报道了紫杉醇提取纯化,纯度测定以及新型控释缓释制剂等系列研究..我国红豆杉资源贫乏的现实促使科研工作者改变了研究方向,提出"战胜癌症不再以毁灭红豆杉为代价"的科研宗旨.临床需要的紫杉醇必须满足,又要从根本上有效地保护红豆杉不被灭绝.因此,研究工作的重点必须由植物提取转移到化学合成方法上来.经过10年的精心探索,刻苦钻研,无数次地试验,紫杉醇半合成终于取得了成功.3半合成关键技术评价紫杉醇的化学合成可谓是20世纪最后10年中对有机合成的重大挑战.在迎接这场挑战中,各国科学家都将其作为热点课题,做出了杰出成绩.仅半合成紫杉醇的路线就有20多条,各种结构的侧链30余种.在药物研究的历史上,研究时间之长,文献量之大,当属紫杉醇.在浩如烟海的文献中,有些是有借鉴价值的,但也不乏空洞不实文章,这些对我国紫杉醇的研究影响颇大.3.1紫杉醇手性侧链合成侧链是合成紫杉醇的关键中间体.美国紫杉醇半合成着名科学家Hohon认为使用外消旋体侧链与7.TES.baccatinⅢ对接时其立体选择性的范围可以从3:1到100:1,不需要用手性侧链,即不需要将外消旋体侧链拆分成手性侧链,因为拆分成本过高.但是,在产业化半合成紫杉醇中发现,如要合成1kg紫杉醇,依据Hohon在其文献中强调的按5～7比例投料,则需要消耗1.5kg10.DAB和4.08～5.72kg外消旋体侧链.按每千克侧链8万元计,侧链费用32万～40万元,占总合成成本的一半还多.在Hohon本人的文献中有这样一个反应,路线如图2所示.2005年9月21日阎家麒:紫杉醇手性侧链合成与紫杉醇半合成?3? …...…:::=盏嚣鉴强秘图2外消旋体侧链合成紫杉醇反应路线对接后产物为8:2的非对映异构体的混合物,两者合计产率为80%一90%,其中被外消旋体侧链"带走"7-TES.baccatinllI而生成的(要弃掉的)异构体就占了20%,故在理论上总产率只有80%～90%的80%,即64%～72%.因此,使用外消旋体侧链是不经济的.更重要的是,Hohon所提出的"可以不必拆分成手性侧链,使用外消旋体侧链就可以低成本地合成紫杉醇"的理论,实践证明是不可行的.使用外消旋体侧链生成的是一对非对映异构体紫杉醇,这2个异构体化合物很难分离,必须采用手性色谱方法,况且采用哪种手性色谱分离技术尚在探讨中.所以,Hohond的提法实际上是一种误导,其目的无非在于保持美国在紫杉醇半合成上的垄断地位.尽管Holton在许多文献中极力鼓吹使用外消旋体侧链合成紫杉醇,但是,在美国以施贵宝为代表的半合成紫杉醇生产企业,却一直在使用手性侧链,从不使用外消旋体侧链.如果使用手性侧链,对接产物就只有2',3'.s非对映异构体一种.根据美国大规模生产的工艺,使用光学纯手性侧链仅为1.6～1.8,产率≥84%.7-TES—baccatinnl的分子量为700,最大也最常用的侧链(3R,4S)一1.benzoyl一3一(triethylsilyloxy)-4.phe. nylazetidin一2一one分子量为381.42.由此可以计算出,合成1kg紫杉醇,产率即使按80%计算,则需要7一TES—baccatin11I1250g(由10一DAB1200g合成), 手性侧链1089.77g,即合成1kg紫杉醇需用1.2kg10一DAB和大约1kg手性侧链.这不但提高了产率, 又节省了侧链费用,降低了合成成本,更重要的是使用手性侧链与7-TES—baccatinnl对接成功率高.美国施贵宝公司采用Hohon及其FloridaState University研究小组的最新紫杉醇半合成方法,所使用的侧链就是手性光学纯的(3,4S)一3.(1.甲氧基.1.甲基乙氧基)-4.苯基.2.氮杂环丁酮,见图3. BzOTE$CIHo…Ph/~n....AcOqt,00TES'--k--./oco卜嘲0..AcO0OH图3施贵宝公司使用手性侧链半合成紫杉醇路线最初,美国研发紫杉醇侧链时,有3种主要类型:"直线型",即苯基异丝氨酸型;恶唑烷五环型和口一内酰胺四环型(图4).截至2004年,国外半合成紫杉醇主要使用手性』B.内酰胺侧链,如图5的(3R, 4S)的手性化合物,Hohon在其许多文献中所倡导的"可以使用外消旋体侧链,不必拆分成手性侧链" 的观点,在美国的大规模生产中(如施贵宝公司)也没有被采用,实施.但是,这一论点却对我国的紫杉醇半合成研发工作影响很大.在实际生产中,外消旋体侧链消耗量很大,成本居高不下.0ncoHMeNO/×苯基异丝氨酸甲酯型恶唑烷型-内酰胺型(直线型)(五环型)(四环型)图4紫杉醇的3种侧链在外消旋体侧链拆分中,美国是采用一种来源于洋葱假单胞菌的脂肪酶(如lipasePS.30),可以高对映选择性水解消旋体中的顺.3.乙酰氧基4.苯基一2一杂环丁酮分子中的(3S)乙酰基,未水解的(3R)乙S¨^●●●●●●●,4?精细与专用化学品第13卷第18期酸酯可作为侧链合成的前体¨….这种拆分方法成本很高,PS.30价格昂贵且不容易得到.用动物肝脏酯酶拆分成本相对低廉,对此进行探索,效果比较理想….直接合成手性侧链是大规模生产最低成本的策略.氨基酸属于手性化合物,采用一种氨基酸作为手性模板,直接合成手性/3一内酰胺侧链(图5).3.2紫杉醇半合成3.2.1国外的合成路线半合成紫杉醇是以10一去乙酰巴卡亭Ⅲ作为母核,首先用硅烷基团保护7位羟基,再乙酰化10位羟基.然后7-TES.baccatinⅢ与侧链前体缩合,然后水解除去7位和2位上的保护基团成为紫杉醇(图6).在紫杉醇半合成的4步反应中,最重要而且难以成功的关键技术是7-TES—baccatinⅢ与侧链对接,即酯化C.13或巴卡亭Ⅲ酰化反应.在对接反应的方法上,美国所发表的大多数文献是不真实的,比如Hohon的方法¨(图7).Ph.BzO'侧链阿体OOOOOOO./,OSiE\N—//...LJ...In;Ftr3～～图5外消旋体与手性紫杉醇和多烯紫杉醇侧链OAcSOj%HaO图6紫杉醇半合成路线BzNHO.EEO.PhOEE1NBz《5eq)皲96%图7Hohon的对接路线TEs里:!兰.91%Ta)(o1?______.?_-.--.?.………0.C.4days.2005年9月21日阎家颇:紫杉醇手性侧链合成与紫杉醇半合成?5? 这个反应实际无法进行,因为吡啶的加入量根本不能将7-TES—baccatinm和侧链溶解,更谈不上有那么高的产率.还是Holton的文献,他主张的醇锂盐方法,即用锂置换C.13位的氢,形成醇锂盐再与-内酰胺反应生成.氨基酯,然后转化成紫杉醇(图8).用正丁基锂对接侧链方法可取,但是Holton提出的反应条件是一78℃.在一78℃,正丁基锂是不能反应的,对接的转化率为≤5%,收率为0.国内有采用正丁基锂方法对接侧链的,使正丁基锂反应条件改变为一40℃左右,效果也算理想.Ojima等详尽地阐述了-内酰胺型侧链与7-TES.baccatinⅢ对接反应中碱的选用,比较了各种碱,反应条件及产率(表1).髓PhCONHO….广lIlO…?U图8Hohon醇锂盐法对接路线表1口-内酰胺型侧链与7-TES?baccatinm的对接方法比较堡:坚.紫杉酵由表1可知,最佳的反应条件应该是:NaHMDS(1.2equiv),溶剂THF,温度一30℃,时间30min,转化9l%,离析收率88%,转化收率97%.同时指出,使用Nail方法简便,90%的转化率也不低,但是转化率一旦超过90%,有时会突然发生产物分解.在实验中发现,NaHMDS作为碱活化13.OH与侧链酯化,并非Ojima认为的"最佳"反应,在这个对接反应中不是产生分解产物,而是在一30℃下基本上不反应.天津大学的专着里也论及到使用NaH.MDS产生一种去除不掉保护基的白色分解产物.在实际生产中,使用NaH方法较好.Ojima等认为按标准的方法(即Holton方法),在侧链加入之前,7-TES-baccatinⅢ用正丁基锂处理会发生严重的分解.对接反应是紫杉醇半合成成功与否的关键,也正因为如此,大量的不真实文献让人们扑朔迷离. 为此,我们不能轻信国外权威们的文献,要自己反复探索,去伪存真,因为研究的过程实际上就是明辨是非的过程.半合成紫杉醇是未来紫杉醇来源的惟一途径.合成步骤简化,产率,纯度高,原料完全国产化,生产成本低廉,是半合成紫杉醇在未来的国际市场竞争的优势所在.就技术经济而言,美国半合成1kg紫杉醇的生产成本至少26万美元,而我们目前半合成1kg紫杉醇则仅需不到40万元人民币.3.2.2国内的合成路线江苏佩沃特公司的半合成紫杉醇样品经中国科学院上海药物研究所H和"C.NMR,MS,IR和uV4 项光谱鉴定证实,化学合成的紫杉醇与天然产物结构完全一致.该所HPLC测定的产品纯度达到99.6%,远远高于美国FDA制定的紫杉醇原料药纯度(≥98.50%)标准.1997年,意大利科学家在紫杉醇半合成上取得了更大的突破.他们在法国Rhone.PoulencRorer公司半合成多烯紫杉醇和美国Bdsto1.MyereSquibb (施贵宝)公司半合成紫杉醇技术的基础上,研发了6?精细与专用化学品第13卷第18期新的合成工艺.其技术指标是,每合成1kg紫杉醇只需1.2kgl0.DAB和大约2kg的手性侧链,而且手性侧链的合成路线缩短,只需5步反应.其侧链结构如图9所示.本公司及时就这一侧链进行研究, 并成功合成了这一新型侧链.OPhSPh图9侧链pheny!(4S.5R)-2.4-dipheny!-4.5-dihydrooxazole-5-thiocarboxylate用该侧链合成紫杉醇收率高于美国和法国的方法,合成(对接)路线如图1O所示.rHF,15mj.L0℃004mo卜LHC¨nMeOH:H20,'p:1.5:1NaI-ICO3,H20,pH75,1OH..图lO佩沃特公司紫杉醇合成路线与20世纪90年代初Hohon的施贵宝公司半合成紫杉醇以及法国半合成多烯紫杉醇的工艺比较,1997年意大利报道的新工艺更适合大规模生产,无疑是一个较好,较实用的半合成紫杉醇方法.目前,比较可信的有关使用手性侧链半合成紫杉醇的技术大致有4种,重要中间体消耗(经济技术指标)各异,见表2.表2使用手性侧链半合成紫杉醇1kg所需重要中间体(经济技术指标)的比较kg(1)侧链为(3R,4S).1一benzoyl-3-(1-methoxy-1-methylethoxy)4? phenylazeIjdjn-2-one(2)侧链为Phenyl(4S,5R)-2,4-dipheny1..4,5-dihydrooxazole.5- thiocarboxylate4结语"泰素"是美国施贵宝公司全球销量最大的紫杉醇注射剂,年销售额15亿美元以上.自1997年美国FDA正式批准该公司半合成紫杉醇作为泰素的原料药开始,1999年起,施贵宝公司全部采用半合成紫杉醇生产制剂,废止天然红豆杉提取的紫杉醇.也就从1997年起,放开了曼地亚红豆杉植物物种对中国的出口.诸多文献公认,植物提取纯化紫杉醇是一件烦琐,艰辛,费力的工作,而且,对环境的污染很严重.于是,一些发达国家(甚至发展中国家的印度)都把这种植曼地亚红豆杉提取纯化紫杉醇的"烦琐","艰辛","费力"的工作交给中国人去做,他们压价回收产品.事实上,他们利用了我国的廉价劳动力,并把环境问题留给我们.近年来,植物提取紫杉醇在国际市场所占份额越来越少,取而代之的是半合成紫杉醇.现在,在国际市场上占有90%以上,具有垄断地位的美国施贵宝公司的"泰素",也在包装上赫然明确地用中,英文注明"人工半合成紫杉醇".紫杉醇半合成产业化将为临床提供充足的紫杉醇原料药和制剂,大大降低临床治疗费用,使得收入偏低的癌症病人能够用得起药,并且更少依靠国外进口紫杉醇,最终让我国的紫杉醇原料药与制剂进入世界药物的主流市场,造福广大肿瘤患者.口(参考文献见第11页)2005年9月21日李斌,等:2-巯基苯并噻唑>NH'+CS:+s\s/图22一巯基苯并噻唑的反应方程式苯胺法生产2-巯基苯并噻唑的特点是原料来源稳定,操作难度小,对反应器材质要求低;其缺点是由于该法生产的粗产品中2-巯基苯并噻唑含量较低(85%),焦油量大,收率较低.3生产在我国有上海汉飞生化科技有限公司,上海威方精细化工有限公司和上海实验试剂有限公司等企业进行2.巯基苯并噻唑的生产.日本主要有4家生产厂商:住友化学,大内新兴,川口化学和三新化学. 其他国外生产企业还有富莱克斯(Flexsys)和拜耳公司等.4需求噻唑类橡胶硫化促进剂的硫化速度并不是很快,但硫化状态比较平缓,硫化物性良好,因此是一类通用助剂.2-巯基苯并噻唑为通用型橡胶促进剂,对天然胶和一般硫磺硫化的合成胶具有快速促进作用,其硫化I临界温度低.作为酸性硫化促进剂, 可以使橡胶制品具有很高的拉伸强度和硬度,通过选择不同的组合成分,还能使其满足不同要求的性能,可用作增塑剂,增加天然胶的塑性.不过制品本身带有苦味,不适于制造与食品接触的橡胶制品,主要用于制造轮胎,内胎,胶带,胶鞋和工业品等.可以添加的对象橡胶有:天然橡胶(NR),异戊二烯橡胶(IR),丁苯橡胶(SBR),丁二烯橡胶(BR),丁腈橡胶(NBR),三元乙丙橡胶(EPDM),丁基橡胶(IIR)等.在橡胶中的用量(phr)为0.5～2.在作为橡胶助剂使用的需求方面,往往要受到汽车和房地产业波动的影响.日本国内的市场需求大约为200t/a.5价格在我国,上海实验试剂有限公司规格为分析纯,25g包装的牌价为29.25元.在日本,价格为600～800日元/kg,包装为20kg纸袋.口参考文献[1]奚国辉,王晓华.2一巯基苯并噻唑合成反应工艺研究[J].石化技术与应用,2003,21(4):259—262[2]范文革.硫化促进剂M合成新工艺研究[J].西北民族学院(自然科学版).2001.22(3):1317(上接第6页)参考文献[1]WaniMC,TaylorHL,WallME,eta1.PlantantitumoragentsVI. Theisolationandstructureoftaxol,anovelantileukemicandantitu—moragentfromtaxusbrecifolia[J].JAmChemSo.1971.93: 2325—2327[2]RowinskyEK,OnettoN,CanettaRM,eta1.Taxol:thefirstofthe taxanes,animportantnewclassofantitumoragents[J].SeminOn—col,1992,19:646—655[3]阎家麒,范金城,王九一.紫杉醇提取纯化工艺[J].中国医药工业杂志,1996,27(12):531—535[4]王九一,阎家麒.紫杉醇半合成[J].中国药物化学杂志,1999.9(1):56—58[5]阎家麒,童岩,王九一.紫杉醇脂质体的制备及其抑瘤作用的研究[J].药物生物技术,1996,3(3):154—157[6]阎家麒,王悦,王九一.紫杉醇隐形脂质体的制备及其在小鼠体内的组织分布[J].药学,2000,35(9):706709[7]阎家麒,王惠杰,童岩,等.紫杉醇微乳的研究[J].中国药学杂志,2000,35(3):173—176[8]RobertAHohon.MethodforpreparationoftaxolusingaB-lactam[A].AbstractsofPapers.203rdNationalMeetingoftheAmerican ChemicalSociety[C】.SanFranciscoCA,AmericanChemicalSoci. ety:WashingtonDC,1992[9]SusanRM.MaximizingReturns[J].C&ENews,2003,Sept15: l7—2O[1O]PatelRN.Semisynthesisoftaxol[A].StereoselectiveBiocatalysis [M].2000,MarcelDekker,Inc:270MadisonAvenue.NewY ork,NY10016,108—112[11]阎家麒.牛肝酯酶催化紫杉醇侧链手性合成的研究[J].药物生物技术,2005,12(2):90—92[12]RobertAHohon.Methodforpreparationoftaxol[P].EP400971, l990.125[13]RobertAHohon.Methodforpreparationoftaxolusingtetalactam [P].US5175315.1992.12-29[14]元英进,葛志强,冯霞.抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇[M].北京:化学工业出版社,2002.61。
紫杉醇半合成路线
紫杉醇半合成路线
紫杉醇半合成路线通常包括以下步骤：
1.选择性脱去13-乙酰基-9-二氢巴卡丁Ⅲ的C-13乙酰基，得到化合物IM1。
2.用保护基保护化合物IM1的C-7羟基，得到化合物IM2。
3.将化合物IM2分别与化合物S1、S2进行缩合反应，
得到化合物IM3和IM5。
4.用氧化剂将化合物IM3、IM5的C-9羟基氧化，分别
得到化合物IM4和IM6。
5.脱去化合物IM4的C-7保护基团和R3保护基，得到
紫杉醇。
6.脱去化合物IM6的C-7保护基、R3保护基和乙酰基，得到多西紫杉醇。
以上步骤完成后，就可以得到紫杉醇。
紫杉醇是一种具有抗癌活性的天然产物，广泛用于治疗乳腺癌、肺癌、卵巢癌等多种癌症。
半合成紫杉醇的方法具有产品得率高、成本低、容易实现等优点，为解决紫杉醇的自然来源有限的问题提供了有效途径。
请注意，紫杉醇及其合成方法属于专业领域，以上内容仅供参考。
如需更多信息，建议咨询药学专家或查阅相关文献资料。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
文章编号:1009-220X (2001)03-0052-09紫杉醇化学半合成进展ΞΞΞΞ周忠强 梅兴国 常俊丽 陈 菁 柯 铁(华中理工大学生命科学与技术学院,湖北武汉430074)摘 要:综述了以10-去乙酰巴卡亭Ⅲ和10-去乙酰紫杉醇为前体的紫杉醇化学半合成。
关键词:紫杉醇;半合成;10-去乙酰巴卡亭Ⅲ;10-去乙酰紫杉醇;侧链中图分类号:O621.3 文献标识码:A 1971年,Wani 等[1]从短叶红豆杉(T axus brevifolia )树皮中分离得到紫杉醇(tax ol ,1)。
它对常规化疗,包括顺铂在内无效的卵巢癌有独特的疗效。
美国食品和药物管理局于1992年12月批准紫杉醇作为治疗转移性卵巢癌的新药上市,1994年又批准该药用于治疗转移性乳腺癌;加拿大和瑞典也于1993年批准该药上市,。
紫杉醇在树皮中含量只占树皮干重的0.007%～0.069%,而且提取难度颇大。
紫杉醇的生物合成研究取得了较大进展[2],但与工业化生产仍有一定距离。
多年来,化学家们一直致力于紫杉醇的化学合成研究。
紫杉醇的全合成已取得成功[3～7],但皆因路线长、收率低等原因目前无法实现工业化。
比较而言,化学半合成具有实用价值。
已报道的半合成一类以10-去乙酰巴卡亭Ⅲ(10-deacetyl baccatin Ⅲ)为前体,另一类则以10-去乙酰紫杉醇(10-eaccetyl tax ol )为前体。
下面分别对这两类半合成进行综述。
第26卷第3期 2001年9月 广 州 化 学G uangzhou Chem istry V ol.26,N o.3 Sept.,2000收稿日期:2000-06-19基金项目:国家“九五”科技攻关项目(96-C02-03-01) 第3期 周忠强等:紫杉醇化学半合成进展 351 以10-去乙酰巴卡亭Ⅲ为前体的化学半合成10-去乙酰巴卡亭Ⅲ(2)可从天然红豆杉针叶中以0.1%的含量分离得到[8],为化学半合成提供了较丰富的原料。
以(2)为前体的半合成法大多采用选择性保护7位羟基,然后再酰化10位羟基,得到7位保护的baccatin Ⅲ,进而与侧链缩合,最后去保护得到紫杉醇的方法。
这些半合成法的主要不同点在于所使用的侧链不同。
根据侧链的基本结构,可将它们分为五类半合成法。
1.1 β内酰胺与7-TES -baccatin Ⅲ缩合H olton [9]以(3R ,4S )-N -苯甲酰-3-O -[(1-乙氧基)乙基]-4-苯基-2-吖丁啶酮(16)与(3)在吡啶和DMAP (4-二甲氨基吡啶)存在下缩合得(4),反应在25℃下进行,产率92%。
缩合产物(4)用0.5%的盐酸于乙醇中去保护即得紫杉醇。
45 广州化学 第26卷 (16)(3)(4)(1) 由于H olton 的方法需要5当量的(16),且反应进行得很慢,Ojima 等[10]对此做了改进。
为了提高(3)的亲核性,Ojima 等用NaOH 将(3)制成钠盐,以1.5当量的(16)与之缩合,以40%的产率分离得到7-TES -2′-EE T ax ol (4),并且回收了(3)(37%)。
反应时间由H olton 的12h 降至3h (Ojima 等对H olton 的方法进行检验,认为H olton 的方法约需30h 反应才能完成)。
(16)(3)(4)1.2 2-O -保护的N -苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸与7-TES -Baccatin Ⅲ缩合G reene 等[8]以6当量的2-O -[(1-乙氧基)乙基]-3-苯基-N -苯甲酰基异丝氨酸(17)与(3)缩合,得到(4),产率为40%。
所得的(4)在酸性条件下水解得到紫杉醇。
(17)(3)(4)(1) Shiina 等[11]则以2-O -苄基-3-苯基-N -苯甲酰基异丝氨酸(18)与(3)缩合,得到7-TES -2′-Bn tax ol (5),产率仅为34%。
他们发现反应只需2h 即可完成,反应进行2h 后,加入过量(18)以及DMAP ,反应并不继续进行。
但将反应完的混合物进行硅胶柱层析,则未转化为(5)的7-TES -baccatin Ⅲ可被全部回收,表明缩合副产物在硅胶上易分解为7-TES -baccatin Ⅲ。
向回收的混合物中加入侧链(18)及DMAP ,得到酯化产物(5)。
如此重复四次,总产率可达66%。
将(5)催化氢化得紫杉醇,产率76%。
55 第3期 周忠强等:紫杉醇化学半合成进展 (18)(3)(5)(1)1.3 (4S ,5R )-2,4-二苯基口恶唑-5-羧酸或其苯硫酯与7-TES -baccatin Ⅲ缩合K ingston [12]以(4S ,5R )-2,4-二苯基口恶唑-5-羧酸(19)与(3)在DCC (二环己基碳二亚胺)存在下缩合,反应在室温下进行,30min 后以制备性薄层层析对粗产物进行纯化得(6),产率高达95%。
(6)在95℃下以0.1N 盐酸水解2h 得到紫杉醇。
(19)(3)(1) G ennari 等[13]以(4S ,5R )-2,4-二苯基口恶唑-5-羧酸苯硫酯(20)与(3)缩合,反应在强碱性条件进行,15min 后得(6),产率为89%～90%。
(6)再经两步反应以80%的产率得到紫杉醇。
(20)(3)(1)1.4 N ,O -被保护的β-苯基异丝氨酸与7位保护的baccatin Ⅲ缩合C ommercon 等[14]以(4S ,5R )-2,2-二甲基-3-叔丁氧羰基-4-苯基口恶唑-5-羧酸(21)与(11)在DCC 和DMAP 存在下缩合,以99%的产率得到缩合产物(7)。
接下来除去N ,O -保护基团,继而对侧链进行N 苯甲酰化,最后以Zn ,AcOH 去掉7位保护基得到紫杉醇。
65 广州化学 第26卷 (21)(11)(1) Denis 等[15]则以(4S ,5S )-2,2-二甲基-3-苯甲酰基-4-苯基口恶唑-5-羧酸(22)与(3)缩合得(8),产率达91%。
Denis 等所采用的反应条件基本上与C ommerconc 采用的反应条件相同,但侧链、DCC 、DMAP 的用量均约增加了一倍,反应时间也由2h 延长至16h。
(22)(3)(1) Alice 等[16]也以(4S ,5R )-2-对甲氧基苯基-3-苯甲酰基-4-苯基口恶唑-5-羧酸(23)与(3)在DCC 和DMAP 存在下缩合得(9),(9)以0.5当量的盐酸水解去保护即得紫杉醇。
(23)(3)(1) Shiina 等[11]也用这种方法制得(9),但他们用三乙胺,H2O 来水解(9),产率100%。
Sisti 等[17]以N ,O -被保护的异丝氨酸(24)与(12)缩合得到(13),继而除去7位以及侧链N 上的苯甲氧基羰基,并对N 进行苯甲酰化,最后去掉保护基Bz 而得紫杉醇。
(24)(12)(1)75 第3期 周忠强等:紫杉醇化学半合成进展 S oo 等[18]在缩合试剂存在下,将(25)与(14)缩合得到(15),接着在酸性条件下打开口恶唑烷环,再在碱存在下对N 进行苯甲酰化,最后用氨去掉7位保护基得到紫杉醇。
(25)(14)(1)1.5 N -苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸与7-TES -Baccatin Ⅲ缩合值得指出的是,王九一等[19]将N -苯甲酰-3-苯基异丝氨酸的2位羟基不加保护,直接将N -苯甲酰-3-苯基异丝氨酸(26)与7-TES -Baccatin Ⅲ缩合,再在含水盐酸存在下水解去除7位上的硅烷保护基团得到紫杉醇。
简化了合成步骤,提高了收率。
(26)(3)(1)2 以10-去乙酰紫杉醇为前体的化学半合成鉴于10-去乙酰紫杉醇(10)的较好可得性,Rao 等[20]发展了一种将(10)转变为紫杉醇的方法。
他们将10-去乙酰紫杉醇在DMAP 存在下于乙醇中用乙酸酐进行酰化,粗产物以制备性薄层层析分离,以76%的产率获得紫杉醇。
同时以13%的产率得到2’-乙酰化产物。
为提高产率,Rao 用二甲胺对粗产物的乙醇溶液进行处理,经重结晶以88%的产率得到紫杉醇。
3 结束语紫杉醇的半合成方法已比较成熟,国外已用半合成法生产紫杉醇。
美国食品和药物管理局于1994年12月批准半合成紫杉醇在美国应用。
现在,半合成前体已由最初的10-deacetyl baccatin Ⅲ这一单一前体向多种前体发展。
半合成前体来源的扩大以及合成技术的发展将缓解紫杉醇供应紧张的局面,因而具有重大的社会意义和经济意义。
85 广州化学 第26卷 参 考 文 献1 Wani M C ,T aylor H L ,Wall M E ,et al .Plant antitum or agents the is olation and structureof tax ol ,a novel antileukemic and antitum or agent from T axus brevifolia.J Am Chem S oc ,1971,93:2325～23272 甘烦远,沈月毛,郝小江.紫杉醇生物合成的研究进展.生物工程进展,2000,20(1):52～563 H olton R A ,S om oza C ,K im H B ,Liang F ,et al ,F irst total synthesis o f tax ol 1:functionalizationof the B ring.J Am Chem S oc ,1994,116:1597～15984 H olton R A ,S om oza C ,K im H B ,Liang F ,et al .First total synthesis of tax ol 2:com pletionof the C and D ring.J Am Chem S oc ,1994,116:1599～16005 Nicolaou K C ,Y ang Z ,Liu J J ,et al .T otal synthesis of tax ol.Nature ,1994,367:630～6346 Danishefsky S J ,Masters J J ,Link J J ,et al .T otal synthesis of baccatin Ⅲand tax ol.J AmChem S oc ,1996,118(12):2843～28597 Wender P A ,Badham N F ,C onway S P ,et al .The pinene path to taxanes 6A concisestereocontrolled synthesis of tax ol.J Am Chem S oc ,1997,119(11):2757～27588 Denis J N ,G reene A E ,G uenard D ,et al .A highly efficifent ,practical approach to tax ol.J Am Chem S oc ,1988,110(17):5917～59199 H olton R A.Method for preparation of tax ol.Eur Pat Appl EP 400971.199010 Ojima I ,Habus I ,Zhao M Z ,et al .New and efficient approaches to the semisynthesis oftax ol and its 13 C side chain analogs by means of β-lactam synthon method.T etrahedron ,1992,48(34):6985～701211 Shiina I ,S aitoh K,Frechard Ortun o I ,et al .T otal asym m etric synthesis of tax ol by dehydrationcondensation between 7-TES baccatin Ⅲand protected N -benzoylphenylis oserine prepared by enantioselective aldol reaction.Chem Lett ,1998,(1):3～412 K ingston D G,Chaudhary A G,G unatillaka A A ,et al .Synthesis of tax ol from baccatinvia an oxazoline intermediate.T etrahedron Lett ,1994,35(26):4483～448413 G ennari C ,Vulpetti A ,D onghi M ,et al .Semisynthesis of tax ol :a highly enantion -anddia stereoselective synthesis of the side chain and a new method for ester formation at 13 Cusing thioesters.Angew Chem Int Ed Engl ,1996,35(15):1723～172514 C ommercon A ,Bezard D ,Bernard F ,et al .Im proved protected and esterification of aprocurs ors of the tax otere and tax ol side chains.T etrahedron Lett ,1992,33(36):5185～518815 Denis J N ,K anazawa A M ,G reene A E.T ax otere by esterification with stereochemically“wrong ”(2S ,3S )-phenylis oserine derivatives.T etrahedron Lett ,1994,35(1):105～10816 K anazawa A M ,Denis J N ,G reene A E.Direct ,stereoselective synthesis of the protecedpaclitaxel side chain and high yield trans form ation to paclitaxel.J Chem S oc Chem C om mun ,1994,(22):2591～259217 Sisti N J ,S windel C S.Method for paclitaxel synthesis.Pct Int Appl W O 9813360.199895 第3期 周忠强等:紫杉醇化学半合成进展 18 S oo K Y,Byung C K,H o M Y,et al .Process for preparing paclitaxel.Pct Int Appl W O9808832:199819 王九一,阎家麒.紫杉醇的半合成.中国医药化学杂志,1999,31(1):56～5820 Rao K V ,Bhakuni R S ,Johns on J ,et al .Synthesis and evaluation of s ome 10-m ono -and 2,10-diestes of 10-deacetylpaclitaxel.J Med Chem ,1995,38:3411～3414Progress of Semisynthesis of T axolZH OU Zhong -qiang , MEI X ing -guo , CH ANGJun -li , CHE N Jing , KE T ie (Shool of Life Science and T echnology ,Huazhong University of Science and T echnology ,Wuhan 430074,China )Abstract :The progress of semisynthesis of tax ol that 10-deacetyl baccatin Ⅲand 10-deacetyl tax ol are used as procurs or is reviewed.K ey w ords :tax ol ;semisynthesis ;10-deacetyl baccatin Ⅲ;10-deacetyl tax ol ;side -chain《广州化学》征订启事《广州化学》是中国科学院广州化学研究所主办的学术期刊(季刊),国内外发行。