腹型肥胖与胰岛素抵抗

腹型肥胖致IR 的机制

主要有两大方面:脂肪细胞存储信号反馈学说和脂肪转移学说。

1. 脂肪储存信号的过度反馈(图1) :发生肥胖尤其是腹型肥胖时,皮下脂肪组织储存容量不足,脂肪细胞对脂肪储存信号反馈过度,各种脂肪细胞因子水平发生变化,引起IR。

(1) 蛋白酪氨酸磷酸酶( PTP) 的激活:酪氨酸蛋白激酶(PTK) 和PTP 通过对酪氨酸的磷酸化和去磷酸化,调节着胰岛素受体( InsR)

及其底物的活性。肥胖时,脂肪过量储存,为了减少Ins的脂肪合成作用,机体明显使PTP活化,使InsR 及其底物去磷酸化, Ins 信号不能下传,进而导致IR。王淼等[4 ]选取正常对照者和初诊T2DM 患者共16 例,于手术时取内脏脂肪组织,用Western blot 测定PTP-1B 水平。结果发现BMI 正常的T2DM 组(CDM 组) 、超重或肥胖的T2DM 组(ODM 组) 均存在明显的IR ,CDM 组PTP-1B 表达几乎是对照组的3 倍,而ODM 组PTP-1B 表达几乎是CDM组的4 倍。可以认为PTP-1B 表达增多与T2DM 及代谢综合征(MS) 的发病密切相关。

(2) 瘦素抵抗:流行病学资料表明,肥胖者常合并高Ins血症和高瘦素血症,可伴随InsR 后缺陷所致的IR。瘦素抵抗是引起IR 的重要机制之一。目前认为,发生瘦素抵抗时,细胞因子信号转导抑制物-3 (SOCS-3) 增多、活性增强。SOCS-3 是瘦素诱导的瘦素信号转导抑制物, 是瘦素抵抗的标志,并与肥胖的发病有明显相关性[5 ] 。在肥胖瘦素抵抗模型中SOCS-3 水平升高,而SOCS-3 可通过降解In-sR 底物蛋白,抑制Ins 信号转导,导致IR 的发生。章建梁等[6 ] 发现:人体血清瘦素浓

度与脂肪含量密切相关。高浓度瘦素几乎完全抑制了Ins 对脂肪细胞的作用,瘦素去除后数小时,脂肪细胞又重新获得了对Ins 的敏感性。胰岛细胞中存在瘦素受体,瘦素可直接抑制Ins 的释放; Ins 则对瘦素的释放有促进作用。肥胖患者体重减轻后, Ins 敏感性增加,瘦素水平下降。另外,超重或肥胖者,机体PTP-1B 活化和表达增多,使瘦素受体相关激酶JA K2 去磷酸化失活,导致瘦素受体不能对瘦素产生应答从而引起瘦素抵抗[7 ] 。

(3) 脂联素: ①脂联素是由脂肪细胞分泌的对抗IR 的激素,其基本生物学功能是扩大脂肪储存空间,但在肥胖负反馈调节下,脂联素水平常与脂肪量成反比。因此肥胖导致脂联素减少可能是肥胖引起IR 的机制之一。Sepilian 等[9 ]对30 例患有多囊卵巢综合征( PCOS) 和黑棘皮病伴有严重IR 的女性患者和11 位BMI 相匹配的正常女性进行FPG、Ins、脂联素水平测定,其中10 位PCOS 患者给予罗格列酮4 mg/ d 治疗6 个月。结果发现血浆脂联素水平在PCOS 组明显低于正常组,且与FIns 水平呈负相关。用罗格列酮治疗后,BMI 无明显变化,但脂联素水平显著提高。②低脂联素减少肌肉中FFA 氧化:王鸿燕等[11 ] 发现脂联素水平与体重、BMI、WHR、血清FIns、HOMA-IR 呈负相关,WHR 和FIns 是影响血清脂联素水平的最显著因素。脂联素是唯一随着脂肪组织体积变大浓度反而降低的因子。这种脂肪细胞负反馈调节,使IR 进一步加重。

(4) 抵抗素:抵抗素具有抵抗Ins 的作用。章建梁等[12 ]发现血清空腹抵抗素浓度和肥胖度显著正相关,肥胖患者脂肪细胞分泌的抵抗素增

多,抵抗素可通过抑制细胞对葡萄糖的摄取,降低Ins 敏感性,导致IR。

(5) 过氧化物酶体增殖因子激活受体( PPAR) :严重肥胖者PPAR-γ

活性降低,适配蛋白基因的表达减弱,导致IR[13 ] 。PPAR 有脂肪存储作用。PPARγ的激活可增加新分化的小脂肪细胞而减少肥大的脂肪细胞,增加细胞膜上In-sR 的数量,同时减少FFA、TNF-α,增加Ins 的敏感性[13 ] 。其机制包括①PI3K途径: PPAR-γ被激活后可增加PI3 K调节亚基的表达,促进IRS-1 的磷酸化,在Ins 信号转导中发挥作用。

②适配蛋白在Ins 信号传导中与PI3 K为两条并行的激活GluT4 的途径。其显性突变可阻断Ins 刺激的葡萄糖摄取和GluT4 的转位, Ins 激活适配蛋白途径不经过IRS。PPAR-γ则能加强适配蛋白基因的表达。上述作用如被阻断则产生IR。

(6) 内脏脂肪素:这是一种“Ins 敏感因子”,可与InsR 结合,诱导肝脏中的InsR、IRS-1 和IRS-2 的酪氨酸磷酸化[14 ] ,使前脂肪细胞产生TG的蓄积,诱导PPAR-γ、CCAAT 增强子结合蛋白(C/ EBP-α) 和脂联素基因的表达。当内脏脂肪贮存过多、IR 时,为了维持糖耐量正常,内脏脂肪细胞大量分泌内脏脂肪素,使血清浓度与内脏脂肪量呈正相关。但由于它在空腹时只有Ins 水平的10 % ,在摄食后只有Ins 水平

的3 % ,因此,腹型肥胖时内脏脂肪素的反馈性升高,不足以克服IR 和长期维持糖耐量的正常[15 ] 。

(7) 前脂肪细胞因子-1 ( Pref-1) : Pref-1 是由脂肪细胞产生,参与全身脂肪代谢调节的一种蛋白分子,主要作用为抑制脂肪生成。脂肪细胞过度表达Pref-1 的转基因小鼠与野生型小鼠相比,皮下脂肪量明显减

少,但IR 的程度却明显增加,骨骼肌与脂肪组织在Ins 刺激下的葡萄

糖摄取分别下降了37.7 %和41.3 % , Ins 刺激的糖原合成也降低了

30 %。提示腹型肥胖时,人体过度表达Pref.1 ,虽可部分缓解高能量饮食诱导的肥胖,但由于其对脂肪细胞储存功能的损害,最终导致代谢紊乱。

(8) 视黄醛结合蛋白4 ( RBP4) :血清RBP4 在肥胖、IR的动物模型和肥胖人群中升高2～13 倍左右。RBP4 抑制Ins 在肌肉组织的受体后信号传导过程。RBP4 还可提高肝脏磷酸烯醇或丙酮酸羧基酶( PEPCK) 的表达,而PEPCK具有增加肝糖输出的作用。因此,RBP4 是脂肪组织储存空间不足的一种“异常”信号。由此加重全身IR 状态,进而导致T2DM。

(9) 炎症因子:脂肪储存信号的过度反馈使机体慢性炎症反应激活,脂肪细胞期望通过激活炎症来消耗脂肪、增加代谢,减少脂肪储存,但却导致了IR。①C 反应蛋白(C2RP) :李慧等[16 ] 发现: 单纯肥胖患者血清C-RP 水平高于BMI 正常者,且C-RP 与BMI、腰围及脂肪百分比均呈正相关。此结果支持肥胖是处于一种低度的慢性炎症状态的观点。在美国的一项健康普查中发现C-RP 与BMI 高度相关。肥大的脂肪细胞分泌大量炎症因子促进肝脏C-RP 的合成增加,导致胰岛β细胞分泌功能受损和IR。②TNF-α:肥胖者的脂肪组织及细胞TNF-α蛋白和mRNA 表达水平均显著高于对照组并与BMI、Ins 水平呈显著正相关; TNF-α在肥胖鼠脂肪细胞中过度表达,通过中和其作用, IR 可减轻,InsR 的酪氨酸激酶活性增加。TNF-α引起IR 的途径及作用机