缓释、控释制剂的临床合理应用与误区

缓释、控释制剂的临床合理应用与误区

1. 缓释、控释制剂的特点

1.1 优点

（1）降低给药频率

普通制剂一般需每天多次给药，因此常会造成漏服药现象，一些患者甚至还会擅自改变给药方案，从而达不到预期的治疗目的。而缓释制剂的载药量高于传统剂型药物的单剂量，且能在较长时间内保持有效的血药浓度，因此为了达到方便用药、提高患者的顺应性，开发每日一次给药的缓释或控释品种是今后的重要趋势。特别适用于长期服药的慢性病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等，地尔硫卓、茶碱、硝苯地平、非洛地平、酮洛芬、伪麻黄碱、硝酸异山梨酯、氯苯那敏、萘普生、曲马多、双氯芬酸钠等均有一天给药一次的产品或专利。

（2）方便给药，提高患者的顺应性

缓控释制剂具有普通制剂不能提供的可以提高病人用药的顺应性的特点，如减少用药次数。随着缓释制剂给药频率的降低，患者漏药的现象很少发生，同时也方便了患者的白天和夜间用药。

（3）吸收完全，提高药物疗效

普通药物制剂血药浓度处于“波谷”时很可能低于治疗浓度而不能发挥疗效。缓释制剂在一定程度上避免了“峰谷现象”，且与普通制剂相比，药物缓释制剂在吸收部位滞留的时间较长，吸收较为完全，因此具有较高的生物利用度，从而起到增加药物疗效的作用。

（4）减少血药浓度波动

普通制剂由于每日多次给药的给药方式容易产生较大的峰谷波动现象，而缓释、控释制剂可以通过控制药物的释放速率，大大减少血药浓度波动的情况，使人体获得平稳的有效治疗血药浓度，保证药物的治疗效果，使疗效-剂量最佳化。

（5）降低毒副作用

普通制剂血药浓度处于“波峰”时，可能会高于药物的“最小中毒浓度”，因此容易产生不良反应甚至中毒。而缓释制剂克服了这一点，降低了药物的毒副作用，提高了用药的安全性。另外，一些缓释制剂具有局部定位作用，在提高局部治疗效果的同时，还可以降低因全身吸收所带来的毒副作用。

（6）降低药物对胃肠道的刺激

普通制剂口服后在胃肠道中迅速崩解溶出，对胃肠产生较大的刺激作用，若制成缓释制剂则可降低药物溶出过快所造成的对胃肠道的刺激。如普通的阿司匹林片在体内水解成水杨酸后对胃肠道黏膜有刺激作用，而将其制成缓释片后，药物缓慢释放，在很大程度上课缓解其对胃肠道黏膜的刺激性。

（7）全程治疗费用降低

虽然应用缓释制剂最初的花费与普通制剂相比较高，但从全程治疗花费上看，缓释制剂具有一定优越性，这主要是基于其疗效的提高、毒副作用的减少以及陪护人员护理时间的缩

短等多种原因。

（8）适于儿童及吞咽困难的老年患者

口服液体缓释，控释给药系统适合将大剂量药物制成液体制剂，可根据个体对剂量的不同需要进行分剂量，其在胃肠道分布面积大，吸收快。释药系统以多单位颗粒剂型给药，体内行为很少受胃排空速率的影响。

1.2 缺点

（1）在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况，往往不能立刻停止治疗。有些国家增加缓释制剂品种的规格，可缓解这种缺点，如硝苯地平有20、30、40、60mg 等规格。

（2）缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案。

（3）制备缓释、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。

（4）制备工艺稍有不慎，药物的释放速度就难以符合设计要求，甚至出现药物的突释现象，产生毒性反应。

（5）缓控释制剂的释药速率相对较慢，因此药物起效也相对较慢。

2. 应用中的误区

（1）服用次数过多

临床用药调查表明，用药次数过多的差错率最高，占据品种的60%以上。虽然药品说明书已标明药品的半衰期，但患者使用时仍按普通药物的用法，如氯化钾控释片口服间隔时间为12h，每天服用2次就可达到有效浓度，而许多人依然是每日3 次；又如非洛地平缓释片半衰期为25h，每日早晨服用1次即可，而有些人每天用2次或3次。使用次数过多，血药浓度过高，会使不良反应增加，而缓、控释制剂的价格都比普通片贵，无形中使患者的治疗费用增加。

（2）服用次数过少

用药次数不够，药物的血药浓度维持在较低的水平，达不到应有的疗效，如茶碱缓释片，每天服用1次，就不能有效地防治夜间哮喘的发作。

（3）掰断使用

缓、控释制剂一般不可以掰开使用。如硝苯地平控释片，是通过渗透泵原理制成的，必须整粒服用。氯化钾控释片采用膜控法制成，也不可以掰断服用。只有基质控制法（骨架控

制法）的少数品种，如曲马多缓释片采用特殊缓释技术，使其可使用半粒，其目的是方便患者及时调整用药剂量。有一点必须说明，所有的口服缓、控释制剂，要求患者不能嚼碎，以免破坏剂型失去其缓释作用。

（4）服用剂量过大

如硝苯地平控释片，早晚各服一次，每次服60mg，日剂量达120mg。按其血浆半衰期规定，每日1次，每次30~60mg即可。另据报道，用30、60、90mg/d的硝苯地平控释片治疗稳定性心绞痛疗效比较，效果相同，但每日用量以低于60mg为宜，不良反应发生率90mg/d 组要高于30、60mg/d组。还有氯化钾缓释片每日3次，每次0.5~1.0g，用量也偏大。

（5）剂量突释

具有缓释作用的药物一般比常规剂量大2~4倍，因此若药物释放控制不合理很容易造成血药浓度过高从而导致患者中毒。有几种情况可导致剂量突释。一是制剂工艺不合格，没有达到规定的释放速率标准。二种情况是服药方法不当，比如在咀嚼或辗碎后服用。另外一种可造成剂量突释的因素最常见但也容易被人忽略，即进食。自1985年Hendeles等发现高脂饮食引起茶碱缓释胶囊“Theo-24”剂量突释而使病人中毒后，大量有关学者开始重视食物对缓控释制剂吸收的影响。

3.缓控释制剂的正确服用方法

（1）服用方法

整片吞服或按照说明在片剂的划痕外掰开，这是口服控释/缓释剂的共同特点，这与包衣材料及释放原理有关。无论是骨架片、复释片、渗透泵片等。药物都是进入体内后，通过胃液的作用从骨架中、片心内缓慢释放而发挥药效的，分剂量后药物可能突然释放，达不到长效作用，还增加了毒性反应。服用控释/缓释剂一般选用高脂餐，在服完高脂餐5min后以水送服。即服药的同时需要服用一定量的水。水对药物的速释和缓释部分都有重要意义。速释部分是将药物分散在水溶性高分子材料中制成水溶性分散体，到胃液中可迅速释放。缓释部分是用油脂材料包裹而成，在脂溶性消化液中可缓慢释放。高脂餐可延缓胃排空，延缓药物的释放，以发挥长效作用。水份对亲水性凝胶骨架片有着重要作用。例如用羟丙基甲基纤维素（HPMC）为主要材料的亲水凝胶骨架片，遇水首先在片剂表面湿润，形成水凝胶层，使表面药物溶出；凝胶继续水化，骨架溶胀，凝胶层增高，延缓了药物的释放，这时水溶性的药物可透过凝胶层向胃液或肠液中扩散；片剂骨架逐渐水化并溶蚀，水分向片心渗透至骨架完全溶蚀，最后药物全部释放。

（2）注意食物对口服控释/缓释剂的影响

口服控释/缓释制剂与食物同服后，吸收速度或程度增加或减少，即生物利用度发生显著变化。由于控释/缓释剂为常释剂的2~4倍，如受食物影响，使剂量突释会影响用药的安全性。食物进入胃内，可使pH值上升，某些品种可出现溶出度增高；脂肪含量越高，胃排空越慢；低热量食物往往表现比高热量食物排空速度快，吸收速度也因此加快。根据文献报道，一般情况下，渗透泵片，复释片不受食物影响，或较少受食物影响，而对骨架片影响最