CPP讲义

生长速度减速
达到改善成年终 身高的目标 GH 恢复正常生长速率
GnRHa造成线性生长减速
• GnRHa治疗造成GV减速
头半年与治疗前对比改变不明显
后半年回落至发育前（4-5 cm/年）
1-2年后 < 4 cm/年
始治时BA越小减速越迟 始治时BA≥11岁（尤近12岁）较快发生减速
• 生长减速的机制（？）
• 肾上腺皮质、卵巢肿瘤（分泌T） • 外源性雄激素摄入
性早熟的病因
非GnRH依赖性性早熟（外周性）
• 男孩
• 同性
• CAH • 肾上腺皮质、睾丸间质肿瘤（分泌T） • 异位HCG肿瘤
• 外源性雄激素摄入
• 异性
• 肾上腺皮质、睾丸肿瘤（分泌E）
• 外源雌激素摄入
临床表现和诊断依据（中枢性）
第二性征提前出现 按正常程序进展 性腺发育依据 女孩：卵巢增大
BA/HA>1
PAH<-2SD
CPP对成年身高的影响
改善FAH的治疗目标


必须促进生长/成熟的正平衡
实现2个“追赶”：

CA 对 BA HA 对BA ∆BA / ∆CA <1 ∆HA / ∆BA >1

性早熟药物治疗机理
GnRH GnRHa（CPP）
醋酸环 甲孕酮 （CPP、PPP） LH、FSH GnRHa是目前CPP的主要治疗选择 欣） 丙孕酮 （BA仍、肝损、库
GnRHa治疗

慎用指征： 改善成年身高疗效差
始治BA
♀≥11.5岁 ♂≥12.5岁 < -2SD
遗传靶身高（THt）

不宜治疗指征：
BA
♀≥12.5岁 ♂≥13.5岁
女孩初潮、男孩遗精后1年

不应治疗指征：
性成熟缓慢 虽BA>CA
BA<CA PAH>THt
但HA>BA PAH佳
CPP的诊断
CPP的诊断是综合的，核心问题是必
须符合为GnRH依赖性（血清Gn升高至青
春期水平，性腺的发育增大），临床随访呈 进行性有重要意义。
CPP临床治疗--- 目标
抑制过早或过快性发育
避免产生相应心理问题
改善成年终身高（FAH）
CPP患儿生长模式
CA=6.3岁
BA=9.5岁
HA=7岁
BA/CA>1

性早熟病因学诊断

外周性性早熟 ---- 依据临床特征及初筛结果

影像学检查：性腺、肾上腺、或其他

已确诊外源性激素摄入---无需复杂检查
CPP的鉴别诊断

先天性肾上腺皮质增生症（CAH） McCune-Albright综合症（MAS） 先天性甲状腺功能低下（甲低） 单纯性乳房早发育 其他：颅内肿瘤 ......
GnRHa→HPG轴被抑→血E↓去除E
对骨直接/间接促
生作用
减速者无肯定的GH-IGF1轴改变
中枢性性早熟诊治指南. 中华儿科杂志. 2007. 45(6): 426-427. 杜敏联, 如何把握中枢性性早熟诊断和治疗中的核心问题. 中华儿科杂志. 2009. 47(6): 433-435.
GnRHa+GH 治疗GV加倍增长
（CPP、PPP 雄素 ）
（BA仍）
并非所有CPP患者都须治疗
性腺 肾上腺
17.20
（雄素、 安替 T毒） 舒通 AR T 抗A E
酮康唑 （♂T毒）
（肝损）
（K+、E、 BA、肝损）
AR
Aro
睾内酮 （MAS、T毒）
治疗前须考虑的要素

生长速率（GV） 身高年龄（HA） BA大小（超前程度） 靶身高（THt）
From Mul D et al. Best Pract & Res Clin Endocrinol Metab 2002.
诊断性发育的界定年龄
女孩青春发育启动年龄（岁）
性早熟 青春早发育
（Early puberty）
欧洲 <8
8 ~ 10 10
初潮年龄
美国 <6/7
7~9 10
初潮年龄
中国 <8
多项GnRHa+GH联合治疗研究显示：联合治疗1年后的GV较联合治疗前增加接近一倍
10
8.6±1.1
8
6 4 2 0 Saggese等 Tato等 马华梅等 3.0±0.9 6.0±1.3 4.5±0.8 3.2±0.8 6.5±1.0
治疗前
治疗1年后
多项GnRHa联合GH治疗CPP试验患者GV变化
→ GnRH激发试验

性激素（E2、T）升高有辅助诊断意义 -HCG、AFP应纳入基础筛查
1. 2.
Carel JC, Eugster EA, et al. Pediatrics. 2009. 123(4): e752-62. 中枢性性早熟诊治指南. 中华儿科杂志. 2007. 45(6): 426-427
停止治疗时 CA/BA
PAH 前/后 152.0/155.9a
TH
AH
—
A： 女 14 男
女
12.7/13.2 14.3/14.2 10.0/12.0 11.9/12.6 12.4/12.4 13.9/13.4 12.5/13.0 10.0/12.0 13.0/13.2 12.5/13.0 9.9/12.1 13.0/13.4
诊断流程和辅助检查

确定中枢性或外周性性早熟（除临床特征外）

基础性激素检测 GnRH激发试验 性腺B超： 卵巢、子宫 骨龄： 判断骨成熟及PAH
基础性激素测定

LH基础值有筛查意义：
LH＜0.1 IU/L
未中枢启动发育
LH值＞3.0~5.0 IU/L，确诊已有性腺轴发动 基础值不能确诊
Gn基础值与GnRH激发试验流程
性发育 早期
GnRH激发 试验 LH>5.0IU/L 、 LH<5.0IU/L 、
中后期
LH基础值
LH/ FSH>0.6
确诊性腺轴 已发动
LH/ FSH<0.6
随访
> 5.0 IU/L 确诊性腺轴 已发动
< 5.0 IU/L GnRH激发 试验 LH<5.0IU/L 、 LH/ FSH<0.6 基本排除CPP， 进一步鉴别诊断

性早பைடு நூலகம்病因学诊断

中枢性性早熟 ---- CT或MRI 对象：

确诊为CPP的所有男孩 6岁以下发病的女孩 性成熟迅速或有其他中枢病变
Carel JC, Eugster EA, et al. Pediatrics. 2009. 123(4): e752-62.
下丘脑错构瘤
诊断流程和辅助检查
完全性 性早熟
二 类
非GnRH依 赖性性早熟
外周性性早熟
假性性 早熟
丌完全性（部 分性）性早熟
性早熟的病因
GnRH依赖性性早熟 （中枢性）
1. 特发性性早熟（ICPP, idiopathic central precocious puberty） 2. 中枢NS器质性病变
① 下丘脑垂体肿瘤 ② 其他中枢神经系统病变 男性患儿约80%以上是器质性因素
快速进展型
（Advance puberty）
正常青春发育
> 10
>9
> 10~11
儿童性早熟发生率

上海地区 （女） 2 ~ 7岁 乳房发育 2.6%
10岁前
初潮
1.3%
性早熟的分类
一 类
GnRH依赖 性性早熟
(CPP,central precocious puberty ）
中枢性性早熟
真性性 早熟
LH>5.0IU/L 、 LH/ FSH>0.6 确诊性腺轴 已发动
诊断流程和辅助检查

女孩子宫卵巢B超
单侧卵巢容积>1~3ml
可见多个>4mm卵泡
子宫>3.4~4cm

可见子宫内膜 → 雌激素呈有意义升高
单凭B超结果不能作为CPP诊断依据

BA PAH的依据 不能鉴别中枢与外周
诊断流程和辅助检查

男孩：睾丸增大
血清Gn水平达青春期水平
线性生长加速（身高突增）
可有骨龄提前（无诊断特异性）
血清性激素水平升高至青春期水平
前三项为必备条件
特征 ---- 外周性性早熟

第二性征提前出现 性发育呈非程序性进展 性腺大小在青春期前水平 Gn在青春期前水平 临床按性征分类： 同性PP 异性PP
1. Saggese G, Pasquino AM, Bertelloni S et al. Acta Pediatr 1995, 84:299-304 2. Tato L, Saggese G, Cavallo L et al.. Horm res. 1995, 44:49-54 3. 马华梅，杜敏联. 中华内分泌代谢杂志, 2006,22:252-255
GnRH激发试验

原理：用GnRH刺激垂体Gn分泌释放 方法：GnRH2.5-3.0g/kg(<100 g) 皮下、静滴 0’、30’、60’、90’测血FSH、LH 判断：(免疫化学发光法)


LH 峰值>3.3~5.0IU/L 、 LH峰/ FSH峰>0.6 简易法：以30’、60’单次激发值判断
GnRHa+GH治疗与FAH
参考文献 Saggese G,19951 入组 病例
G-C N=12
分组
GnRHa治疗 时CA/BA 7.3/10.0 7.6/10.4 9.9/12.1 7.9/10.6 10.3/12.0 7.6/10.4 7.9/10.6 7.9/10.7 8.3/11.0
联合始治时 CA/BA 9.4/11.8
155.5/161.5b 172.4/170.3 153.5/167.1c 166.2/171.1 155.5/159.6d 152.7/163.2d 149.6/158.2f 148.6/163.1f
155.5 167.7 155.6 171.6 155.5 155.6e 157.2 157.4e 157.1 160.6d 156.6f 161.2f


预测成年身高（PAH） 动态观察
青春发育（启动年龄、程度、进展速度）


疗效预测
患儿心理状态
GnRHa治疗

应用指征
BA
BA≥CA（2岁以上） ♀<150cm ♂<160cm <-2SD（THt）
♀≤11.5岁 ♂≤12.5岁
PAH
BA/CA>1
BA/HA>1 ∆BA/∆CA>1
性发育迅速
学术界关注度上升


CPP已达共识
外周性性早熟仍存难度
何谓性早熟？----定义

性发育启动年龄提前
女孩 男孩
乳房发育 < 8岁 外生殖器发育 < 9岁

出现第二性征发育

性别差异
女>男 4:1
变异型青春发育

青春早发育（Early puberty） 正常启动年龄 偏早 （8~10岁）

快速进展青春发育（Advance puberty） 正常启动 进展迅速 （初潮年龄<10岁）

注意：

LH/FSH鉴别骤进/缓进：比值大趋进展快；比值小趋进展慢
FSH增高主(FSH/LH↓)→单纯乳房早发育/CPP早期 应注意随访
1. 2.
Carel JC, Eugster EA, et al. Pediatrics. 2009. 123(4): e752-62. 中枢性性早熟诊治指南. 中华儿科杂志. 2007. 45(6): 426-427
性早熟指南 解读
上海交大学医学院附属瑞金医院儿内科
王伟
rjwangwei@yahoo.cn
2011.6 成都
讲座提纲

儿童性早熟的临床表现 性早熟的诊断与鉴别诊断 性早熟的临床处理

随访检测
关于儿童性早熟


最常见青春发育异常
启动年龄提前趋势引起关注 近期公众热点


近年儿童性早熟门诊量逐年递增
GnRHa治疗

疗效判断 第二性征↓ GV ↓ PAH↑ GnRHa剂量调整控制原则
初始
100ug/kg 维持 60~80ug/kg
......
根据GV变化

终身高获益大小
相关的影响因素

远期影响
停药后性发育的恢复 骨密度影响 治疗副作用：过敏、......
GnRHa治疗儿童CPP
女性患儿约80%～90%为ICPP
3. 由外周性性早熟转化而来
4. 丌完全性中枢性性早熟
（单纯性乳房早发育等）
性早熟的病因
非GnRH依赖性性早熟（外周性）
• 女孩
• 同性
• 遗传性卵巢功能异常（MAS、卵巢囊肿、肿瘤） • 肾上腺皮质肿瘤（分泌E） • 异位HCG肿瘤 • 外源雌激素摄入
• 异性
• CAH
GnRHa
GnRHa
GnRHa
GnRHa
治 疗
CPP
GnRHa
提示：

GnRHa用于CPP具有良好疗效

抑制BA增长
明显改善PAH

抑制第二性征发育

GV明显受抑


长程治疗才能有助于改善FAH
FAH改善不尽如人意
GnRHa+GH治疗与改善FAH
抑制
GnRHa
性腺轴
性激素分泌量减少
延缓骨骺的增长和融合
Pasquino G/B-C AM,19962 N=28
B:1 4 男
Pasquino G-C AM,19993 N=20 Pucarelli I,20034
G-C N=35
A:10 B:10 A:18 B:17