PAT在制药行业的应用 作业
过程分析技术(PAT)在原料药生产中的应用
第39卷第1期2220年1月分析测试学报FENXI CESHI XUEBAO(Jonma1 cf Iu/mmental Analysis )Vol. 39 Nc. 101432~12/6doi : 17. 3969/j. issn. 1004 -4977. 2220.17. 009过程分析技术(PAT)在原料药生产中的应用刘伟1，何勇“**，吴斌44,蒋轲磊44收稿日期：2222 -25 -07；修回日期：2222 -06 -47*通讯作者：何 勇，博士，研究方向：质量源于设计（QbD ）、实验设计（DVP 、近红外拉曼等在医药行业的应用，E-mOi ： yony. he@ dianted. com(1.点睛数据科技(杭州)有限责任公司，浙江 杭州31427； 2.浙江大学-点睛数据 智能制药-在线分析及监控技术联合实验室，浙江杭州31427； 3. CamoAnlytss 公司，挪威奥斯陆)摘 要：该文通过采用近红外光谱分析技术对原料药(API)的浓度调节过程进行实时监控，介绍了在良好生 产规范条件下过程分析技术(PAT)的实施过程。
利用偏最小二乘算法开发岀两个校正模型分别用以监控原料 药和水分含量，并通过模型校正均方根误差(RMSEC )、交叉检验均方根误差(RMSECV )和预测均方根误差 1 RMSEP)以及对应的决定系数(R 5)来评估模型的性能。
为保证模型性能，按照分析方法验证要求对模型的 线性和范臥准确性、精密度(重复性)、专属性以及稳健性指标进行验证。
最后通过系统性能测试确认检测 系统满足商业化运行的要求。
结果显示，采用过程分析技术控制浓度调节过程，可以大幅度缩短浓度调节时 间，节约蒸汽能耗和检测费用，减少生产过程中的偏差，提升产品工艺水平和批次间一致性。
关键词：良好生产规范；过程分析技术；近红外；在线监控；偏最小二乘中图分类号：O657.3 文献标识码：A 文章编号：144 -4957(2424)1 -1239 -08Application of Process Analytical Techno/yy in Active P/armocexticelInaodient PmSnchonL iu Wei 1, HEYonp D9* , WU BS 1，, JIRNG Ke-lei 1，(1. Diausd DigSol TecX/o/yp( Hauyzhos) Co. , LW. , Hauyzhos 310427, Chi/o ； 2. The Joint LabooSo ofSmart Pharmacenticai - Ou Li/c Analysis and Monito/np TecX/ologp, Zhejiany University - Diausd DigitalTech/oloyp , Hanyzhos 31427 , Chi/o ； 3. Camo Analytics As ； Oslo ； Noroo)Abstract : Tha implementation of process analyticxl tecXuolosp ( PAT ) in a commercial active phombl cen/cxt SvreCient( API ) ocostSOzOion poSuchos p rocess was intoPuced in this paper , in which tha near infrared ( NIR ) spy t oscopy technolosp was used to monitor tha concentration adjustsent process ondor tha requirements of good mannfactu/np practice ) GMP ) . Tha hardware and software of tha monis/np system were qualified accordiny to tha requirements of a complex compute/zed system. Two preCichos models for API coscentratios and moisture were developed bp partial /ol spuara (PLS ) algorithm , which perfomianco was evaluated bp oot mean spuara yor of cxPbraPos ( RM SEC ), oot mean spuara yor of coss-va/Sa/os ( RMSECV ) , oot mean spuara yor of prediction (RMSEP) and determination coehicient ( R 2 ) , mspytSaly. In order to enshra tha perfomianco of tha models - tha Pnea/ty , range : axymey , precision ( repeatability ) , specificity and mPustnoss were ve/fied again accerdiny to tha analytical method verification requirements. Finallp , tha system perfomiance was tested to cosUon that tha PAT system meets tha requirements for commercial opera tion. PAT control of tha concentration adjustsent process could preatlp shoOen tha concentration ad- justsent time : sava tha steam enyay consumption and testing costs - reduce tha deviation of poSuc- tios ； incooe tha consistence of diberent batches - and impova tha poSuct quOSy.Key words : good mannfactu/np practice ( GMP) ； process analytical technolosp ( PAT ) ； near infra red (NIR ) spyWoscopy ； os-lina mositoVny ； partial least square (PLS)由于产品的质量与患者的利益息息相关，制药行业制造生产的过程需经过严格的确认。
梅特勒在线粒度分析仪：利用PAT工具进行药物结晶工艺优化及制剂工艺研发
工艺性能
30
过履性 干燥性 配方性 规模性 规模性 流动性 稳定性 稳定性 重现性
理解 FBRM® 趋势
随后大颗粒增加
滴加溶析剂 100mL 规模 100rpm 30⁰C下的饱和溶液
小颗粒快速增加， 随后迅速减少
结晶机理是什么？ 快速成核紧接着快速团聚
31
PVM® 为瞬间理解工艺过程提供依据
20C 22.5C 25C
Cool
Solubility curve Temperature
39
从1L 放大至 1000L 规模
放大所面临的挑战
过饱和度越大，越趋向于成核；过饱和度越低，越趋向于生长
Barrett, M., et al (2011). The role of meso-mixing in anti-solvent crystallization processes. Chemical Engineering Science, 66(12), 2523-2534.
工业案例和参考文献
* FBRM® 和 PVM® 技术能确定和追踪形状的变化。其他方 法例如DSC或TGA能进一步确定多晶型转变 5
颗粒在结晶放大过程中的作用
“众所周知，结晶很难放大.”
Dr. Timothy Bell, DuPont
Challenges in the scale-up of particulate processes — an industrial perspective, Powder Technology, 150 (2): 60-71 (2004).
冷却结晶 1L 规模 搅拌 - 400rpm
在80º C下饱和溶液
FBRM® 立刻揭示第二阶段冷却斜率增加，产生更多小颗粒
浅谈PAT在GMP管理中的应用
PAT（Process Analytical Technology，过程分析技术）起源于2001年7月的ACPS（the Advisory Committee for Pharmaceutical Science，制药科学顾问委员会）讨论。
近几年来，随着制药行业对PAT认识的逐步深入，PAT技术也逐步运用到药品研发生产与质量管理等诸多方面。
2004年，美国FDA发表了关于PAT的工业指南———《PAT———创新药物的研发，生产和质量保证的框架》，明确了PAT的地位与作用，FDA认为PAT是通过对有关原料、生产中物料及工艺的关键参数和性能指标进行实时（即在工艺过程中）检测的一个集设计、分析和生产控制为一体的系统，和传统质量保证手段相比，在确保最终产品的质量方面，具有非常明确的优势[1]。
1PAT理念分析PAT是通过在线工艺分析仪器对原材料、在线物料（处于加工中材料的物料）以及工艺过程的关键质量参数和性能特征进行及时测量，来设计、分析和控制生产加工过程，准确判定中间产品和最终产品质量状况。
特别需要指出的是，PAT中“分析”一词是指将现代数学、理化、微生物等学科的理论与技术和风险管理整合为一体的“综合性分析”操作。
风险管理贯穿于整个PAT过程中，是PAT的核心理念。
从风险管理的角度来看，在一个已经建立质量体系的特定生产工艺过程中，对工艺过程的理解水平越高那么生产一个低劣质量的产品的风险就越小。
而PAT所强调的不断深入的工艺理解的理念，正符合了风险管理的基本理论要求。
从质量是检验出来的到是生产出来的，到是设计出来的，再到是管理出来的，质量理念在不断提升与飞跃。
由于药品生产过程是一个动态的连续的过程，要对这个动态连续的过程进行高效管理，就必须进行实时“综合性分析”，“综合性分析”就必须依靠实时放行（RTR，Real Time Release）。
实时放行是指基于工艺数据对中间产品或最终产品进行评价和保证其质量符合可接受标准的技术。
制药行业中pat技术的应用
制药行业中PAT 技术的应用制药行业面临日益严苛的监管标准，持续的价格竞争压力——迫切需要生产效率的提高与技术的创新来确保在激烈的市场竞争中始终位于不败之地。
西门子公司在2007年推出的SIMATICSIPAT 是实现过程分析技术的数据管理方案，能帮助客户实现基于质量源于设计的生产方式，实现质量工具所采集数据的智能解析与完美互连。
文/李辉*更多信息请扫描二维码:*反馈编码:n 92040- r 药行业面临日益严苛的监管标准，持续的价格I |J 」竞争压力，迫切需要生产效率的提高与技术的创新来确保在激烈的市场竞争中始终位于不败之地，以下几大目标已成为基本共识：•提高生产效率和能力，•缩短产品上市时间；•最小化生命周期费用，降低维护费用；•确保产品质量的一致性;•提高生产的灵活性。
西门子制药中心针对制药行业的发展趋势，提出了 3个概念 主题，分别是“产品首次合格”“连续化生产”和“无纸化生产”。
其中前2个主题和过程分析技术(PAT)紧密相关。
作为“质量源于设计”研发方法的一个重要环节，PAT 技本丈作者系西门子(中国)有限 公司数字化工业集团制药行业能力中心技术专家。
术可通过在同一时间改变多个参 数，获得对一个特定过程进行探索和识别的“设计空间”，从而对 工艺的运行状况及其对最终产品 的质量和性能的影响获得广泛的认识和理解。
这能给客户带来巨 大的监管优势。
一旦设计空间建立起来并与监管管理取得一致,客户会获得极大的灵活性。
因为设计空间已经经过彻底的探索和测试，如果随后进行设计空间范 围内任何修改控制空间的动作，设计空间均不需要获得进一步的批准。
早在2004年，美国食品药品监督管理局(FDA)发布的PAT 指南中，就对过程分析技术(PAT)在制药行业的开发与实施进行了明确规定。
利用过程分析技术(PAT),基于对产品质量的实时监控，企业可进一步加深对生产 工艺的全面了解。
借助严格的过程控制以及质量标准在所有生产 过程中的完美集成，企业能真正 实现产品质量的稳定一致和合格。
pat技术概论及在生物制药领域的应用
pat技术概论及在生物制药领域的应用PAT（过程分析技术）本质上是一种基于产品（关键）质量属性的对产品生产工艺进行测量与控制的方法。
PAT技术概论及在生物制药领域的应用如下：在生物制药行业，PAT技术主要应用在连续生产工艺，连续生产制药技术是一种新兴技术，虽然还面临着许多监管的问题和技术的挑战，但连续生产的优越性却显而易见，也是生物制药工艺发展的必然趋势。
首先，连续生产能够通过不间断的流程以达到更快、更稳定、更经济、更安全地生产要求。
由于连续生产工艺集成度高、自动化程度高，因此可减少人工成本。
第二，连续生产还可以做到实时质量监控，随时撇下不达标的中间产品，从而让产品更可靠并减少浪费。
第三，连续生产可以实现设备小型化，高效利用厂房空间，大幅度缩小厂房的使用面积，减少固定资产的投资。
第四, 连续生产还可以提高介质利用度，降低流动相及介质的使用量从而降低生产成本；第五, 连续生产规模易于调节，可大可小，方便适应不断变化的市场需求，这种操作灵活同时减轻一些审批后的监管任务，也使得工艺更容易放大，减少传统工艺放大所面临的诸多验证和重复的问题。
基于PAT技术为基础的在线缓冲液稀释系统应运而生，有望解决生物药下游纯化工艺步骤中，传统缓冲液配制存在的成本高，效率低，无法实现在线监测和控制缓冲液的关键质量属性的弊端。
常见的现代过程分析技术包括红外、近红外、拉曼、LIBS、太赫兹等，都在生物制药行业中具有广泛的应用前景，包括智能监测和控制系统、实现连续生产、反应过程优化、质量控制、能源利用和废物处理等，将为药物生产过程的监控和优化提供有效的手段，并且对于提高生产效率、降低成本、改善产品质量和环境可持续性都起到了积极的作用。
不过，从目前PAT技术在国内生物制药行业中的应用情况来看，整体推进还比较缓慢，这主要是因为生物技术本身具备复杂性，以及实施PAT需要对工艺和分析方法的开发、生产、质量保证的流程做出一定的改变。
梅特勒在线粒度分析仪：利用PAT工具进行药物结晶工艺优化及制剂工艺研发
结晶工作站
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结晶工作站
OptiMax, FBRM, PVM, ReactIR
在实验室中，最普遍用到 FBRM ® 和 PVM ® 的方面有哪些？
FBRM® 和 PVM® 技术如何用于实验室结晶？
FBRM® 和 PVM® 在哪些方面适合结晶工艺流程？
利用 FBRM® 和 PVM® 技术的方法
概述
FBRM® 和 PVM® 技术如何用于实验室结晶？
FBRM® 和 PVM® 在哪些方面适合结晶工艺流程？
利用 FBRM® 和 PVM® 技术的方法
减少小颗粒的产生并提高过滤性能 在小规模内确定结晶问题 优化晶种的方式 在湿法研磨过程中，设定合适的终点 表征和监控多晶型转变* 在造粒过程中的应用
FBRM® 和 PVM® 在哪些方面适合结晶工艺流程？
利用 FBRM® 和 PVM® 技术的方法
减少小颗粒的产生并提高过滤性能 在小规模内确定结晶问题 优化晶种的方式 在湿法研磨过程中，设定合适的终点 表征和监控多晶型转变* 在制剂过程中的应用
工业案例和参考文献
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FBRM® 和 PVM® 实例
PVM® 图像显示由于相分离（成油）导
致小颗粒的快速增加
主要的颗粒分布在40 μm，表明液滴相
t=14mins
32
PVM®为瞬间理解工艺过程提供依据
接着，由于晶体的成核和快速生长导致
大颗粒的增加
t=15mins
液滴消失
大颗粒的形成
33
PVM®为瞬间理解工艺过程提供依据
10分钟后，油相消失，非常大的晶体形
Isolation Point B 12950 9.6
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将颗粒分布同后续工艺相关联
制药工程中的智能制造技术
制药工程中的智能制造技术在当今科技飞速发展的时代，制药工程领域也迎来了重大的变革，智能制造技术正逐渐成为推动制药行业进步的关键力量。
智能制造技术的应用，不仅提高了药品生产的效率和质量，还为药品的安全性和可靠性提供了更有力的保障。
智能制造技术在制药工程中的应用涵盖了多个方面。
首先是自动化生产设备的广泛应用。
传统的制药生产过程中，许多环节依赖人工操作，不仅效率低下，而且容易出现人为误差。
而引入自动化设备，如自动化生产线、智能机器人等，可以实现药品生产的高度自动化，大大减少了人工干预，降低了误差的发生率。
以药品的灌装为例，自动化灌装设备能够精确控制灌装量，确保每一瓶药品的剂量准确无误。
而且，这些设备能够以极高的速度进行连续作业，大大提高了生产效率。
再比如在药品包装环节，智能机器人能够快速、准确地完成药品的包装工作，不仅保证了包装的质量，还能适应不同规格和形状的药品包装需求。
其次，信息化管理系统在制药工程中发挥着重要作用。
通过建立完善的信息化管理平台，企业可以实现对整个生产过程的实时监控和管理。
从原材料的采购、存储，到生产过程中的各个环节，再到成品的检验和销售，所有的数据都能够实时采集和分析。
这使得管理人员能够及时发现生产过程中的问题，并迅速采取措施进行解决。
同时，信息化管理系统还能够实现对药品质量的追溯。
一旦出现药品质量问题，通过系统可以迅速追溯到问题的源头，确定是原材料的问题，还是生产过程中的某个环节出现了差错，从而及时召回问题药品，降低不良影响。
另外，过程分析技术（PAT）也是智能制造技术在制药工程中的重要应用之一。
PAT 能够实时监测和分析生产过程中的关键参数，如温度、压力、pH 值等，确保生产过程始终处于可控状态。
通过在线监测和分析，生产人员可以及时调整生产参数，以保证药品的质量和产量。
例如，在化学反应过程中，实时监测反应温度和反应时间，可以确保反应的充分进行，提高产物的纯度和收率。
而且，PAT 还能够帮助企业优化生产工艺，降低生产成本，提高生产效率。
过程分析技术(PAT)及其在原料药结晶过程的应用与展望
过程分析技术（PAT）及其在原料药结晶过程的应用与展望过程分析技术（Process Analytical Technology，PAT）是指通过在线和实时监测，对化学和制药过程进行实时控制和品质保证的技术和方法。
它的出现和推广为原料药结晶过程的监测和控制带来了革命性的变化。
本文将对PAT技术在原料药结晶过程中的应用进行分析，探讨其现状和未来的发展前景。
一、PAT技术在原料药结晶过程中的应用1. 实时监测结晶过程PAT技术能够通过在线监测关键参数，如温度、浓度、溶液中固体颗粒的大小和形态等，来实时了解结晶过程中的物理和化学变化。
通过快速而准确地收集数据，PAT技术为工艺控制和优化提供了有力的支持。
2. 工艺状态实时控制PAT技术使得生产工艺能够实时调整，从而更有效地控制结晶过程。
通过对实时数据的分析，PAT技术能够及时判断结晶工艺是否正常进行，如果有异常情况出现，可以立即采取相应的措施进行调整，保证产品质量的稳定性和一致性。
3. 产品质量在线监测传统的结晶过程中，产品的质量一般需要通过离线实验室测试来确定，这样会导致时间和成本的浪费。
而采用PAT技术，在结晶过程中就能够实时监测产品的质量指标，如颗粒大小、溶解度等，从而及时评估和调整工艺参数，保证产品的质量符合要求。
二、原料药结晶过程中存在的挑战尽管PAT技术在原料药结晶过程中有广泛应用，但仍面临一些挑战。
1. 多种因素相互作用原料药结晶过程涉及多种因素的相互作用，如温度、浓度、搅拌速率等。
这些因素的变化往往会相互影响，导致过程变得复杂难以控制。
因此，在应用PAT技术时需要考虑如何将这些因素整合起来，建立合理的模型，以实现对结晶过程的准确监测和控制。
2. 数据处理和分析PAT技术生成的数据庞大而复杂，如何进行有效的数据处理和分析成为一个关键问题。
传统的数据处理方法往往需要大量的计算和分析，时间成本较高。
因此，需要开发出高效、准确的数据处理和分析算法，实现对结晶过程数据的快速解读和有效利用。
PTA(过程分析)
内的官方机构正在积极推动应用改变目前只能依靠严格和生硬的认证规范的现状。
我国实施《药品生产质量管理规范》（为制药行业带来：以从生产过程中预见的，而不只是检测出来的目前已广泛用于原料进货验收时的质量鉴别、原料投放前的质量分析，混合、干燥、压片、包衣等过程在线检测及终产品原位非破坏技术还被原料药生产企业用于化学反应过程在线检测，生以固体生产过程为例，显示近红外技术在各环节质量控制中的作NIR开样品内包装，分析时间只需几秒钟。
美国热电公司RESULT结果、纯度、颗粒大小等只需几秒钟即可自动显示在操作人员面前，所有操作过程完全按照用户预订的规范。
图制药生产过程由一系列单元操作如混合、干燥、制粒、压片、包衣等组成，每一有些单元操作如混合、干燥、中药提取、分离纯化等由于缺乏有效的过程检测手段，大多只能根据经验决定技术为这些单元操作提供了技术用于混合过程在线检测实现了从研究到实际应用。
该仪器采用了多项专利技术，是世界上体积最小、随混合罐一起转动，算法计算光谱间的标准偏差，通过无线通讯，在工作站上实时显示物料均匀度动态变换趋势图；通过建立校正模型还可以对特定指标含量随时间的变化进行在线检测。
ParaLux NIR系统，能够同步监测流化床干燥器各个部位物料湿度变化情况，专业的光纤探头能够度等。
者的用药安全。
通常，传统的湿化学方法需要经过复杂的样品处理，如药片需经过去除包滴定法对水分含量进行测定。
这些传统方法均需要破坏样品，且检测速度慢，因此只能随机进行抽样检漫但如果需要对包衣里）能够在不破坏药片的情况下，同时测定药），只需一次扫描，几秒钟内即可以同时得。
应用过程分析技术(PAT)去优化生物制药生产效率
Vogel International Pharmaceutical
Engineering Forum弗戈制药工程国际论坛
2013年5月w1w2w曰
1
李国荣博士个人简介
1985, 美国夏威夷大学化学系博士
30年生物药层析工艺经验, 曾跟许多美国著名生物制药公司如 Amgen, Chiron, and Immunex 共同研究纯化生物药 美国层析产业筹备咨询委员会顾问, 2010和2011 11/2011 苏州工业园区“领军人才” 05/2012 苏州科技学院, 化学与生物工程敎授 在线pH梯度去分离蛋白药的开发与应用, 美国专利 12/2011
High protein expression titers from mg/L to g/L 高蛋白表达从毫克级到克级/L
Capacity shortages in downstream processing equipment 下游过程设备的储容量不足
Lack of storage space for large buffer tanks 缺少大缓冲溶液罐的储存空间
75
2013/5/7 11:12:02
Six Sigma to Recognize Downstream Bio-processing Problems
AB
6 Sigma去解释生物药下游纯化/生产问题
CD
a widely used strategy and set of manufacturing science tools designed to optimize processes, and hence product quality, by eliminating, or eliminating the opportunity for wastes caused by variation and defects.
PAT过程分析技术与持续工艺核实
制药行业实施PAT主要有三个收益：增加对工艺/产品的了解，加强生产过程控制，并将产品质量纳人到设计阶段。
其他收益包括降低运营成本、改进质量、积极的监管影响、提高职业安全、积极研究和发现影响，以及减少对环境的影响。
制药行业与实施PAT相关的收益利润产生直接的影响。
降低运营成本可以通过增加产能利用率，以及提高运营效率（加工/ 包装）来实现。
经营成本下降，也可以通过连续过程监测和参数放行，以及改进周期时间来达到（即从原材料接收到加工和包装的增值步骤的时间）。
据统计完成一医药产品的生产需要95天（以包衣片为例），而通常属于制造过程的配药、制粒、压片和包衣则只有3~4天。
如果通过实施PAT平均生产周期时间可从95天缩短到6天的业界最佳实践水平，这将减少库存和仓储成本并提供额外的容量。
通过PAT可以消除在药品质量控制时所受的实验室能力的限制。
传统的制造规范需要将样品转移到实验室，用物理、化学、红外光谱、紫外光谱、高效液相色谱法和气相色谱等技术进行分析。
PAT的使用，可以减少样品的收集和分析的周期。
例如，按照药典红外光谱法检验大约需要两个小时，而相同的薄膜使用的近红外反射方法（NIR）分析需要不到两分钟。
而这种近红外反射分析法（NIR）可在水分含量，活性成分鉴定，分析颗粒、片芯、包衣片和起泡剂方面也类似地可以减少分析时间。
传统方法需要15 分钟确定水分含量，30 分钟进行鉴别和分析活性成分（U V 和HPLC方法），而近红外反射方法完成水分含量、鉴别和化验分析测试不到一分钟。
作为连续监测和使用过程控制工具的直接结果，在制药行业中实施PAT能提高产品质量。
实时监测批次的加工步骤，能降低产品的可变性；减少失败批次，减少废料的数量，增加批间的一致性。
批次失败和废料的减少将降低当前的废品量和返工次数。
这将降低当前水平的质量成本。
减少分析次数将提高质量部门的工作效率，从而进一步降低质量成本。
PAT可用于召回的预防，来减少消费者的风险。
制药过程中的PAT技术在质量控制中的应用
制药过程中的PAT技术在质量控制中的应用随着科技的不断进步，制药业也在不断寻求更高效、更准确的质量控制方法。
过去，制药过程中的质量控制主要依赖于传统的离线分析方法，如取样、制备和检测，这种方法往往耗时、费力且不够快速。
为了解决这一问题，制药过程中的过程分析技术（Process Analytical Technology，简称PAT）开始逐渐被引入。
PAT技术利用先进的在线、实时分析仪器和数据处理技术，实现对制药过程中关键质量指标的快速监测和控制。
本文将探讨PAT技术在制药过程中质量控制中的具体应用。
首先，PAT技术在制药过程中的应用体现在原材料的选择与检验上。
传统的离线分析方法需要取样并送至实验室进行检测，仅能提供不准确的原料质量信息，并且耗时较长。
而利用PAT技术，制药企业可以使用在线传感器监测原材料的质量指标，实时判断其适用性和质量是否达标。
例如，通过红外光谱仪可以快速检测原材料的纯度，荧光传感器可用于测定悬浮液的固体浓度，这些实时数据可以在制药过程中及时调整以确保质量合格。
其次，PAT技术在制药过程中的应用还体现在过程监测与控制上。
传统的离线方法需要通过取样、制备样品并送至实验室进行分析，其时间间隔较长，无法满足制药过程中对产品质量的即时要求。
而采用在线PAT技术，可以进行实时的过程监测和控制。
例如，在药物生产过程中，利用光学传感器可以实时监测反应物的浓度变化，或者利用液相色谱技术在线分析溶液中残留的有机溶剂，以确保反应过程的质量控制。
另外，利用近红外光谱技术也可以实时监测颗粒的大小分布，从而优化制药工艺。
此外，PAT技术还在制药过程中的产品质量评估和控制上发挥着重要作用。
制药过程中，产品质量常常通过离线方法在产品成品阶段进行评价，这往往需要长时间才能获得结果。
然而，利用PAT技术进行在线产品质量评估，可提供实时的产品质量数据，帮助制药企业迅速判断产品的合格性。
例如，利用多光谱成像技术可以在线监测制药过程中的多个物理性质，如颜色、形状和尺寸分布等，从而可以在过程中及时调整并控制产品的质量。
过程分析技术(PAT)在药物生产过程中的应用
过程分析技术(PAT)在药物生产过程中的应用PAT (Process Analytical TeChnology)是一种通过及时测量原材料和加工过程的关键质量属性和 性能属性来设计、分析和控制制造的系统，其目标是确保最终产品质量。
在制药领域，PAT 理念最早源于1993年AOAC 发起的一次论坛，后于2004年由美国FDA 正式发布关于PAT 的制药工业知道原则，使得越来越多的制药企业开始重视QbD (Quality by Design)理念， 并开始引入PAT 以实现药品生产过程的全程监控来更好地保证药品质量。
2022年11月"ICH Q13原料药和制剂的连续制造“发布意味着连续流制药的方法被正式纳入国际药品监管指 南之中。
推动制药企业采用连续工艺，提高生产过程的灵活、可控，提高效率和质量。
在ICH Q13中也明确提到了连续流制药过程中部署PAT 技术的必要性。
PAT 技术的类型FDA 提出的PAT 技术包括3种类型:线内检测(in-line)、在线检测(on-line)、近线检测(at-line)。
PAT 技术检测方法检测方法特点近红外光谱(NIR) 快速、无损、同时测定多种性质 拉曼光谱(Raman) 快速实现药物晶型实时监测 动态光散射(MALS) 生物制剂聚集状态实时监测 紫外-可见光谱(UV-Vis) 药物的鉴别、检查和含量测定 核磁共振(NMR)药物定性、定量测定 X 射线荧光(XRF)元素分析和定量 气相色谱(GC) 杂质监测、溶剂残留测定液相色谱(LC)杂质检测、含量测定、聚集体测定、电荷异质性测 工质谱(MS)杂质监测、主成分监测、产品属性监测PAT 技术模型建立方法将PAT 技术用于制药过程监测时，为了获得待测关键工艺参数或关键质量属性，需要通过合 适的算法建立定性或定量多元分析模型。
定性分析模型需要用到模式识别方法，包括监督模 型On-line（在传感器和分析仪器监测： 滴度、细胞密度、细胞培养基、 关键质量属性、关键过程参数 分析仪器监刑：关键质量属性、关键过程参数 In-line （线内）・ 无取样过程 ・探针属干工艺过程一部分・ 分析时间＜1 s ・ 通常监测一个变量 传感褴监测： 温度,pH,溶解氧含量.C02.电导率等自动分析分析时间：秒一分 检测多个变量值接近工艺过程的分析 分析时间：分一小时一天 多属性数据（距离判断、K•最邻近、线性判别分析等）和无监督模型（主成分分析、聚类分析等）；定量分析模型常用的分析方法包括主成分分析、偏最小二乘法、人工神经网络等。
发酵工业制药par
由于必须从随机的经典式筛选转向理性筛选， 应依据抗生素的作用机制、细菌的耐药机制等设计 筛选模型。
四、新型生物药物的筛选
常规筛选技术 琼脂扩散法（又称杯碟法）：在接有试验菌的琼脂 平板上放上玻璃或不锈钢的无底小杯（常称牛津杯 ），向杯内滴入待检的接抗菌发酵液，保温培养， 抗生素由小杯渗透到周围的琼脂中，抑制细菌生长 ，因此在小杯周围形成一个透明圈。圈的直径决定 于抗生素的浓度。
五、新型生物的生物合成
微生物药物合成的基本途径 非核酸的嘌呤碱和嘧啶碱 非核酸的嘌呤碱和嘧啶碱不同于正常核酸上的 碱基，而是以正常碱基经过化学修饰形成的。与菌 体内核苷酸的合成途径不同，可以直接利用培养基 中的各种嘌呤碱基核苷酸
五、新型生物的生物合成
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微生物药物合成的基本途径
吩恶嗪酮是一些次级代谢产物的一个基本结 构，其生物合成前提是色氨酸和一些代谢物。它 们先形成4-甲基-3-羟基-邻氨基苯酸在吩恶嗪酮 合成酶的催化下被氧化脱水形成吩恶嗪酮。
四、新型生物药物的筛选
常规筛选技术 此法常用来测定抗生素的效价，即是用抗菌效力表 示的抗生素有效含量。
四、新型生物药物的筛选
添加标题
常规筛选技术
添加标题
为底层。然后将冷却至约50℃的培养基与适量质
添加标题
测定方法：将制备好的培养基倾注20ml于双碟中
添加标题
控菌株的菌悬液混合，迅速摇匀，倾注4ml覆盖底
微生物药物合成的基本途径
次级代谢产物中的构建单位称之为生源。一般次
级代谢产物的生源都是直接或间接地来自于微生
物代谢过程中产物的一些中间产物或是初级代谢
产物，这些物质有的直接作为次级代谢产物的前
分析技术在制药工业中的应用及监管考量
分析技术在制药工业中的应用及监管考量摘要：过程分析技术（PAT）是使用一系列的工具，通过在线工艺分析仪器对原材料、在线物料以及工艺过程的关键质量参数和性能特征进行及时测量，来设计、分析和控制生产加工过程，准确判定中间产品和最终产品质量状况的技术。
PAT中的“分析”是一个包括化学、物理、微生物学、数学和风险分析在内的多学科综合分析方式，其核心是不以某个固定时间点来判定工艺过程终点，而是以目的产物是否达到了质量要求来决定。
其目标是促进对工艺过程的了解，只有透彻地了解了工艺过程，才能控制工艺过程，从而保证产品的质量一致性。
关键词：过程分析技术；过程控制；制药工业；应用；监管1PAT的应用1.1在原料药生产过程中的应用目前PAT在原料药生产过程中的应用大多集中在合成、精制和结晶环节，通过PAT跟踪反应过程，不仅能了解起始原料消失和产品生成的过程，还能够发现瞬间存在的中间体。
例如使用NIR光谱监控粉末和固体物质，可以不用进行样品的制备或转换，实时对产品生产进程进行控制。
原料药的合成过程通常是化学反应过程，可通过在线核磁技术检测反应过程，检测聚合反应和测定聚合物的结构特征，进行复杂混合物的反应平衡和动力学研究。
原料药精制过程通常与最终产品的杂质和收率直接相关。
利用化学计量方法将NIR光谱特征和物质浓度等性质进行关联，建立用于表征样品（或过程）特定性质的NIR光谱分析方法，可以保证产品的实时放行，比传统的生产过程控制方法更能保证产品的质量，如肝素钠精制过程中NIR光谱模型的建立可提升肝素钠的质量、增加产品收率、加快放行速度。
大部分原料药都是晶体产品，其关键质量属性一般包括纯度、晶型、粒度分布、多晶型等。
传统结晶过程控制一般通过时间、温度、溶液浓度等参数进行，并且需要在整个结晶过程进行高频的取样检测，无法直观控制结晶过程。
PAT的应用可以对结晶的全过程进行监控，比如通过在线红外可以展现药品晶型的变化。
1.2在生物药生产过程中的应用近20年来全球工业生物技术产业，尤其是生物医药和大宗化学品的生物制造技术产业发展迅猛。
PAT在制药行业的应用 作业
单选题1、PAT是一个通过（）来设计、分析和控制生产的系统，它在工艺过程中测量原料和中间物料的（）及（），确保（）。
A、实时测量、关键质量属性、工艺的性能、最终产品的质量B、在线测量、关键质量属性、工艺参数、最终产品的质量C、实时测量、质量标准、关键工艺参数、最终产品的质量D、在线测量、质量标准、工艺的性能、最终产品的质量E、以上都不正确2、PAT包括以整合方式进行的（）。
A、化学、物理、计算机、数学和风险分析B、化学、物理、工艺、数学和风险分析C、化学、物理、微生物、数学和风险分析D、化学、物理、微生物、数学和统计分析E、以上都不正确3、PAT应用的最低水平是（）。
A、对过程仪器提供的数据流经过合适的处理，从中提取出相对有意义的过程“特征”来监测生产过程B、对控制空间的解释更为确切，理解过程控制和过程变化管理以及产品质量的实时保证之间的关系，可实现产品指标的实时放行C、通过挖掘源自多个数据流之间的相互关系，对过程有更深入的理解，实现对感兴趣的产品关键质量属性进行实时监测，并给出与关键工艺参数的关系D、A和C都正确E、以上都不正确4、PAT应用的最高水平是（）。
A、对过程仪器提供的数据流经过合适的处理，从中提取出相对有意义的过程“特征”来监测生产过程B、对控制空间的解释更为确切，理解过程控制和过程变化管理以及产品质量的实时保证之间的关系，可实现产品指标的实时放行C、通过挖掘源自多个数据流之间的相互关系，对过程有更深入的理解，实现对感兴趣的产品关键质量属性进行实时监测，并给出与关键工艺参数的关系D、A和C都正确E、以上都不正确5、PAT的三种类型是（）、（）、（）。
A、离线检测、在线检测、线内检测B、近线检测、在线检测、线内检测C、近线检测、在线检测、线下检测D、离线检测、在线检测、线下检测E、以上都不正确6、在线检测的英文是（）。
A、At lineB、In lineC、Off lineD、On lineE、以上都不正确7、线内检测是（）。
国外PAT(过程分析技术)在制药中的应用
国外PAT在制药工业的应用摘要：从过程分析技术的定义与其技术介绍入手，简单地叙述了FDA对PAT的观点以及PAT与制药装备的关系简述了过程分析技术，陈述了国外PAT在制药工业的应用。
关键词：过程分析(PAT)；制药工业生产；应用；光谱；色谱；质谱；国外过程分析技术（Process Analytical Technology，下简为PAT）在前几年就被用于精细化工产品的分析与制备，但这几年国际上正逐渐应用于制药工业。
在过程分析技术应用方面，我国起步很晚，且研发与制造此类产品的企业较少，特别是其与制药装备相结合的应用尤为罕见。
为了使我国制药装备技术水平的进一步提高，以赶超此领域的国际水平，因此有必要在此介绍一下国际上过程分析技术在制药生产与装备方面的应用，以唤起有志之士为此努力。
1 PAT技术的概要PAT是一个系统，即作为生产过程的分析和控制，是依据生产过程中的周期性检测、关键质量参数的控制、原材料和中间产品的质量控制及生产过程，确保最终产品质量达到认可标准的程序。
PAT技术大致分为：多变量数据获得和分析工具，现代工艺过程分析工具，工艺过程、终点监控和控制工具，持续性改进和信息管理工具。
PAT方法主要有光谱、色谱、质谱与联用等方法。
1.1光谱法光谱法有原子发射光谱法(AES)、原子吸收光谱法(AAS)、紫外-可见吸收光谱法、红外光谱法等。
其中：(1)原子发射光谱法是常见方法之一，但不能给出物质分子的有关信息，且类似氧、氨、卤素等尚无法检测；(2)原子吸收光谱法的应用较广，测定的元素有70多种，可用间接原子吸收法测定非金属和有机化合物，但多元素同时测定尚有困难；(3)紫外-可见吸收光谱法多用于研究具有共轭双键结构分子，常用于痕量分析、发光探针和分子取向测定；(4)红外光谱法是PAT中较常用的复杂分析技术，这是由于各种化合物均有红外吸收现象。
按光谱区域分为远红外、中红外、近红外，最重要的应用是中红外区的有机化合物结构鉴定。
过程分析技术在皮肤递药制剂先进制造中的应用
过程分析技术在皮肤递药制剂先进制造中的应用
王一点;罗华菲
【期刊名称】《中国药品标准》
【年(卷),期】2024(25)2
【摘要】过程分析技术(PAT)对于提高皮肤递药制剂制造过程的过程控制和质量保证具有重要意义。
本文综述了PAT技术在皮肤递药制剂先进制造中的应用,介绍了PAT与化学计量学的基本情况,总结了常用的PAT工具及其在近年的具体应用实例。
未来,PAT将在皮肤递药制剂制造过程中发挥更大的作用,但在此方面的研究还非常稀缺。
【总页数】9页(P109-117)
【作者】王一点;罗华菲
【作者单位】中国医药工业研究总院医药先进制造国家工程研究中心;中国药科大
学药学院药剂系
【正文语种】中文
【中图分类】R921.2
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造技术发展——记“2012汽车先进制造技术交流会暨数控机床重大专项成果一汽集团推广应用交流会”成功举办(上)3.业界精英汇聚长春畅谈汽车先进制造技术发展——记“2012汽车先进制造技术交流会暨数控机床重大专项成果一汽集团推广应用交流会”成功举办(下)4.皮肤递药制剂的体外渗透试验方法学研究及应用进展
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新版药品管理法下的PAT
新版药品管理法下的PAT本帖最后由山顶洞人于 2020-5-13 11:38 编辑新版《药品管理法》在2019年12月1日已经正式施行，突如其来的疫情让大家对这次修订更加重视。
我国引进和实施"药品生产质量管理规范"(GMP) 已有24年的历史，随着新版《药品管理法》的颁布实施，施行了20多年的GMP认证将正式退出历史舞台。
虽然取消了GMP认证，但并不意味着不需要符合GMP的要求，相反，新版《药品管理法》规定从事药品研制应当遵循药物非临床研究质量管理规范(GLP)、药物临床试验质量管理规范(GCP)，从事药品生产、经营，原料、辅料都需要符合药品生产质量管理规范(GMP)和药品经营质量管理规范(GSP)要求，并且加强了药品运输管理。
药品管理以人民健康为中心，建立科学、严格的监督管理制度，全面提升药品质量，保障用药安全、有效、可及。
那么，针对制药企业，除了按照国家法规要求加强监督管理，建立质量管理体系之外，如何可以加强药品生产质量，提高产量和生产效率，实现自动化，减少不合格批次和产品召回，节约成本，提升竞争力呢？PAT过程分析技术为了确保cGMP实现，FDA在2004年发布了PAT白皮书，提到PAT的推广战略是通过PAT使企业通过CMC和cGMP 的审查。
PAT(过程分析技术)定义为"通过在生产过程中及时测量起始物料与过程物料以及工艺的关键质量与性能特性，并以确保成品质量为目标设计、分析与控制制造的系统。
" PAT可以测量原材料、中间体与产品，测量可提供重要的数据，以便于了解工艺变量对于基于化学、生物过程或颗粒系统的影响方式。
PAT为测量之前未知的中间体、机理与终点提供了机会，可在研发、放大生产与制造过程中采用。
从过程运行的信息化架构来看，PAT处于过程信息系统的执行层，即制造执行系统(MES)之下。
对比于传统的MES架构，引入PAT 使得MES对过程的了解得到了很大加强，这也是FDA 推广PAT 的主要用意所在。
使药品生产更流畅、高效——PAT技术和清洁方案促进了包衣和药丸造粒技术的发展
使药品生产更流畅、高效——PAT技术和清洁方案促进了包
衣和药丸造粒技术的发展
Sabine Mühlenkamp
【期刊名称】《流程工业》
【年(卷),期】2008(000)015
【摘要】药品的包衣和有效药物成分的载体材料对药效起着重要作用，并推动着包衣和药丸造粒技术的发展，本文介绍了一种新的软件系统．其中包括的检测技术保障了药品生产过程的流畅和高效。
【总页数】1页(P51)
【作者】Sabine Mühlenkamp
【作者单位】PROCESS德文版特约撰稿人
【正文语种】中文
【中图分类】TQ441.41
【相关文献】
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单选题
1、PAT是一个通过（）来设计、分析和控制生产的系统，它在工艺过程中测量原料和中间物料的（）及（），确保（）。
A、实时测量、关键质量属性、工艺的性能、最终产品的质量
B、在线测量、关键质量属性、工艺参数、最终产品的质量
C、实时测量、质量标准、关键工艺参数、最终产品的质量
D、在线测量、质量标准、工艺的性能、最终产品的质量
E、以上都不正确
2、PAT包括以整合方式进行的（）。
A、化学、物理、计算机、数学和风险分析
B、化学、物理、工艺、数学和风险分析
C、化学、物理、微生物、数学和风险分析
D、化学、物理、微生物、数学和统计分析
E、以上都不正确
3、PAT应用的最低水平是（）。
A、对过程仪器提供的数据流经过合适的处理，从中提取出相对有意义的过程“特征”来监测生产过程
B、对控制空间的解释更为确切，理解过程控制和过程变化管理以及产品质量的实时保证之间的关系，可实现产品指标的实时放行
C、通过挖掘源自多个数据流之间的相互关系，对过程有更深入的理解，实现对感兴趣的产品关键质量属性进行实时监测，并给出与关键工艺参数的关系
D、A和C都正确
E、以上都不正确
4、PAT应用的最高水平是（）。
A、对过程仪器提供的数据流经过合适的处理，从中提取出相对有意义的过程“特征”来监测生产过程
B、对控制空间的解释更为确切，理解过程控制和过程变化管理以及产品质量的实时保证之间的关系，可实现产品指标的实时放行
C、通过挖掘源自多个数据流之间的相互关系，对过程有更深入的理解，实现对感兴趣的产品关键质量属性进行实时监测，并给出与关键工艺参数的关系
D、A和C都正确
E、以上都不正确
5、PAT的三种类型是（）、（）、（）。
A、离线检测、在线检测、线内检测
B、近线检测、在线检测、线内检测
C、近线检测、在线检测、线下检测
D、离线检测、在线检测、线下检测
E、以上都不正确
6、在线检测的英文是（）。
A、At line
B、In line
C、Off line
D、On line
E、以上都不正确
7、线内检测是（）。
A、样品经取样、分离、尽可能接近生产线进行测定
B、样品取自生产过程中，也可再返回生产线中的测定
C、样品不离开生产线，可以是嵌入式或非嵌入式的测定
D、与在线检测一样
E、以上都不正确
8、生产操作人员称量配料前，采用手持式拉曼光谱仪对物料进行快速鉴别是（）。
A、离线检测
B、近线检测
C、在线检测
D、线内检测
E、以上都不正确
9、连续制造是（）。
A、指以不间断的方式添加、处理和移除物料的过程
B、指自动化生产过程
C、指包装自动化生产过程
D、没有实时放行检测的生产过程
E、以上都不正确
10、PAT是（）和（）的基础。
A、连续制造、智能制造
B、自动化、连续制造
C、自动化、信息化
D、信息化、连续制造
E、信息化、智能制造
11、制药行业应用PAT有哪些获益？（）
A、通过使用在线、线内和/或近线检测和控制来缩短生产周期
B、预防不合格、报废和返工
C、实时放行
D、提高自动化程度，以改善操作人员安全性并降低人为差错
E、以上都正确
12、以下说法哪一种是正确的？（）
A、石化行业比制药行业更晚应用PAT
B、中药提取和生物制药的工艺更复杂，不能应用PAT
C、PAT不能改善能源和物料的利用并提高产能
D、PAT可以促进连续制造，以提高效率和控制变异
E、以上都不正确
13、请选出所有的PAT常用的技术工具。
（）
A、振动光谱、声学
B、振动光谱、热逸散率、色谱
C、振动光谱、声学、色谱、激光衍射
D、振动光谱、声学、热逸散率、激光衍射
E、振动光谱、声学、热逸散率、色谱、激光衍射
14、（）是目前药物分析中用途最广的PAT 方法。
A、拉曼光谱法
B、近红外光谱法
C、紫外-可见光谱法
D、溶解度
E、pH
15、近红外光谱法在固体制剂生产中常被用于（）。
A、化学原料鉴定
B、湿法制粒监测
C、干燥重点判断
D、混合均匀性
E、以上都正确
16、我国制药行业应用PAT的现状是（）。
A、缺少相应的法规、技术指导原则和GMP要求
B、主要用于研发，商业化生产应用较少
C、依赖于设备供应商的制药企业多，具有独立研发能力的制药企业少
D、采用进口设备多，采用国产设备少
E、以上都正确
17、已上市的片剂如在生产过程中制粒工序改用PAT，可以（）。
A、按注册变更申报
B、按创新产品注册申报
C、不需要注册申报
D、不需要注册申报，但要按照药品GMP要求进行企业内部的变更审批
E、不需要注册申报，但要做工艺验证
18、应用PAT对制药生产的中间过程进行控制时，应（）。
A、选择与产品关键质量属性有关联的关键工艺参数
B、做好数据的趋势分析
C、在累积数据的过程中加深对生产工艺的理解
D、建立工艺传感器或PAT设备出现故障时的应急程序
E、以上都正确
19、以下哪一种说法不正确？（）
A、实时放行检测可按变更质量标准申报注册
B、实时放行检测需要一定年限或生产批次累积的数据
C、如果已批准的实时放行检测方法确定某一产品（活性成分或成品）的结果为非期望值或不可接受时，再想对产品做实际检测是可接受的
D、应编制实时放行检测总计划，通过药品质量体系将此总计划适当整合并加以控制
E、在实时放行检测缺乏信息因素条件下，如分析设备出现故障，则允许进行放行产品的最终检测
20、PAT应用涉及的工艺计算机系统（）。
A、数据的安全性与可靠性不重要
B、可以与外网连接
C、不需要经过验证
D、不需要考虑备份
E、以上都不正确
答案：
01-05题答案：C A D D B
06-10题答案：D B B A C
11-15题答案：B D B A D
16-20题答案：D B D B D
本次得分= 非主观题分数+ 主观题分数= 100.0 + 0.0 = 100.0分。