基于配体的药物与设计.

PRESS ( y pred yexp )2
QLOO 1 PRESS 2 ( y y ) pred mean
优点：物理化学意义明确
Hansch方程中的各个变量都有明确的物理化学意义，可以 用来解释和推测药物分子的作用机理，进而指导新药的设计， 因此在药物设计中取得了广泛的应用。例如当系数a大于0时， 表示增加化合物的疏水性可以提高化合物的活性，如果ρ小于0， 表示强的给电子基团可以提高化合物的活性等。
QSAR的统计分析和评价
有很多内部检验的方法可以用来估测一个模型的拟合能力、稳定性 和内部预测能力，如拟和相关系数、交互检验、Y 随机和各种残差表 示方式（均方根误差、标准偏差等）等。
相关系数(R)Biblioteka R(y 1 (yexp
y pred ) 2 ymean ) 2
exp
标准偏差(s)
s
比较分子力场分析法（CoMFA）
比较分子相似因子分析法 （CoMSIA）
CoMFA的计算步骤
1.确定化合物的活性构象 2.分子的叠加：首先必须必须保证所有分子在三维网格中取向一致。
通常以活性最大的化合物的最优构象作为模板，其余分子都和模板分子 骨架上的相应原子重叠。
CoMFA的流程图
3.建立网格，计算场效应：将重叠好的分子放在一个足够大的三
2 ( y y ) exp pred
n k 1
R, F越高，s越 小，表明模型 的拟合能力越 强
F检验值
F
R 2(n k 1) k(1 R )2
最常用交互检验方法：留一法（leave-one-out）
QSAR预测能力评估的主要方法之一
交互检验：依次从N个样本中抽出1个样本，用剩下的N-1个样本来 建立构效关系模型，然后用建立的模型预测抽取出来的1个样本的 活性，重复这个操作，直到所有样本都被抽去和预测。然后，计算 预测误差的平方和PRESS和交互检验相关系数rcv 。
维网格中，该网格按一定步长均匀划分产生格点；每个格点上用一个
探针原子（如Csp3+）在网格中以一定的步长移动（通常2nm），计算
格点上探针与化合物相互作用能（一般是立体场、静电场），以此确 定化合物周围各种力场的空间分布。
4.偏最小二乘法分布：首先用交叉验证法检验所得模型的预测能
力，并确定最佳主成分数，再以得出的最佳主成分对变量进行回归分 析，拟合QSAR模型。
的应用将更为广泛。
QSAR与药效团比较
共同点：
两者均研究具有同类活性的一系列化合物与靶点相互作用，并认定 其活性部位是一致的。
不同点：
定量构效关系QSAR 药效团 研究不同结构类型的多种先导化合 物的构效关系，更体现了活性配体 分子的抽象特征。涵盖了设计新的 配体分子所需要的三维结构信息， 为我们发现先导化合物新结构类型 特供有效途径。
表示化合物上取代基对化学反应的影响。
指示变量
指示变量：常用于线性自由性相关分析中描述某些不能用连 续性变量说明的某种特征。
通常指示变量的值可为0或1，以表示该结构特征的有无。
该参数属于一种经验性参数，在方程中可以表示某些特定结 构特征对活性的贡献。 举例：具有光学异构体的系列化合物，可应用指示变量将右 旋定为1，左旋定为0
log(1 / C ) a log P bEs d
C为化合物产生某种特定生物活性（如ED50，ID50或 MIC等）的浓度，其中logP是疏水参数， Es是立体 参数，σ是电性参数。a, b, ρ，d是方程系数 Hansch模型的提出标志着药物定量构效关系研究的开始， 也被认为从盲目药物设计过渡到合理药物设计的重要标志。 Hansch模型揭开了经典QSAR研究的篇章，成为QSAR发 展历史中的里程碑。
研究的是基于同一母核（或骨架） 的系列化合物，侧重于对先导化合 物的优化
1.定义
药效团：指某一活性化合物中，对其活性有着重要影响的一部
Hansch 方法
定量构效关系 QSAR
三维定量构效关 系3D-QSAR
CoMFA 方法
基于配体的药物 设计
药效团
QSAR的定义
QSAR：从定量角度运用数学模型来研究药物化 学结构因素与特定生物活性强度之间的关系。
QSAR的发展史
◆ 19世纪中叶，科学家开始把QSAR作为现代药物设计的重 要研究方法。 ◆ 1900年前后，Meyer和Overton分别观察到一些简单有 机分子的相对麻醉作用与其脂水分配系数呈平行关系。 ◆ 20世纪60年代，Hansch和藤田借鉴有机化学中有关取代 基电性效应对反应活性的定量分析原则，并进一步外推到 构效关系的研究中，才真正确立了定量构效关系方程。
5.用三维等势线系数图显示QSAR方程，体现结构和活性关系。
图中各取代基性质及方位变化对活性的影响用不同颜色表示。用户可进
一步设计新的化合物，并预测其活性。
国外应用CADD成功的实例
国内药物设计成功的实例
比较分子相似因子分析法（CoMSIA）
氢键
CoMSIA作为SYBBYL一个模板已经实现商业化，预计今后
3.二维定量构效关系
Hansch方法
2D-QSAR
Free-Wilsom方法 分子链接性指数法
经典的QSAR模型——Hansch模型
1964年，Hansch和Fujita等人提出，分子的生物活性主要是 由其静电效应、立体效应和疏水效应决定的，并且假设这三 种效应彼此可以独立相加。据此提出Hansch模型：
基于配体的药物设计
基于受体的药物设计：在已知生物大分子靶点结构 的情况下，直接考虑药物与靶点的相互作用来进行 药物设计。
量体裁衣
量衣裁衣
基于配体的药物设计：在生物靶点未知的情况下， 通过研究与靶点具有特异性结合配体的结构性信息， 发现先导化合物的方法。
基于配体的药物设计流程
二维定量构效关系 2D-QSAR
在Hansch方法的指导下，人们成功地设计了诺氟沙星等喹 诺酮类抗菌药。
Br X Y
CH3 N
Hansch模型应用举例
一系列抗肾上腺素的活性化合物
Hammett常数
立体参数 疏水性参数
CH3
17
Hansch模型应用举例
预测结果
4.三维定量构效关系
分子性状分析法（MSA）
举例几何法（DG）
3D-QSAR