药物化学第七版循环系统药物
药物化学(第七版)第一章
原பைடு நூலகம்抑制剂
洛伐他丁
普萘洛尔
氯吡格雷 塞氯匹定 抗血栓药 阿司匹林
拉贝洛尔
醋丁洛尔 肼屈嗪 作用于血管平
氟桂利嗪
Diltiazem
钙通道阻滞剂
奎尼丁
维拉帕米
硝苯地平
心血管疾病 治疗药物
地高辛 福辛普利
滑肌药物和作 用于交感神经 胍乙啶 利血平 末梢药物
烟酸 非诺贝特 影响胆固醇和 甘油三酯代谢 药物 氯贝丁脂
OH OH OH OH OH OH Sugar HOOC OH
HO HO HO HO HO HO Sugar HO HOOC
缬沙坦
血管紧张素II 受体拮抗剂 厄贝沙坦
缬沙坦 吗多明
酚妥拉明
氟伐他丁 HMG-CoA还 阿托伐他汀
NO供体药物 硝酸甘油
b-受体阻滞剂
噻吗洛尔
酚苄明 作用于a肾上 腺素受体的药 特拉唑嗪 可乐定 物
药物化学形成
植物 19世纪初，从植物中提取有机化合物 阿片：吗啡 古柯叶：可卡因 颠茄：阿托品 金鸡纳：奎宁 19世纪中期，从有机化合物中寻找活性物质 水合氯醛用于镇静 乙醚用于麻醉 1899年，阿司匹林作为解热镇痛药上市，开创了 用化学方法改变天然化合物的化学结构
发展（二十世纪）
天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表
年代 1950 1951 1952 1953 1953 1960 1966 1970 1972 1983 1988
天然物的分离、结构阐明、合成 胡萝卜素全合成成功 麦角生物碱结构阐明 吗啡全合成成功 胰岛素结构阐明 发现利血平 Vit D3 全合成成功 PGE1 绝对构型确定 甲状腺释放因子全合成成功 Vit B12 全合成成功 青蒿素全合成成功 青蒿素新药上市作为药用
药物化学第七版重点药物
P136
CH3 NH N O CH3 CH3 CH3
利多卡因 Lidocaine 酰胺类局麻药
本品为酰胺类局麻药。血液吸收后或静脉给药，对中枢神经系统有明显的 兴奋和抑制双相作用，且可无先驱的兴奋，血药浓度较低时，出现镇痛和 嗜睡、痛阈提高；随着剂量加大，作用或毒性增强，亚中毒血药浓度时有 抗惊厥作用；当血药浓度超过5mg· ml-1可发生惊厥。本品在低剂量时，可 促进心肌细胞内K+外流，降低心肌的自律性，而具有抗室性心率失常作用； 在治疗剂量时，对心肌细胞的电活动、房室传导和心肌的收缩无明显影响； 血药浓度进一步升高，可引起心脏传导速度减慢，房室传导阻滞，抑制心 肌收缩力和使心排血量下降。 利多卡因的局麻效能与持续时间均较普鲁卡因强，但毒性也较大。在肝内 代谢的去乙基代谢产物（单乙基甘氨酰胺二甲苯），仍具有局麻性能，毒 性加大，再经酰胺酶进一步降解随尿排出，用量的 10%则以原形排出。 代谢物单乙基甘氨酰二甲苯胺（MEGX）及甘氨酰二甲苯胺（GX）具有药 理活性，持续静滴24小时以上者，代谢产物可产生治疗及中毒作用。静注 后半衰期α约10分钟，β约1～2小时
P134
CH3 O N O CH3
普鲁卡因 Procaine
H2N
本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后又麻痹感，易溶于水，略溶 于乙醇，微容易三氯甲烷，几乎不容于乙醚，在空气中稳定，但对光敏感应避光 保存 具有芳伯胺结构 → + 稀盐酸 + 亚硝酸钠 → 重氮盐 → + 碱性β-萘酚 → 偶氮颜料 (猩红色)。
P146
O OH
N H
普萘洛尔propranolol,
药用品为外消旋体，对热稳定，在酸性溶液中 溶解，侧链氧化分解后其水溶液与硅钨酸反应 呈淡红色沉淀
药物化学第四章习题及答案
第四章循环系统药物4-1.非选择性B -受体拮抗剂propra no lol的化学名是A. 1-异丙氨基-3-[对-（2-甲氧基乙基）苯氧基卜2-丙醇B. 1- （2，6-二甲基苯氧基）-2-丙胺C. 1-异丙氨基-3- （1-奈氧基）-2-丙醇D. 1 , 2, 3-丙三醇三硝酸酯E. 2 , 2-二甲基-5- （2, 5-二甲苯基氧基）戊酸4-2.属于钙通道阻滞剂的药物是：B“H —…O OH4-3. Warfarin sodium 在临床上主要用于：DA. 抗高血压B.降血脂C. 心力衰竭D. 抗凝血E.胃溃疡4-4.下列哪个属于Vaughan Williams抗心律失常药分类法中第川类的药物： A A. 盐酸胺碘酮B.盐酸美西律C.盐酸地尔硫卓D.硫酸奎尼丁E.洛伐他汀4-5.属于Ang U受体拮抗剂是：EA. ClofibrateB. LovastatinC. DigoxinD. NitroglycerinE. Losartan4-6.哪个药物的稀水溶液能产生蓝色荧光： AA. 硫酸奎尼丁B.盐酸美西律C.卡托普利D.华法林钠E.利血平4-7. 口服吸收慢，起效慢，半衰期长，易发生蓄积中毒的药物是： DA.甲基多巴B.氯沙坦C.利多卡因D.盐酸胺碘酮E.硝苯地平4-8.盐酸美西律属于（B）类钠通道阻滞剂。
A. I aB. I bC. I cD. IdE.上述答案都不对4-9.属于非联苯四唑类的Ang U受体拮抗剂是：AA.依普沙坦B.氯沙坦C.坎地沙坦D.厄贝沙坦E.缬沙坦4-10.下列他汀类调血脂药中，哪一个不属于2-甲基丁酸奈酯衍生物？EA.美伐他汀B.辛伐他汀C.洛伐他汀D.普伐他汀E.阿托伐他汀二、配比选择题[4-11~4-15 ] A.利血平B.哌唑嗪C.甲基多巴D.利美尼定E.酚妥拉明4-11.专一性1受体拮抗剂，用于充血性心衰B4-12.兴奋中枢2受体和咪唑啉受体，扩血管D4-13.主要用于嗜铬细胞瘤的诊断治疗E4-14.分子中含邻苯二酚结构，易氧化；兴奋中枢2受体，扩血管C4-15.作用于交感神经末梢，抗高血压A[4-16~4-20 ]A. 分子中含巯基，水溶液易发生氧化反应B. 分子中含联苯和四唑结构C. 分子中有两个手性碳，顺式d-异构体对冠脉扩张作用强而持久D. 结构中含单乙酯，为一前药E. 为一种前药，在体内，内酯环水解为--羟基酸衍生物才具活性4-16. Lovastatin E 4-17. Captopril A 4-18. Diltiazem C4-19. En alapril D 4-20. Losarta n B三、比较选择题[4-21~4-25 ] A.硝酸甘油B.硝苯地平C.两者均是D.两者均不是4-21.用于心力衰竭的治疗D 4-22. 黄色无臭无味的结晶粉末B 4-23.浅黄色无臭带甜味的油状液体A4-24.分子中含硝基C 4-25.具挥发性，吸收水分子成塑胶状A[4-26~4-30 ]A. Propra nolol hydrochlorideB. Amiodaro ne hydrochlorideC. 两者均是D.两者均不是4-26.溶于水、乙醇，微溶于氯仿A4-27.易溶于氯仿、乙醇，几乎不溶于水B4-28.吸收慢，起效极慢，半衰期长B4-29.应避光保存C4-30.为钙通道阻滞剂D四、多项选择题4-31.二氢吡啶类钙通道阻滞剂类药物的构效关系是：ABCDEA. 1 ，4-二氢吡啶环为活性必需B. 3，5-二甲酸酯基为活性必需，若为乙酰基或氰基活性降低，若为硝基则激活钙通道C. 3，5-取代酯基不同，4-位为手性碳，酯基大小对活性影响不大，但不对称酯影响作用部位D. 4-位取代基与活性关系（增加）：H <甲基< 环烷基< 苯基或取代苯基E. 4-位取代苯基若邻、间位有吸电子基团取代时活性较佳，对位取代活性下降4-32.属于选择性1受体拮抗剂有：AB E.A.阿替洛尔B.美托洛尔C.拉贝洛尔D.吲哚洛尔E.倍他洛尔4-33. Qui nidi ne 的体内代谢途径包括：ABDA. 喹啉环2'-位发生羟基化B. O-去甲基化C. 奎核碱环8-位羟基化D. 奎核碱环2-位羟基化E. 奎核碱环3-位乙烯基还原4-34. NO供体药物吗多明在临床上用于：ABCA.扩血管B.缓解心绞痛C.抗血栓D.哮喘E.高血脂4-35.影响血清中胆固醇和甘油三酯代谢的药物是：BD4-36.硝苯地平的合成原料有：B. D. E.A. B -萘酚B.氨水C.苯并呋喃D.邻硝基苯甲醛E.乙酰乙酸甲酯4-37.盐酸维拉帕米的体内主要代谢产物是：ABDA. N -去烷基化合物B. O-去甲基化合物C. N -去乙基化合物D. N -去甲基化合物E. S-氧化4-38.下列关于抗血栓药氯吡格雷的描述，正确的是：ABEA. 属于噻吩并四氢吡啶衍生物B. 分子中含一个手性碳C. 不能被碱水解D. 是一个抗凝血药E. 属于ADP受体拮抗剂4-39.作用于神经末梢的降压药有：BDA.哌唑嗪B.利血平C.甲基多巴D.胍乙啶E.酚妥拉明4-40.关于地高辛的说法，错误的是：ABCDA.结构中含三个-D-洋地黄毒糖B. C17上连接一个六元内酯环C.属于半合成的天然甙类药物D. 能抑制磷酸二酯酶活性E. 能抑制Na+/K+-ATP酶活性五、问答题4-41.以propranolol为例分析芳氧丙醇类B -受体拮抗剂的结构特点及构效关系。
药物化学第6章 循环系统药物题库
第6章循环系统药物选择题每题1分(c) 钙敏化剂类 (d) 钙拮抗剂类具有下列化学结构的药物是_______。
(a) Clonidine(中枢α一肾上腺素受体激动剂)(b) Enoximone(磷酸二酯酶抑制剂)(c) Methyldopa(中枢α一肾上腺素受体激动剂)(d) Phentolamine(α-受体拮抗剂)作为I类离子通道阻滞剂，Quinidine由于发生羟基化而失活的位尿液排出下列结构中属于ACEI的是_______。
通过松弛血管平滑肌而达到降压目的的．Hydralazine盐酸盐口服后用于治疗心绞痛的钙拈抗剂Verapamil的结构为_______。
具有下述结构的药物在临床上作为_______。
(a) AT2受体拮抗剂，抗高血压药(b) ACEI，抗高血压药(c) 钙拮抗剂，血管扩张剂(d) 潜在的NO供体药物，血管扩张剂下列哪一药物为治疗心绞痛的钙拮抗剂(c) 钙通道阻滞剂 (d) β-受体拮抗剂具有下述结构的化合物的药物名称为_______(a) Methyldopa (b) Amiodarone(c) Losartan (d) Nicardipine下列药物中，可同时对心脏和血管组织产生作用的钙拮抗剂是(d)把萘环换成了吲哚环具有下列结构式的药物是_______(a) 盐酸苯海拉明(b) 盐酸阿米替林(c) 盐酸哌替啶(d) 盐酸普萘洛尔第6章循环系统药物填空题1 每空1分填空题2每空1分填空题3 每空1分第6章循环系统药物概念题每题2分第6章循环系统药物问答与讨论题每题4分第6章循环系统药物合成/代谢/反应/设计题每题6分写出普萘洛尔代谢产物1.3分2.3分以α-萘酚为原料写出合成普萘洛尔路线每步2分，试剂为1分,以4-(2-甲氧基)乙基苯酚为原料合成美托洛尔每个数字所处溶剂为1分，产物分子式1分完成下列合成硝苯地平的合成路线1.2分2.2分3.2分完成盐酸地尔硫卓合成路线：1.2分2.2分3.2分完成地尔硫卓代谢产物1. 2分2. 2分3. 2分以下列化合物为原料合成盐酸美西律每个数字所列试剂与分子式各占1分完成美西律合成反应1.2分2.2分3.2分以下列两种化合物为原料合成盐酸胺碘酮药物每个数字所列试剂与分子式各占1分完成下列合成盐酸胺碘酮药物的路线1. 1分2. 1分3.1分4.2分5.1分写出以下列化合物为原料合成卡托普利路线每个数字所列试剂与分子式各占1分完成下列卡托普利合成路线1. 2分2.1分3.2分4.1分写出吉非罗齐代谢物1.1分2.1分3.1分4.1分5.2分写出以下列化合物为原料合成降脂药吉非罗齐的路线(1),(2),(3),(5)各1分，分子式(4)为2分完成降脂药吉非罗齐合成路线1. 2分2. 2分3. 2分以下列原料合成(+)-S-氯吡格雷(clopidogrel)(1), (4)，各1分；（2），（3）各2分完成下列S-氯吡格雷合成路线1.2分2.2分3.2分写出华法林合成路线每个数字所列试剂与分子式各占1分完成下列华法林合成路线1.2分2.2分3.2分。
药物化学 循环系统药 NO供体药物
6
抗心律失常药
心脏的活动有一定的自律性、应激性和传导性。心律 失常是由于不正常冲动的形成及传导障碍所致。临床表 现有心动过速型、心动过缓型和传导阻滞等类型。心动 过缓型、传导阻滞型可用阿托品或异丙肾上腺素治疗。 这里介绍的抗心律失常药主要用于心动过速型的治疗。
8
ⅠA类的钠离子通道阻滞剂
奎尼丁 160
普鲁卡因胺 160
奎尼丁（Quindine）)是从天然里面提取的生物碱， 最早发现并应用于临床的化学药物。 普鲁卡因胺(Procainamide)的作用与奎尼丁相似，但 更为安全，可口服或注射给药。
9
普鲁卡因胺
160
17
பைடு நூலகம்16
有效不应期 绝对不应期: 细胞在兴奋发生的当时以及兴 奋后最初的一段时间，无论施加多强的刺激也 不能使细胞再兴奋的这段时间。 相对不应期: 在绝对不应期之后，细胞的兴 奋性逐渐回复，在一定时间内，受刺激后可发 生兴奋，但刺激强度必须大于原来的阈强度的 这段时间。 有效不应期是相对不应期和绝对不应期的总 和。
7
抗心律失常药分类
I类抗心律失常药（钠通道阻滞剂）。 IA类(膜稳定剂), 通过与心肌细胞膜上的钠通道蛋 白结合使钠通道变窄或关闭，阻止钠离子内 流； IB类轻度阻滞钠通道，使其缩短复极化，提高颤动 阈值； IC类明显阻滞钠通道，使传导减慢。 Ⅱ类抗心律失常药（β受体拮抗剂），能竞争性地与 β-肾上腺素受体结合，而产生拮抗肾上腺素或β激 动剂的效应。 Ⅲ类抗心律失常药，即延长动作电位时程的药物。 Ⅳ类抗心律失常药（钙通道阻滞剂），具有抑制钙离 子内流、降低心脏舒张自动去极化速率而使窦房结冲 动减慢的作用。
4
硝酸酯类和亚硝酸酯类 这些药物作用机制
药物化学作业笔记整理
作用于受体的药物：1：外周神经系统药物：① M胆碱受体激动剂：氯贝胆碱 bethanechol chloride 毛果芸香碱 pilocarpine② M胆碱受体拮抗剂：硫酸阿托品 atropin sulphate 溴丙胺太林 propantheline bromide 派仑平 prirenzepine③ N胆碱受体：苯磺阿曲库铵 atracurium besylate 泮库溴铵 pancuronium bromide④肾上腺素受体：a.B 受体激动剂：肾上腺素：epinephrine 盐酸麻黄碱 ephedrine hydrochlorideB2受体激动剂：沙丁胺醇： salbutamol⑤组胺受体拮抗剂：作用于H1受体：马来酸氯苯那敏 chlorphenamine maleate 氯雷他定 loratadine 盐酸西替立嗪 cetirizine hydrochloride 咪唑斯汀 mizolastine2：作用于循环系统的药物：①肾上腺素受体：作用于：B1，B2受体：盐酸普萘洛尔 proprannolol hydrochloride②血管紧张素II受体拮抗剂：氯沙坦 losartan3：作用于消化系统的药物:① H2受体拮抗剂：西咪替丁 cimetidine 盐酸雷尼替丁 ranitidine hrdrochloride③5羟色胺受体拮抗剂：5-HT3受体拮抗剂：昂丹司琼 ondansetron④AchE受体：盐酸地芬尼多 difenidol hydrochloride⑤作用于多巴胺D2受体：马来酸硫乙拉嗪 thiethylperazine maltate 甲氧氯普胺metoclopramide 多潘立酮 dopaerridone作用于酶的药物：1：外周神经系统药物：①胆碱酯酶抑制剂: 溴新斯的明neostigmine bromide 盐酸多奈哌齐donepezilhydrochride2：作用于循环系统的药物①血管紧张素酶抑制剂(ACEI抑制剂)：卡托普利 catopril②羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（HMG-COA抑制剂）：洛伐他汀 lovastain3：消化系统药物：①质子泵抑制剂（H+/K+ - ATP 酶抑制剂）：奥美拉唑 omeprazole4：解热镇痛药与非甾体抗炎药①花生四烯酸环氧酶抑制剂：阿司匹林 asprin②环氧酶2抑制剂（cox-2）：吡罗昔康 piroxican 塞来昔布 celecoxib:5：抗肿瘤药物：①胸腺嘧啶合成酶抑制剂（TS）：氟尿嘧啶（fluorouracil）其作用机制为：在体内转变为fudrp 与TS结合，在于5,10-次甲基四氢叶酸酶作用。
药物化学 循环系统药 血脂调节药 苯氧基烷酸类
化学名：2-（4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯，
又称安妥明 。
它可以降低甘油三酯，尤其降低极低密度高
脂蛋白为主，降低酰酐环化酶，抑制乙酰辅酶A
的合成。
不良反应多，因胆结石造成的死亡率已超过
ht改tp://w善ww.冠klcol心.cn 病的死亡率。
6
代表药
吉非贝齐 190
化学名：2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基） 戊酸
吉非贝齐的代谢
1。苯氧基对位容易被氧化，芾位H容易被氧化，先氧
化成醇，再氧化成酸。
2。这些羧基与羟基都容易和葡萄糖醛酸成苷。
9
苯氧基烷酸类的构效关系
10
3
代表药
一、苯氧基烷酸类
氯贝丁酯 189
非诺贝特 189
最早用于临床的是氯贝丁酯，现在啡诺贝特 效果也比较好，它可以使用血液中间的胆固醇， 极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白下降，使得高 密Fra bibliotek脂蛋白的浓度增加。
4
代表药
氯贝丁酯 189
7
代表药
吉非贝齐的合成
合成主要有两大方法：一是乙酰乙酸乙酯的方法；丙 二酸二乙酯合成法（在丙二酸二乙酯的基础上先上甲 基，再上左边的基团），原料是溴化物（用碱催化）， 再水解，再脱一分子羧基，最后在α-H上一个甲基。
8
代表药
2
一、苯氧基烷酸类
苯基上面有一个氧，再有一个羧酸（乙酸） 的基团，最早认为体内的脂质的合成和乙酰辅 酶A有关，如果抑制了乙酰辅酶A的作用，就会 降低脂质的合成，开发出了这些苯氧乙醇类的 化合物。这里有氯贝丁酯，啡诺贝特等，最早 用于临床的是氯贝丁酯，现在啡诺贝特效果也 比较好，临床上也比较常用，它可以使用血液 中间的胆固醇，极低密度脂蛋白和低密度脂蛋 白下降，使得高密度脂蛋白的浓度增加。。
药物化学(第七版)第五章
NHCH3
E
结构特点
H N N
H N S HN NO2 . HCl
N N H
O N
S
H N N
碱性芳杂环或 碱性基团 含硫四原子链 平面型的“硫 脲基团”
NH2 N N H2N NH2 S S O N S O NH2
质子泵抑制剂
质子泵即是H+/K+-ATP酶 H+/K+-ATP酶催化胃酸分泌的第三步,使氢离子和钾 离子交换.
长期应用产生男性乳腺发育和阳痿, 妇女溢 乳.
咪唑环与P450酶结合可降低酶的活性,为酶抑制 剂, 合并用药时要注意.
2.组胺H2受体拮抗剂-呋喃类
盐酸雷尼替丁Ranitidine Hydrochloride
O N S
H N
1
2
NO2 HN . HCl
化学名:N`-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代] 乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐[N-[2-[[[5[(Dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio] ethyl]-N’methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloride
组胺H2受体拮抗剂的构效关系（SAR）
1. 氢键键合的极性基团 常见有效的氢键键合的极性基团（polar hydrogen-bonding group）如下：
O NCN NNO2 N H NHCH3 N H NSO2NH 2 NHCH3 N H O O N H N H N N H
G=
N
N H
NHCH3
N N H
S
发现及进展
2.《药物化学》第七版教案(第三章 中枢神经系统药物 第一节 镇静催眠药 )
教案（理论）章节名称 第三章 镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药（ 中枢神经系统药物 ） 第 3 课次 总 课次 教学时数 2 授课教师【教学目的与要求】1．熟悉镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、中枢兴奋药和镇痛药的发展和结构类型。
2．掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。
3．熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、和药物作用的靶点。
【教学方法】理论讲授课件教学问答法【参考资料】《药物化学》 主编：尤启东 人民卫生出版社《药物化学》课件【重点与难点】重点：异戊巴比妥、地西泮、苯妥英钠、氯丙嗪的命名、理化性质、合成。
难点：巴比妥类药物的构效关系。
【教学过程设计】复习提问 5分钟 导入新课3分钟 展示目标 3分钟 课堂讲授 140分钟 课堂小结7分钟 布置作业2分钟【教学内容纲要】第一节 镇静催眠药 （Sedative-hypnotics ）镇静催眠药没有共同的结构特征，属结构非特异性药物，即不作用于专一的受体，结构非特异性药物作用的强弱主要与理化性质有关。
静催眠药镇按照结构类型主要有巴比妥类、苯二氮卓类和其他类。
1．巴比妥类 以苯巴比妥（phenobarbital ）为例：N NOO O CH 3CH 2H H巴比妥类药物为取代的丙二酰脲类化合物，其母体结构为嘧啶三酮。
分子中的内酰亚胺结构能够互变为烯醇式而呈弱酸性，pKa 为7.4，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中。
由于苯巴比妥的酸性比碳酸还弱，所以苯巴比妥钠的水溶液吸收空气中的CO 2，可析出苯巴比妥沉淀。
巴比妥类化合物分子结构中2个亚氨基上的氢被全部取代，则化合物失去中枢抑制作用，其中1个氢被取代仍保留生物活性。
巴比妥类药物属非特异性结构类型药物，其作用的强弱、快慢和作用时间的长短主要取决于药物的理化性质及体内代谢是否稳定。
巴比妥类药物的酸性对药效很重要，因为药物通常以分子形式吸收而以离子形式作用与受体，因而要求有适当的解离度。
在生理pH7.4的条件下，巴比妥类药物在体内的解离程度不同，透过细胞膜和通过血脑屏障进入脑内的药物量也有差异，表现在镇静催眠作用的强弱和作用的快慢也就不同。
药物化学第七版重点药物
P20
H 3C
O
N
地西泮
Diazepam GABA受体
N 激动药
Cl
苯甲二氮卓
结构特征为具有苯环和七元亚胺内酰胺环并合的苯 二氮卓类母核 【体内代谢】本品主要在肝脏代谢，代谢途径为N-1 去甲基、C-3的羟基化，代谢产物仍有活性(如奥沙 西泮和替马西泮被开发成药物)。形成的3-羟基化代 谢产物再与葡萄糖醛酸结合排出体外。 【机制】该类药物占据笨二氮卓受体时，形成笨二 氮卓类-氯通道大分子复合物，增加氯离子通道的开 放频率，GABA亲和力增加，GABA作用增强 【临床用于神经官能症】
镇静催眠药的主要结构类型为：巴比妥类，苯并二氮卓类和其他 巴比妥类药物的共同结构：环丙二酰脲tartarte 镇静催眠药
①高度选择性，与笨二氮卓w1受体 亚型结合，镇静催眠药作用强，对 呼吸有抑制作用。 ②本品剂量小，作用时间短，其代 谢产物无药理活性 ③在正常治疗周期内，极少产生耐 受性和身体依赖性。 ④口服吸收快，在肝脏进行首过效 应，生物利用度70%，半衰期2h.
P25
O NH
O
H 3C H 3C
NH O
H 3C
异戊巴比妥 amobarbital
中等实效巴比妥类镇静催眠药， 【体内代谢】巴比妥类药物多在肝脏代谢，代谢反应 主要是5位取代基上氧化和丙二酰脲环的水解，然后 形成葡萄糖醛酸或硫酸酯结合物排出体外。 异戊巴比妥的5位侧链上有支链，具有叔碳原子，叔 碳上的氢更易被氧化成羟基，然后与葡萄糖醛酸结合 后易溶于水，从肾脏消除，故为中等时效的药物。 【临床应用】本品作用于网状兴奋系统的突触传递过 程，阻断脑干的网状结构上行激活系统，使大脑皮质 细胞的兴奋性下降，产生镇静、催眠和抗惊厥作用。 久用可致依赖性，对严重肝、肾功能不全者禁用。 阻断了兴奋性突触后电位的产生从而抑制神经元的去 极化。 具有强化或延长氨铬酸（GABA）的作用，但其对 GABA释放重摄取或代谢物不能产生影响，而是通过 与GABA偶联的氯离子的传导而发挥作用。
药物化学循环系统药物
按照药物的作用特点 ：
强心药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗高血压药 和降血脂药等。
按作用靶点：
作用于离子通道的药物 作用于受体和有关递质的药物 酶抑制剂等。
第一节 钙拮抗剂 （Calcium antagonists）
一、钙离子拮抗剂作用机理
钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂(Calcium channel blockers)，能抑制细胞外钙离子内流，导致心肌收 缩力减弱，心率减慢，血管松弛，血压下降，减少心 肌做功量和耗氧量。
N
HO
HO N
H H
N
2-羟基奎尼丁
O-去甲基奎尼丁
乙烯基氧化物
二、钾通道阻断剂
盐酸胺碘酮（Amiodarone Hydrochloride）
CH3
O
N CH3
I
I
HCl
O
O
CH3
稳定性
固态的Amiodarone盐酸盐稳定
避光密闭贮藏，三年也不分解
水溶液 则可发生不同程度的降解
有机溶液的稳定性比水溶液好
CH3CH2CH2COOH
O
H3CO
COCl
CH3
AlCl3,ClCH2CH2Cl
O CH3
I
ClCH2CH2N(CH2CH3)2
O
OH
KOH,ClCH2CH2Cl
I
O O
CH3 O
H2NNH2.H2O KOH
CH3 I2,KIO3
O
OCH3 O
CH3
I O
OCH2CH2N(CH2CH3)2 I
第三节 血管紧张素转化酶抑制剂 及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
2．强心苷类属于ATP酶抑制剂，因此配糖基甾核的立体结构对于活性 影响较大。
B06第六章—循环系统药物
44
二、苯并硫氮䓬类钙通道阻滞剂 P184
➢地尔硫䓬
• 作用于L-型钙通道，对冠状动脉和侧支循环有较 强的扩张作用，也有减缓心率的作用。
• 适用于缺血性心绞痛、对硝酸酯类无效的绞痛常 用显著效果，也用于室性心动过速，无耐药和明 显副作用。
稳定型心绞痛外，还可用于治疗充血性心力衰竭。
26
其他非典型β受体拮抗剂
阿罗洛尔
✓噻唑和噻吩构成芳环 部分，再通过S原子链接 丙醇胺侧链拮抗α1受体通过增加 NO的利用来介导外周血 管舒张。
27
β受体拮抗剂的构效关系 P178
➢ β受体拮抗剂结构由三部分组成：芳环、仲醇胺 侧链和N-取代物。
6
第一节 β-受体拮抗剂
β-Adrenergic Receptor Antagonists
7
β受体的分布
• 主要分布 ✓β1受体—心脏(兴奋β1引起心输出量增加) ✓β2受体—血管和支气管平滑肌(兴奋β2引起血管 和支气管平滑肌舒张)
• 同一器官可同时存在不同亚型 ✓心房β1:β2为5:1 ✓肺组织 β1:β2为3:7
✓ 无内在拟交感活性，但有致癌倾向。
13
普萘洛尔的发现历程
丙萘洛尔
普萘洛尔
• 进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基，并将侧 链移至萘环1位，得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔。
✓ 无内在拟交感活性，也无致癌倾向
✓ 1964年正式用于临床
1988年，James Black因发现普萘洛尔、西咪替丁
等药物，并因此发展了新的治疗理念而获得诺贝
• 1956-1957年，James Black开始寻找和研究β受体 拮抗剂。1957年发现3,4-二氯异丙肾上腺素(DCI)， 但是有较强的内在拟交感活性。
药物化学(第七版)第四章 循环系统药物
理化性质
1. 性状
2. 光歧化反应 ( 地平类): 避光 Nifedipine在光照和氧化剂存在的条件下,分别生成 两种降解氧化产物: 1). 硝基苯吡啶衍生物 (芳构化) 2). 亚硝基苯吡啶衍生物(有毒)
N O O O O NO
2
H N [O] O O O O NO
2
N 光 O O O O NO
2
尼卡地平
尼群地平
尼索地平
苯烷胺类钙通道阻滞剂 盐酸维拉帕米 (Verapamil Hydrochloride)
N O O N O O
. HCl
结构特点:一个碱性中心N原子与两个烷基连接,Verapamil为手性 化合物,右旋体R(+)活性 > 左旋体S(-),药用外消旋体
N O O Verapamil-(R)-(+) N O O O O Verapamil-(S)-(-) N N O O
第四章 循环系统药物
抗心律失常药物 抗高血压药物 强心药物 降血脂药物 抗血栓药物 抗心绞痛药物 强心药物
循环系统图
维持生命最重要的系统
循环系统药物特点
种类繁多且更替快 作用机制复杂 作用靶点多 新型作用机制药物不断出现 涉及化学、生物学、药理学的问题特 别复杂
2-丙醇
3-（1萘氧基）
3 2 1
1-异丙氨基
O
1
H OH 2
3 4
N H
S(
_
)
理化性质
1. 性状: 2. 药用外消旋体, 但 S(-) 活性 > R(+) 3. 氧化变质: 对热、碱: 稳定 对光: 氧化↑ 对酸: 氨基侧链氧化分解 4. 本品 硅钨酸试液 淡红色沉淀
循环系统药物(药物化学)
• 化学性质：1、对热稳定，对酸、光不稳定，在酸性液中， 侧链氧化分解。
2、水溶液与硅钨酸试液产生淡红色沉淀。
• 药理作用：上性和室性禅心茶一动味过道速在、其中心绞痛、高血压、肥厚性 心肌病、心肌梗死等，也用于嗜铬细胞瘤的心动过速、甲状 腺机能亢进症的心率过快等。本品为β-受体阻断药，阻断 心肌的β受体，减慢心率，抑制心脏收缩力与传导、循环血 量减少、心肌耗氧量降低。
度+98.3°（C=1.002甲醇），易溶于水，甲醇，氯仿，不溶 于苯。 • 体内代谢：口服吸收迅禅速茶一完味全道，在较其中高的首过效应。发生脱乙 酰基、N-脱甲基、O-脱甲基化代谢
构效关系
氯原子取代活性减小
以甲基、甲氧基取代具较高 禅茶一味 道在其中 活性，增加甲氧基数目，活
性大大减小，以氯原子或羟 基取代则活性极小或无活性
化学性质： 1、本品在稀水溶禅液茶中一，味 道产在生其中蓝色荧光；
2、绿奎宁反应（Thalleioquin反应）：在1滴样 品水溶液中加入1滴溴水混匀，当溴的橙色消失而 溶液变黄时，再加入过量的氨溶液后，生成二醌 基吲哚胺铵盐，呈翠绿色。
3、硫酸盐供口服或片剂；
注射液使用禅茶葡一萄味 道糖在醛其中酸盐
盐酸胺碘酮
Amiodarone Hydrochloride
禅茶一味 道在其中
• 化 学 名： （ 2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨 基）乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐，又名乙胺碘呋酮， 胺碘达隆
• 物理性质：白色或微黄色结晶粉末。在水中不溶，氯仿、乙 醇中易溶。 mp.158-162°C（分解）。
循环系统药物(药物化学)
8、抗血栓药
9、其它心血管系统药物
心血管药物的分类—作用机制
禅茶一味 道在其中
作用于离子通道
作用于受体和递质
作用于酶
禅茶一味 道在其中
第一节 β-受体阻滞剂
禅茶一味 道在其中
β-受体：即肾上腺素能β受体，分为β1 （主要
在心脏）、 β2 受体（主要在血管和支气管平滑
肌），器官中同时存在两者。
乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐，又名乙胺碘呋酮，胺碘
达隆
• 物理性质：白色或微黄色结晶粉末。在水中不溶，氯仿、乙
醇中易溶。 mp.158-162°C（分解）。
• 化学性质：
❖ 1、固态稳定，水中降解，有机溶剂中稳定；
禅茶一味 道在其中
❖ 2、结构中有羰基，加乙醇溶解后，加2,4-二硝基苯肼的高
碍等，偶有胃部不适，腹泻、便秘、肢端发冷等。对病态窦房
综合征、房室传导阻滞、心力衰竭、严重心动过缓病人禁用。
Β受体阻止剂的前药化
禅茶一味 道在其中
仲醇被苯甲酸酯化
波吲洛尔（Bopinolol）作用与吲哚洛尔相似，作
用时间较长
–可产生96hr的β-阻滞作用
禅茶一味 道在其中
肾上腺酮类型前药
有旋光性，药用外消旋化合物
• 化学性质：
禅茶一味 道在其中
❖ 1、有烃胺结构，水溶液加碘试液生成棕红色沉淀；
❖ 2、可与四苯硼酸钠生成白色沉淀。
合成路线：
禅茶一味 道在其中
• 药理作用：用于各种快速性心率失常，如早博、
禅茶一味 道在其中
心动过速、强心甙中毒、心肌梗死等
药物化学 循环系统药 钙拮抗剂
1，4二氢吡啶类
尼群地平 （Nitrendipine）151
化学名：1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-3， 5-吡啶二甲酸甲乙酯，通常用于冠心病和高血压的治疗。
9
苯烷基胺类
维拉帕米 157
化学名： 5-[ （ 3 ， 4- 二甲氧基苯乙基 ）甲氨 基]-2-（3，4-二甲氧基苯基）-2-异丙基戊腈，又 名异搏定，戊脉安。 首过效应：口服药物在消化道吸收后，首先进入 肝门静脉系统，部分药物在通过肠黏膜和肝脏时， 部分药物可能被代谢失活，从而使进入循环的药 量减少，药效降低。 10
苯并硫氮杂卓类
地果硫卓 （Diltiazem）155
命名以硫氮卓作为母体，具体命名不做要求，它 有一个酯基，一个二甲氨基，因此其代谢是酯基 的水解和二甲氨的代谢 。
11
其他类
桂利嗪
159
它是二苯基哌嗪类的钙离子拮抗剂。 化学名： 1- 反式 - 肉桂基 -4- 二苯甲基哌嗪，又名 脑益嗪，肉桂苯哌嗪，用于治疗脑血栓，脑栓塞 和脑动脉硬化。
循环系统药
主要作用于心脏和血管系统，所以我们把它称为心血 管系统的药物，主要用来调节心脏血液的总输出量，或 改变循环系统各部分的血液分配，以改善和恢复心脏和 血管的功能。主要分为抗心绞痛药，抗高血压药，血脂 调节药，强心药及抗血栓药和其他类 。
1
一、抗心绞痛药物分类
7
1，4二氢吡啶类
硝苯地平 （Nifedipine） 153
化学名： 1 ， 4- 二氢 -2 ， 6- 二甲基 -4- （ 2- 硝基苯 基）-3，5-吡啶二羧酸二甲酯，又名心痛定，硝 苯吡啶。 主要特点：对血管扩张有较好的活性，特别适合 于心绞痛病人，同时它还可用于治疗高血压。8
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重点药物
地西泮 美沙酮 氯丙嗪 唑吡坦 苯妥英钠 卡马西平 氟哌啶醇 丙咪嗪 吗啡 喷他 佐辛
溴新斯的明 氯贝胆碱 阿托品 阿曲库铵 肾上腺素 氯苯那敏 普鲁卡因 利多卡因 普萘洛尔 硝苯地平 胺碘酮 卡托普利 氯沙坦 硝酸甘油 洛伐他丁 西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 奥美拉唑 阿司匹林 对乙酰氨基酚 吲哚美辛 双氯芬酸钠 布洛芬 萘普生 环磷酰氨 氟尿嘧啶 青霉素钠 头孢噻污钠 红霉素 氯霉素 环丙沙星 左氧氟沙星 异烟肼 甲氧苄啶 氟康唑 奥司他韦 阿昔洛韦 齐多夫定利
理化性质
1. 性状: 2. 药用外消旋体, 但 S(-) 活性 > R(+) 3. 氧化变质:
对热、碱: 稳定 对光: 氧化↑ 对酸: 氨基侧链氧化分解 4. 本品 硅钨酸试液 淡红色沉淀
5. 杂质: α-萘酚 检测: 对重氮苯磺酸盐(重氮盐反应)
体内代谢
本品→ α-萘酚 → 与葡萄糖醛酸结合 侧链→氧化:α-羟基-3-(1-萘氧基)-丙酸(脱氨氧化)
OH
O
N
H
OH
O
O
OH
OH
合成
OH
O
N
H
OH
. HCl
O Cl
O O
H2N
O
N
H OH
临床用途
Propranolol Hydrochloride为非选择性β -R阻断剂 → 心率↓、心肌收缩力↓、传导↓、 循环量↓、心 肌耗氧↓；及血管扩张， 临床上用于心绞痛、窦 性心动过速、房扑、房颤、或早博(心律失常)、 高血压.
别复杂
§1 β- 受体阻滞剂β- Adrenergic Block Agents
概述 β- 受体(肾上腺能β受体)：
β1 - 受体— 心脏 β2 - 受体— 血管及支气管平滑肌 但发现同一器官可同时存在β1和β2亚型 兴奋 : β1 - 受体—心脏兴奋 β2 - 受体—血管舒张、支气管舒张
拮抗: β1 - 受体—心脏抑制 β2 - 受体—血管收缩、支气 管收缩
酒石酸美托洛尔Metoprolol Tartrate
O
O
N
H
OH
OH O
. HO OH
O OH
1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇 L-( + )-酒石酸盐(2 : 1)
结构特点：4-取代苯氧丙醇胺类4-醚取代Metoprolol有手性,药用外消旋体但酒石酸为右 旋
O
N
H OH
. HCl
化学名：1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐 1-[（1-methylethyl)amino]-3-(naphthalenyloxy)-pr Opanol hydrochloride
结构特点
2-丙醇
1-异丙氨基
3-（1萘氧基）
O
1
3
1
2
N
H
2
H OH
3 4
S( _ )
β- 受体阻滞剂的分类:
根据各种β- 受体阻滞剂对β1和β2 受体的
亲和力的差异，分成：
一. 非选择性β- 受体阻滞剂同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用
盐酸普萘洛尔、吲哚洛尔、纳多洛尔、艾司洛尔
二. β1- 受体阻滞剂 酒石酸美托洛尔、阿替洛尔、普拉洛尔
三. 非典型的β- 受体阻滞剂对α、β都有阻滞作用拉贝洛尔、卡维地洛
非选择性β- 受体阻滞剂, 长效, 抗高 血压.(1~2次/周
纳多洛尔(Nadolol)
O
N
H
HO
OH
HO
非选择性β- 受体阻滞剂,长效, 抗高血压.(1 次/日)
选择性β1- 受体阻滞剂
β- 受体阻滞剂在用于治疗心律失常和高血压时,可发生支气管痉挛, 并延缓低血糖的恢复, 使哮喘患者和糖尿病患者的应用受到限制选择性β1- 受体阻滞剂，仅抑制交感性心脏兴奋 的作用，较适合有哮喘、外周血管病、糖尿病的患者。
结构改造得超短效药物
优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用 艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部
缺血
O H3C
O
引入易水解基团
O
N
CH3
H
CH3
OH
结构改造得长效药物（降压药）
吲哚洛尔Pindolol 每周只需服1－2次
O
N
H
OH
N H
巴韦林 青蒿素 甲磺丁脲 格列苯脲 雌二醇 丙酸睾酮 氢化可的松 维生素A 维生素C
第四章 循环系统药物
抗心律失常药物 抗高血压药物 强心药物 降血脂药物 抗血栓药物 抗心绞痛药物 强心药物
循环系统图
维持生命最重要的系统
循环系统药物特点
种类繁多且更替快 作用机制复杂 作用靶点多 新型作用机制药物不断出现 涉及化学、生物学、药理学的问题特
纳多洛尔Nadolol 每日只需服一次
O
N
HO
OH H
HO
波吲洛尔opindolol 可产生96h作用
O
N
H
OO
N H
前药化
普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮， 再还原成醇。用于青光眼
O
N
NH
OH
前药化
构效关系
可以是苯、萘、杂环、 稠环和脂肪性不饱和杂 环等，可有甲基、氯、 甲氧基,硝基等取代基 2,4或2,3,6同时取代时 活性最佳
基本结构类型
O
N
H OH H
芳氧丙醇胺类
N H OH H
芳基乙醇胺类
1、芳环或杂环；2、乙醇型或氧代丙醇；3、较大取代的仲胺
H OH H
HO
N
•具有异丙肾上腺素的骨架
HO
•阻断β- 受体的作用芳氧丙醇胺类比芳基乙醇胺类强
发展
αβ 1948
Black设想 50年代中
β受体阻断药 DCI的发现 1956－1957 1957Lilly公司
OH
H
HO
N
Cl
OH H N
HO 异丙肾上腺素
O NH2
Cl
3,4-二氯异丙肾上腺素 DCI
HO
2
1
2
3
51
N
1 2
OH H
OH H N芳基乙醇胺来自丙萘洛尔拉贝洛尔1962
芳氧丙醇胺类 1964 Propranolol
O
N
H OH
20世纪90年代, Black 因而获 得诺贝尔
盐酸普萘洛尔(propranolol Hydrochloride)
N H H OH
O
N
H
H OH
用S, CH2或NCH3取代,作用降低
以叔丁基和异丙基取代活 性最高，烷基碳原子数少 于3或N,N-双取代活性下降
R构型异构体活性降低或消失 S构型异构体活性强
艾司洛尔(Esmolol)
O
O
O
N
H
OH
吲哚洛尔(Pindolol)
O
N
H OH
N H
作用特点:非选择性超短效β- 受体阻滞剂 T1/2=8min. (结构中母核 萘环→苯环, 苯环 4-取代丙酸甲酯,易被血浆酯酶水解) 临床上用于室性心律失常, 急性心绞痛. 一旦发生副作用, 停药即可消失