阿尔兹海默症

β-淀粉样蛋白------Aβ

β-淀粉样蛋白前体蛋白------APP 乙酰胆碱------Ach

胆碱乙酰转移酶------ChAT

乙酰胆碱酯酶------AchE

高度磷酸化Tau蛋白------PHF-Tau 甲肾上腺素------NE

5-羟色胺------5-HT

老年斑------SP

神经生长因子------NFG 神经纤维缠结------NFTs

CaMK-Ⅱ

活性氧类------ROS

ApoE

长时程突触增强效应------LTD

N 型乙酰胆碱受体------nAchRs

N-甲基-D-天冬氨酸受体------NMDA 环氧合酶-2抑制剂-----COX-2Is

环氧合酶------COX

因德国医生阿尔茨海默(Alois Alzheimer)最先描述而得名

罗纳德·里根的案例

美国第49、50届总统，

曾经是好莱坞华纳兄弟电影公司的著名演员。

有传言说里根需要依靠提示卡片才能完成演讲，会在白宫会议中打瞌睡。

记者招待会上的含糊不清的回答。

有几次都无法认出某些自己的家庭成员。

里根总统的病因分析

遗传——里根总统的母亲死于AD。

个人应激模式

里根总统在一个酗酒和经济窘迫的家庭环境中长大；

巨大的工作压力；

经历了许多躯体创伤。

里根两大贡献

一是极大地提高了公众对这种病的认识;

二是使人们敢于公开谈论这种疾病。

妇女患病率约3 倍于男性。目前在世界范围内约有1500 万人罹

患AD，65 岁以上老年人中AD 发病率以每年0.5%的速度稳定增加，85 岁以上老年人则以每年8%的速度增长。

美国每年用于AD 的财政花费竟高达600 亿美元。

家族性Alzheimer 病(FAD)约占AD 患者的1%以下，为常染色体显性遗传，

病人的一级亲属尤其女性患病风险高，常在70 岁前发生AD，但遗传素质也受多

种因素的影响，例如，双胞胎之一于60 岁发病，姊妹也可能80 岁才发病或因其

他疾病死亡时未发生AD。

二、症状

典型临床表现:

①记忆障碍：学习新知识或信息、回忆以往所学知识或信息的能力缺陷。

②认知能力下降：失语症，失用症，失认症，大脑高级整合功能障碍，如计划，组织，先后序列及抽象思维能力障碍等。

③病程特点为缓慢起病，进行性认知功能下降，造成明显的社会或职业的功能障碍，与以往相比呈现功能水平明显下降。

④生理功能上肌张力增高，肌体屈曲，病程呈进行性，一般经历8～10年左右，最后发展为严重痴呆，常因伴随压力性溃疡、骨折、肺炎、营养不良等继发躯体疾病或衰竭而导致死亡。

AD的病理特征：

①β淀粉样蛋白(Aβ)沉积所形成的老年斑(SP)。

②细胞内异常磷酸化的Tau蛋白聚集形成神经纤维缠结(NFTs)。

③脑皮层和海马区神经元细胞丢失。

神经病理机制1

大量神经元被破坏，导致乙酰胆碱（Ach）含量减少和胆碱乙酰化酶活性降低，使胆碱能投射通路中的胆碱能神经元的选择性丧失。其它神经核团如蓝斑和中脑缝核的神经元病损后，可分别导致去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT）的缺失。神经元的丧失及神经递质的缺乏导致记忆和认知功能障碍等。

神经病理机制2

β淀粉样蛋白（Aβ），在细胞基质沉淀后有很强的神经毒性作用，Aβ是β淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的酶解产物，在正常生理条件下，APP由a-分泌酶裂解成可溶性的αAPPs 蛋白，不产生Aβ成分；极少部分APP在胞质溶酶体经β分泌酶、γ分泌酶作用裂解为Aβ。

神经病理机制3

神经纤维缠结是AD的另一病理特征，它是由对称螺旋丝在神经元内互相缠结而成，是由高度磷酸化Tau蛋白(PHF-Tau)组成。Tau蛋白是一种微管蛋白相关蛋白，在细胞中促进微管形成和维持微管的稳定性。但在神经纤维缠结中，Tau蛋白被异常磷酸化，失去了结合微管蛋白的能力，使微管的形成和稳定性发生障碍，是神经纤维缠结产生的主要原因。目前研究发现AD患者脑脊液中PHF-Tau水平较高。

病因1

1、胆碱能神经元损伤机制：乙酰胆碱(Ach)是一种神经递质，由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰转移酶(ChAT)的催化作用下合成，Ach与其受体(AchR)结合传递神经冲动后，被乙酰胆碱酯酶(AchE)水解成胆碱和乙酸。Ach的含量会随着年龄的增加而下降，而老年痴呆患者下降至70％一80％。

ChAT和AchE活性反映了胆碱能神经元的活性，胆碱能调节大脑皮层和海马中神经生长因子(NFG)的合成与释放。Aβ沉积会增加AchE表达，在AD患者的大脑中神经纤维缠结和SP内AchE活性显著升高，造成Ach神经递质的异常。当投射到皮质和海马的Ach减少时，皮质和海马的NFG释放减少，使其营养作用得不到发挥，并进一步导致Aβ的沉积和NFT 形成，产生恶性循环的Aβ毒害作用。因此，抑制AchE的活性，对AD症状的缓解，能起到一定的积极作用。

2、Aβ的神经毒性机制：SP的主要成分是含39—42个氨基酸残基的Aβ，Aβ是由该蛋白前体(APP)降解所产生。有一种观点认为，在正常生理状态下，大脑Aβ仅有极少量表达，低浓度的Aβ对未分化、不成熟的神经元有营养作用；而在神经退行性AD大脑中Aβ异常表达，高浓度的Aβ对已分化的、成熟的神经元有毒性作用。

2、Aβ的神经毒性机制：当APP基因或早老素基因PS-1产生突变后，将导致APP经β分泌酶和γ分泌酶裂解作用增加，Aβ聚集可形成神经毒性的原纤维，并进而形成SP。Aβ的神经毒性的分子机制包括：①炎症反应：聚集的Aβ引发小胶质细胞的吞噬行为，并释放炎症因子，引发炎症反应；②氧化应激作用：聚集的Aβ直接或间接引起神经元反应性活性氧(ROS)增高，造成神经元氧化损伤；③破坏细胞内的Ca2+稳态平衡，诱导Ca2+依赖蛋白磷酸激酶的活性增强，引起Tau蛋白过磷酸化。

3、tau蛋白过磷酸化机制：tau蛋白是微管蛋白聚合微管的启动子，促进微管蛋白聚集成微管并增强其稳定性。正常状态下人体内tau蛋白的磷酸化／去磷酸化水平维持一定平衡状态，当tau蛋白过磷酸化形成双螺旋丝及NFT而沉积于脑中导致神经元变性，引起神经元细胞的凋亡。tau蛋白的过磷酸化与Aβ有密切的关系，Aβ的生成和沉积可以对线粒体产生毒性作用和损伤，造成Ca2+超载，而Ca2+可以激活CaMK－II进一步导致tau过度磷酸化。

神经元纤维缠结（NFT）——NFT的超微结构是双股螺旋细丝，其化学成分主要是异常磷酸化的Tau蛋白。

4、氧化应激作用机制:氧化应激在AD发病中起重要作用,发生在脑神经元和组织损伤之前，包括脂质过氧化作用增强、蛋白质和DNA氧化作用增强。目前，氧化损害机制尚不清楚，可能与活性氧类(ROS)物质、过渡金属铁铜离子等氧化还原作用、激活环绕SP的胶质细胞及线粒体代谢异常等有关。另外，已明确的AD致病基因(APP、ApoE及PＳ基因)在调节神经元凋亡或结合转运金属方面均与氧化应激作用有关。

5 、金属作用机制：金属铁、铝、铜、锌等可改变AD患者的金属代谢、氧化还原作用及促进Aβ聚集作用。Cu2+对Aβ的聚集表现出双向的调制作用：在微酸性pH下，诱导Aβ聚集，而在中性及碱性pH下，则强烈抑制Aβ聚集。Cu２＋是具有氧化还原活性的金属离子，Aβ可以通过与Cu2+相结合，将Cu2+还原为Cu+，同时将分子氧催化形成过氧化氢，诱导了有害的ROS的过量产生，对AD脑组织显示出显著的氧化损伤。

6、Ca2+调节作用机制：Aβ在质膜上形成通道可使膜电势降低，而膜电势降低能增加Ca2+流动，Ca2+通过Aβ形成的通道向内流动，使得细胞内钙离子([Ｃa2+]i)升高，引起[Ｃa2+]i 超载。[Ｃa2+]i超载一方面损伤氧化磷酸化，另一方面导致钙依赖性ATP酶的超常活动。结果导致细胞的能量不足甚至耗竭，细胞结构和功能破坏，影响长时程突触增强效应(LTD)，突触可塑性下降。更为严重的是[Ｃa2+]i超载反过来影响APP的代谢，加速APP裂解产生更多的Aβ，形成恶性循环。

四、诊断

病理改变：

皮质萎缩

老年斑（SP）

神经元纤维缠结（NFT）