胃肠道神经内分泌肿瘤的研究现状

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《肿瘤影像学》2014 年 第 23 卷第 4 期 Oncoradiology, 2014, Vol.23, No.4

·专家述评与专题论著·

通信作者：李健丁　E-mail：cjr.lijianding@

李健丁，教授，山西医科大学第一医院放射科主任，博士生导师，享受国务院特殊津贴。山西省政府“优秀专家”称号、山西省教育名师、五一劳动奖章获得者。历任山西医科大学第一医院副院长及放射科主任、山西省放射学会主任委员，现任中华放射学会常委。主编及参编著作、教材12部，发表论文90余篇。曾获中华医学科技三等奖1项，山西省科技进步奖一等奖2项、二等奖6项。参与“863”协作项目2项、“973”协作项目1项，国家自然科学基金项目1项，还有省部级课题4项在进行中。

胃肠道神经内分泌肿瘤的研究现状

赵凌倩 综述　李健丁 审校

山西医科大学第一医院放射科，山西 太原 030001

【摘要】　神经内分泌肿瘤为起源于弥散神经内分泌系统的一组异质性肿瘤，好发于胃肠道和胰腺，大部分病例缺乏特异表现。随着各种诊断技术的不断发展，其诊断率不断提高，也越来越受人们重视。本文就胃肠道神经内分泌肿瘤的基础研究、临床和影像学诊断现状进行综述。

【关键词】　神经内分泌肿瘤；病理；基因；磁共振成像；计算机断层扫描

【中图分类号】R445.1；R445.2；R445.4 【文献标识码】A 【文章编号】1008-617X（2014）04-0261-05

The research status of gastrointestinal neuroendocrine neoplasms

ZHAO Ling-qian, LI Jian-ding

(Department of Radiology, The First Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan Shanxi 030001, China)

Corresponding author: LI Jian-ding E-mail: cjr.lijianding@

【Abstract】 Neuroendocrine neoplasms originating from the diffuse neuroendocrine system are a heterogeneous group of tumors. The predilection sites are gastrointestinal tract and pancreas. Most of the cases lack specific performance. With the continuous development of various diagnosis technology, the diagnostic rate was increased and it has drawn increasingly more attention. The research status of basic research, clinic and imaging diagnosis of gastrointestinal neuroendocrine neoplasm is reviewed in this article.

【Key words】 Neuroendocrine neoplasms; Pathology: Gene; Magnetic resonance imaging; Computed tomography

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms ，NENs ）是起源于弥散神经内分泌系统的一组异质性肿瘤群，能储存和分泌不同的肽和神经胺[1]

，可发生于身体各部位，其中以胃肠道和胰腺最为常见。胃肠道NENs 主要起源于分布在胃肠道黏膜层和黏膜下层的神经内分泌细胞，近年来随着各种诊断技术的不断发展，其发病率有逐年上升的趋势。有文献报道，胃肠道肿瘤中，NENs 的发病率仅次于结直肠癌，比胃癌、胰腺癌、食管癌及肝胆癌更常见[2]。现就胃肠道NENs 的基础研究、临床及影像学诊断现状作一综述。

1　胃肠道NENs的基础研究现状

1.1　病理分类及分级

N E N s 的病理分类方法较多且混乱。2000年，世界卫生组织（World Health Organization ，WHO ）依据NENs 的病理组织形态，将其分为3类：高分化NEN 、中分化NEN 、低分化神经内分泌癌（neuroendocrine cancer, NEC ）[3]；但该系统加入了分期的相关信息，并列出了生物学行为不确定的类型，使临床病理分类体系更加复杂。为此，欧洲神经内分泌肿瘤学会、美国癌症联合会和国际抗癌联盟分

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别提出了各自的分级、分期方法[4-6]。在欧洲神经内分泌肿瘤学会分级系统中，根据增殖指数（Ki-67）和核分裂象数将其分为3 级。G1：核分裂象＜2/10 HPF，Ki-67＜2%；G2：核分裂象2~20/10 HPF，Ki-67为3%~20%；G3：核分裂象＞20/10 HPF，Ki-67＞20%。2010年最新WHO分类系统采纳了这一分级分类系统[7]，将胃肠道 NENs分为NEN和NEC。NENs：即高分化低级别NENs，根据组织学和增殖活性属于1级（G1）和2级（G2）。NEC：即低分化高度恶性NENs，其分级属于3级（G3）。还将分期独立于分类之外，采用了针对不同部位肿瘤的独立 TNM分期方法[7]。我国于2010年形成的《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识意见》也推荐这一分类[8]，其中建议病理报告必须包括标本类型、肿瘤大小、浸润深度和范围、淋巴结情况、核分裂象数、Ki-67和嗜铬粒蛋白A （chromogranin A，CgA）等内容。

1.2　生物标记

疾病相关的生物标志物不仅有助于诊断，还有效判断预后、预测治疗的效果。胃肠道NENs往往发病隐匿，且缺乏特异表现，故多数患者在确诊时已属晚期[9]。胃肠道NENs标志物有胃泌素（胃泌素瘤）、胰岛素（胰岛素瘤）、生长抑素（生长抑素瘤）、5-羟色胺及其代谢物 5-HIAA（小肠类癌）、CgA和神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE)等。目前，肿瘤组织中CgA 是应用较多且灵敏度较高的一种标志物，NENs患者CgA水平可升高300多倍，还可评价治疗效果及提示肿瘤是否复发[10]。但其特异度不佳，且数据变异较大[11]。在萎缩性胃炎患者、长期服用质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）药物的患者及肾功能障碍者中会出现假阳性。在有些情况下，CgA也可不升高，如几乎所有的阑尾NENs、部分十二指肠及直肠NENs或分化差的NENs，因此其应用也有一定的局限性。

Modlin等[12]应用聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）反转录扩增NENs患者血液中的RNA，获得了比检测肿瘤组织CgA更高的灵敏度和特异度。此外，由于高度血管化是NENs的一大特征，一些靶向血管生成通路的药物也被证实有效，因此一些调节该通路的因子被视为潜在标志物，但许多研究结果有待进一步验证[13]。

1.3　循环肿瘤细胞检测

循环肿瘤细胞检测被认为是非常有前景的肿瘤预后及疗效预测的指标，目前已在多种肿瘤中开展了相关研究。Khan等[14]通过研究176例转移性NENs 发现，49%的患者每7.5 mL外周血可检测到至少1个肿瘤细胞，进一步分析显示循环肿瘤细胞与肿瘤负荷、肿瘤分级及CgA表达相关。

1.4　基因检测与信号转导通路

目前，基因突变检测已为临床个体化治疗提供了依据和准确靶点。Francis等[15]对小肠NENs的全外显子和基因组进行测序，发现180例患者中14例存在细胞周期依赖性激酶抑制因子（CDKN1B）基因突变和缺失。CDKN1B基因编码p27，而后者是抑癌基因。因此，推测CDKN1B所致细胞周期异常调节可能是小肠NENs的病因之一。

Banck等[16]通过全外显子测序检测了48例小肠NENs，发现了几个反复的体细胞拷贝数改变。这些体细胞单核苷酸的突变主要影响一些常见基因，包括FGFR2、MEN1、HOOK3、EZH2、MLF1、CARD11、VHL、NONO和SMAD1。综合生物信息学SMAD基因突变及SRC癌基因通路受到突变影响而发生功能改变。在48例肿瘤中，22例出现SMAD 基因突变或缺失。近年来多项研究发现转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF-β）通路是小肠NENs的重要调控因子。Gilbert等[17]经免疫组化检测发现104例NENs中仅1例不是TGF-β过表达。Kidd等[18]通过数据分析，认为TGF-β信号通路可能是NENs治疗的新靶点。

2　胃肠道NENs的临床特征

2.1　发病部位

N ENs可发生于胃肠道任何部位，发病部位与种族、性别均有关系。国内报道以直肠多发[19-20]。王沧海等[20]统计73例 NENs 的发病情况，直肠占31.5%，其次为胃（21.9%）、贲门（13.7%）、食管（11.0%）和结肠（9.6%），阑尾、小肠偶发。

2.2　临床表现

胃肠道NENs可分为功能性和非功能性。分泌的物质能引发某些特定临床表现者为功能性肿瘤；分泌的物质虽在血和尿中水平升高，但并不表现出特定的症状或综合征者为非功能性肿瘤。

临床表现多与肿瘤原发部位分泌的胺类及肽

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