有机合成 第四章 酸性条件反应

性中心，通常发生的是C－烷基化反应
王鹏
烯胺反应举例：
王鹏
由邻甲基环己酮制备2-甲基-6-苯甲基环己酮
合成的两种路线
HCO2 Et NaOEt
O CHO Bn-Br
O CHO Ph NaOH,aq
王鹏
五、α－皮考啉反应
甲基吡啶也称为皮考啉， α－皮考啉在Lewis
酸（ZnCl2）作用下可以得到类似烯醇化合物， 可以与醛作用脱水得到α－取代乙烯吡啶
O
2 CH3CCH3
+ -OH
逆向羟醛缩合 正逆反应的控制 正反应的操作条件是：低温、弱碱性条件下缩合。 逆反应的操作条件是：加OH-后加热回流。
王鹏
2、交叉缩合
一般的交叉缩合没有合成上的意义，除非其中
一个醛酮不含有α－H 常用的不含α－H的醛酮：
甲醛——HCOH：活泼的羰基受体，引入一个碳的 常用试剂 苯甲醛——PhCOH：较活泼的羰基受体，芳香体系 的常用试剂 上述化合物的反应通常在碱性条件下反应，酸性条 件的产率和操作较差
H+转移
R R'

N-CH2-OH 2
-H2O
活化的C=N，N R N=CH2 具有极大的活性 R'
第二步：结合物与活泼氢化合物的反应脱H+
O H CH3-C=CH 2
R CH2=N R'
O CH3C-CH 2 H
王鹏
O CH3-C-CH 2-CH 2-N
R R'
+ H+
Mannich反应的应用：

王鹏
F-C烷基化反应的特点：
反应可逆，因此反应常发生重排
反应是亲电取代，因此苯环上有强吸电子基团
时反应不能发生
利用F-C烷基化进行合成时需要注意的问题：
催化剂和反应都应注意防止水分进入，催化剂
用量一般为烷基化试剂的10％ 反应结束通常需要酸解除去催化剂，防止产生 沉淀
王鹏
2、F-C酰基化反应
该反应与F-C烷基化反应相似，是Lewis酸催化的亲 电取代反应 主要用于合成芳香醛、酮 酰基化试剂中氧负电中心与Lewis酸结合成盐，消耗 大量催化剂

F-C酰基化反应的特点：
反应不可逆，因此反应不存在重排问题 苯环上有强吸电子基团时反应不能发生 与烷基化相比，催化剂用量大，一般使用量是酰基 化试剂的1.1～1.2倍

δ＋
王鹏
三、Mannich反应
Mannich反应也称为氨甲基化反应，是具有活
泼氢的化合物与甲醛、胺同时缩合，发生活泼 氢被氨甲基（或取代氨甲基）取代的反应，产 物也称为Mannich碱 反应式如下：
O CH 3-C-CH 2-H + CH 2O + HN R' R H
+
O CH 3-C-CH 2-CH 2N
OH OH
OH
-H+
OH R
R
R C C R O R
王鹏
反应的催化剂
： 酸性物质是该反应的催化剂，最常用的是 硫酸。盐酸、草酸、醋酸、碘－醋酸、乙酰氯、 二氧化硅－磷酸、磺酸等也可得到相同结果 温度 ： 低温下用酸处理时，重排反应优先于单纯 的脱水反应；较高温度和强酸条件下，可以发 生脱水反应，生成二烯烃
第四章 酸催化缩 合和重排
H+存在下的反应
王鹏 山东科技大学化学与材料工程学院
碳正离子
碳正离子：
含有正电碳原子的活性中间体，中心碳为sp2杂
化，呈平面结构，存在一个空的p轨道
碳正离子周围存在供电子基团时更稳定
王鹏
4.1 酸催化缩合反应
缩合：两个以上分子失去一个小分子生成
较大单一分子的反应 酸催化缩合反应通常是以富电子基团结合 氢形成正离子为第一步历程，故常使用无 机酸或Lewis酸作为催化剂 常见的酸催化反应包括：
H3C H3C OH H3C H3C OH H CH3C O OH H H3C H3C OH CH3 OH2

Pinacol重排迁移顺序：供电子苯环 > 烷基 > 氢
王鹏
① Ph
Ph H Ph C C Ph H+
C O
H C Ph H
Ph (少)(A)
Ph Ph
H
OH OH
② Ph C C Ph
Ph OH
王鹏
一、嚬哪醇重排（邻二醇重排）
连二醇类化合物在酸催化下，失去一分子水重
排生成醛或酮的反应，称为Pinacol重排反应
R R R C C R OH OH H+ R R C C R O R
反应的动力是生成更稳定的碳正离子 R R R R R + H R C C R R C C R R C C R
通过烯胺合成的好处:
反应中不需要使用苛刻的强碱，减少了自身缩合等 副反应 不使用强碱，则不容易产生多取代产物，单取代后 即停止反应 立体选择性好，以取代较少的产物为主

王鹏
烯胺反应举例：
O H N +
p -TsOH Ben
N
N
MeI
N
？ 原因：张力使得多取代双键阻力大
主产物
与烯醇相似，烯胺分子中的碳中心是反应的活
1、烯醇是一个潜在的两位负离子（碳负电中心和氧 负电中心），在羟醛缩合反应中，主要是碳负中心 的反应。 2、羟醛缩合反应是一个可逆反应，低温有利于正向 反应，而加热回流有利于逆向反应。 3、在酸性及强碱性条件下， β－羟基醛酮产物易失 水，而一般碱性下需要加热才能失水，因此制备β－ 羟基醛、β－羟基酮，通常采用弱碱性催化剂，温度 较低的反应条件。
1、用来制备β-氨基酮
O CH3CCH2CH3 + CH2O + Me2NH HCl
O CH3CCHCH 2NMe2 HCl CH3
α β
不对称酮反应时，亚甲基比甲基优先反应。
王鹏
2、在芳、杂环上引入氨甲基
OH O + CH2O + N H
H
+
CH2 N OH
N H
H2O HAc
N
+ CH2O + HN(CH 3)2

王鹏
逆向羟醛缩合的反应机理： O
O
-
(CH3)2C=CH C CH 3
-OH
OH
H2O
O (CH3)2CCH2 C CH 3 OH
(CH3)2CCH=C CH3 OH
O (CH3)2C CH2 C CH 3 O-
失水产物的逆向反应
OCH2=CCH3
O CH3CCH3
+
O
-
CH2CCH 3
H2O
F-C反应， 醛酮的酸催化缩合反应， Mannich反应， 烯胺的反应， 皮考啉反应， Prins反应

王鹏
一、F-C反应（包括烷基化和酰基化两种）
1、F-C烷基化反应：
卤代烃、烯烃、环氧化合物、醇、醚、醛酮等都可 以作为烷基化试剂，最常用的是卤代烃、烯烃和环 氧化合物 常用的催化剂是Lewis酸，无机酸使用较少 AlCl3 CHCH3 + CH3CHCH3 + HCl CH3 Cl 氯甲基化反应可看作是特殊的F-C烷基化反应

王鹏
3、酮与酰卤及酸酐的缩合
酰卤及酸酐对水和碱敏感，因此这些化合物与酮的 合成反应常常使用Lewis酸碱催化，如Perkin反应等， BF3是常用的Lewis酸 BF3在反应中首先与负电性的氧中心结合，随后脱 去H+以形成烯醇碳负离子 酰卤或酸酐形成羰基碳正离子后与醛酮形成的烯醇 碳负中心反应，建立碳碳键得到最终产物 δ－
皮考啉的实质是类似烯胺的N-C=C稳定结构
王鹏
六、Prins反应
Prins反应是甲醛在酸催化下与烯烃加成得到1，
3－二醇或1，3－二氧六环等的反应
产物的结构取决于烯烃的结构和反应条件
王鹏
Prins反应是制备多一个碳的醇的有效方法，如
氯霉素的合成：
王鹏
重排的概念：
4.2 酸催化分子重排
CH2N(CH3)2 N H
95 %
草绿碱
王鹏
3、制备杂环化合物
CH2
CH
CH2
CH3 N
NCH3 C=O CH2 CH CH2
O
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4、制α,β-不饱和酮、α,β-不饱和酯
O R-C-CH 2CH 2NMe2 CH 3I O R-C-CH 2CH 2NMe3
△ ，蒸馏
O R-C-CH=CH 2

王鹏
比较下列两个合成反应的催化剂用量：

对二叔丁基苯：
苯乙酮：
90 mmol 叔丁基氯，1 g AlCl3，56 mmol 苯

72 mmol 乙酸酐， 20 g AlCl3， 340 mmol 苯 无机酸催化的例子：

乙酰二茂铁
王鹏
二、醛酮及衍生物的反应
醛酮在无机酸催化下可以发生自身或交叉缩合
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O
CH3 C CH3 OH
Ph Ph C OH
CH3 C CH3
更稳定
王鹏
Pinacol重排中催化剂对产物有着重要的影响，
Lewis酸催化剂可能使产物完全相反。
Pinacol重排的应用：

常在扩环反应中使用
王鹏
该反应的机理：
原因是苯基为供电子基团，碳正离子更稳定
王鹏

也可以用于缩小环数
王鹏
举例：
?
谁多
迁移基团电荷密度越高越有利于迁移，因此供电子能力 越强的基团越容易迁移，吸电子能力越强越难迁移 思考：当两个羟基连在两个不同的碳上时，哪个基团迁移？
王鹏
下面化合物的重排得到什么产物？
?
谁多
重排的方向决定于羟基失去的难易，羟基离去后碳 正离子的稳定性越强该产物含量越多
O4
Ph Ph C
反应，得到β－羟基醛酮或不饱和醛酮 1、自身缩合反应：

醛的聚合：
醛的缩合脱水：

王鹏
酸催化下的羟醛缩合机理：
+
OH
O CH3CCH3
H+
+
OH
CH3C-CH2-H
-H+
OH CH3C=CH2
CH3CCH3
烯醇化
+
亲核加成
-H+
OH
OH
O
OH
CH3-C-CH2-C(CH3)2
CH 3-C-CH2-C(CH3)2
酸碱反应
-H2O
王鹏
O CH 3-C-CH=C(CH3)2
反应的第一步是氢离子对羰基氧的加成，互变
后得到羰基碳正离子
随后羰基碳正离子对烯醇式碳负中心进攻而建
立碳碳键，得到带有正电荷的氧鎓盐
δ+ δ 反应的最后是脱去氢正离子得到产物β－羟基
醛酮，β－羟基醛酮可进一步发生脱水
王鹏
注意事项：
OH △
-
O R-C-CH=CH 2
王鹏
例子：
O O H O O OH
H2C=N+(CH3)2 ILDA
O O
OH CH2-N(CH3)2
H2 C H O N(CH3)2 O
O
CH3I
OH CH2-N(CH3)3 NaHCO3
+
O O H O
OH
O H2 C H O N(CH3)3 O
+
O
王鹏
H N H N H N
O
吡咯烷
王鹏
哌啶
吗啉
烯胺一般是仲胺与含α-氢的醛酮通过酸催化得
到的（常使用对甲苯磺酸或TiCl4） 烯胺的制备机理：

第一步是H+与羰基氧的结合，随之胺的加成和脱H+ 得到中间物M，最后脱水得到烯胺
M
王鹏
烯胺的一般应用过程：
醛酮
原料醛酮
烯胺
烷基化
水解成醛酮
烷基化的醛酮
托品酮的一步合成：
取代胺 活泼氢化合物 醛
实际上，丁二醛起到了甲醛的作用，连接了同
一个氮原子
王鹏
四、烯胺
类似于烯醇结构，烯胺也是活泼体 R' R' N 若氮上没有氢，则 NH
RHC R RH2C R
烯胺含量高
烯胺的亲核性强于相应的烯醇，其中仲胺尤其
环仲胺形成的烯胺意义最大，环状仲胺如吡咯 烷、哌啶、吗啉是最常用的烯胺原料
王鹏
反应的关键步骤是碳正离子的转变，即由叔碳
正离子变为仲碳正离子，这与正离子稳定顺序 是否矛盾？ R R R
R C C R OH
R C C R OH R
仲碳正离子存在羟基的供电子作用，因此其稳
定性强于普通的叔碳正离子 Pinacol重排的副反应是生成二烯烃的反应，应 注意防止高温和强酸性条件
R R'
取代的氨甲基
王鹏
具有活泼氢的化合物通常是指：

具有α-H的醛、酮、酸、酯、硝基化合物、腈、末 端炔烃和含活泼氢的芳香环系化合物，如：
胺：各种取代的二级胺和伯胺
王鹏
Mannich反应机理：

第一步：甲醛与胺的结合：
R H+
CH 2=O
CH 2=OH
R'
NH
R R' N-CH2OH H
C H
C O
Ph
(B)
Ph CH C Ph
Ph Ph C C H
草酸
(C)
Ph
O
Ph O
(A)
Ph H C OH
A:B:C=88.3/11.7/0(条件:浓硫酸) A:B:C=42.1/45.3/12.6(条件:：草酸）
王鹏
C Ph
Ph
二、呐咵重排
类似于邻二醇，邻氨基醇在HNO2作用下也可
分子中的一个基团或原子（W）从一个原子
（A）转移到另一个原子（B）上形成新分子的 反应，按机理可分为离子型重排（亲核、亲 电），自由基重排和周环（σ-键迁移）重排
W A

W B A B
重排包括分子间和分子内重排两类
分子间重排是迁移基团先脱离后加入的过程，溶剂 等外界作用可影响重排过程 分子内重排是迁移基团不脱离仅转移的过程，与外 界因素关系不大