细菌的耐药性及耐药机制[可修改版ppt]

❖ 开发新型抗生素的速度，远没有耐药细 菌产生的速度快，照此下去，有专家估 计，人类将进入“后抗生素时代”。
❖ “后抗生素时代” = 无药可用的时代
4月9日CCTV（新闻联播）
北京大学第一医院呼吸内科收治了一名普通的咳嗽患者， 尽管医生竭尽全力为这位患者试用了多种类型的抗生素，都 遏制不了病情的发展，最后上了万古霉素，可还是没有效果。 患者最终很快就死亡了。
❖ 耐药机制： 水解具有β内酰胺环结构的抗生素。
❖ 生理功能：参与细胞壁的合成 ❖ 由染色体或质粒编码，为诱导型合成。 ❖ 大部分G+菌和G-菌、分枝杆菌中都发现有
不同特性的β内酰胺酶。
1980年，Amble以β-内酰胺酶的DNA碱基对 为依据，将其分为四类 ：
❖ A组：青霉素酶和超广谱β-内酰胺酶、羧苄青霉素 酶、非金属碳青霉烯酶等，
❖ 大量耐药菌株的出现，耐药菌感染问题成为人类在本世纪末 面临的新的挑战；
❖ 不合理使用抗菌药导致机体菌群失调，引起二重感染以及消 化不良等症状；
❖ 医护人员对抗菌药物过分依赖，忽视了抗感染治疗的一般原 则，降低了对消毒、隔离、无菌操作等控制感染传播措施的 认识，造成了院内感染的流行及抗感染治疗的失败。
❖ 全球关注的高耐药多重耐药菌: 多重耐药结核分枝杆菌 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌， 万古霉素耐药金黄色葡萄球菌 万古霉素耐药肠球菌 多重耐药铜绿假单胞菌
旧的抗菌药物在淘汰 新抗菌药物的开发速度在减慢
1941 青霉素 1960 甲氧苯青霉素（半合成） 1943 链霉素 1962 林可霉素 1945 头孢菌素 1962 喹诺酮类（人工合成） 1950 四环素 1970 青霉烯类 1952 红霉素 1980 单环β-内酰胺类 1956 万古霉素 2010 ？？
大环内酯类
氨基糖甙类
四环素类
利福霉素类
糖肽类
合成抗真菌药 喹诺酮类
人工合成
磺胺类
抗菌药物的种类
抗菌药物的作用机制
❖ 抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成 ❖ 增加细菌胞膜的通透性 ❖ 抑制细菌蛋白质合成 ❖ 抑制核酸代谢
1、抑制细菌细胞壁合成的抗菌药物
❖ 磷霉素、环丝氨酸、万古霉素、杆菌肽、 β-内酰胺类抗生素。
❖ B组：金属酶或碳青霉烯酶， ❖ C组：头孢菌素酶（AmpC酶）， ❖ D组：青霉素酶，包括邻氯青霉素酶（OXA）、苯
唑西林水解酶。
A组被克拉维酸 B、C、D组不被
素泵出菌体外 ❖ 细菌生物被膜的形成
1、钝化酶的产生
钝化酶有两种： ❖ β内酰胺酶（水解酶）
如β内酰胺酶可水解β内酰胺类抗菌药物活 性分子； ❖ 氨基糖苷类钝化酶 可催化某些基团结合到抗生素的OH基或 NH2基上，使抗生素不易与靶位结合。 ❖ 氯霉素乙酰转移酶
β内酰胺酶
最常见的耐药机制，在各种 耐药机制中占80%。
源自文库
❖ 认识细菌耐药的严重性 ❖ 理解细菌耐药性形成的机制 ❖ 了解控制细菌耐药性的形成的措施
主要内容
一、抗菌药物的种类及其作用机制 二、细菌耐药性产生的生化机制 三、细菌耐药性产生的遗传机制 四、细菌耐药性的防治
抗菌药物的种类
抗菌药物
青霉素类
头孢菌素类
β—内酰胺类 头霉素类
碳青霉烯类
单环菌素类 β—内酰胺酶抑制剂
究竟是什么原因？在死者家属的同意下，专家们对尸体 进行了医学解剖研究，然而检查结果却出人意料！尸体解剖 发现他的体内存在着大量耐药菌感染，而目前使用的抗生素 对这些耐药菌是没有效的！
那么死者体内的那种致人死命的耐药菌又从何得来的呢？ 原来，他每天在单位食堂吃饭，顾虑单位食堂不干净，可能 会有一些细菌在里面，所以每次吃完饭都要吃两粒抗生素， 天天吃，日积月累，导致体内形成大量多重耐药菌。
❖ 某些耐药菌能产生β-内酰胺酶（青霉素酶），可 使β-内酰胺抗生素在发挥作用之前就被钝化。
❖ β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺酶有较高的亲和性, 使酶灭活是自杀型、不可逆的。
❖ β-内酰胺酶抑制剂本身没有或只有很弱的抗菌活 性，但与其它β-内酰胺类抗生素联合应用，则可 发挥抑酶保护、增效作用。
2、增加细菌胞膜的通透性
❖ 抗菌谱广：G＋菌、G－菌，结核杆菌。
4、抑制核酸代谢
❖ 利福平特异性地抑制细菌RNA多聚酶的活性， 阻碍mRNA的合成。
❖ 喹诺酮类抗生素抑制DNA回旋酶，妨碍细菌 DNA的复制。
❖ 磺胺类、甲氧苄啶、乙胺丁醇、异烟肼等，干 扰细菌叶酸合成，使细菌不能合成核酸。
细菌耐药性产生的生化机制
❖ 细菌产生钝化酶 ❖ 细菌改变抗菌药物作用的靶位 ❖ 细菌降低通透性阻止或减少抗生素进入菌体 ❖ 细菌增强主动外排系统，把进入菌体的抗生
细菌的耐药性及耐药机制
目前使用的抗菌药物有上千种
❖ 1948年后，陆续发现了许多抗生素， ❖ 抗生素时代开创了人类战胜细菌的新局面，
很多传染病的发病率和病死率大大降低，
人类寿命显著提高。
细菌耐药问题接踵而至
❖ 金黄色葡萄球菌对青霉素的耐药率， 20世纪 40年代仅为1%，20世纪末超过了90%。
目前国内抗生素应用状况：
应用范围 人类用
农业用
应用类型
有疑问的应用
住院患者中67％～82％ 20%-50%不需要 社区80%
治疗性？%
40%-80%高度怀疑
预防或促生长80%
WHO推荐：抗生素医院使用率为30％ 美英等发达国家医院：使用率22％～25％ 中国卫生部要求抗生素使用在50％以内.
抗菌药物广泛应用带来的负效应：
❖ 多粘菌素类抗生素 ❖ 具有表面活性物质，能选择性地与细菌
胞浆膜中的磷酯结合；能使胞浆膜通透 性增加，导致菌体内的蛋白质、核苷酸、 氨基酸、糖和盐类等外漏，从而使细菌 死亡。
3、抑制细菌蛋白质合成
❖ 氨基糖苷类、四环素类抗生素与细菌核糖体30S亚 基发生不可逆结合，抑制蛋白合成。
❖ 氯霉素、林可霉素和红霉素等主要作用于50S亚基， 使蛋白质合成受阻。
❖ 抑制肽聚糖的合成的不同阶段，导致细 菌细胞壁不能承受细胞内较高的渗透压， 菌体崩解死亡。
β-内酰胺类抗生素 对不同种细菌的作用取决于
❖ 抗生素通过外膜胞壁达到膜壁间隙的能力； ❖ 与靶酶PBPS结合的能力； ❖ 对β－内酰胺酶水解作用的稳定性。
β-内酰胺酶抑制剂（lactamase inhibitor）