微粒和纳米粒药物靶向传

40
50
60
表面电性 1 测定法：zeta-potential 测定仪 2 电性与体内分布
0 1 -2 MePEG-PDDCA(1/1) MePEG-PDDCA(1/3) MePEG-PDDCA(1/5) PDDCA -6 -8 -10 -12 -14
Zeta potential / mV
-4
表面基团
W/O/W
液中干燥法
水溶性药物 W
O
W
连续相 （水溶液） 分散相
？乳化（剂）在微囊化中的应用
液中干燥法的第一步 乳化法（改变温度法） 凝聚法中作为凝聚核
纳米粒的制备
乳化聚合法emulsification/polymerization
聚氰基丙烯酸烷酯、聚甲基丙烯酸甲酯 乳化法：高速剪切 液中干燥法：高转速、高乳化剂浓度 微乳化/溶剂挥发法：先形成微乳，再挥 发溶剂
界面聚合法 interfacial polymerizationห้องสมุดไป่ตู้
制备方法
喷雾干燥法spray-drying 流化包衣法fluidized bed coating 离心挤出法centrifugal extrusion
O/W
PLA PLGA 聚乳酸 药物
二氯甲烷
三氯甲烷 乙酸乙酯
液中干燥法
PVA Gelatin HPMC MC
微粒和纳米粒药物靶向传释系统
基本概念 微粒与纳米粒的发展过程
微粒与纳米粒的应用特点
制备微粒与纳米粒的常用辅料 微粒与纳米粒的制备方法 微粒与纳米粒的表征
基本概念 微球 microsphere
微粒系
1~1000m
微囊 microcapsule
微粒 microparticle
1 是氨基酸与肽交联形成的直链聚合物 2 分子量：15,000~25,000 3 因水解方法的不同，分A型（酸法）和 B型（碱法) 4 A型：等电点7~9，10g/L的溶液25℃的 pH为3.8~6.0。 B型：等电点4.7~5，10g/L的溶液25℃ 的pH为5~7.4。
白蛋白
1 2 3 4 5
2 粒径大小影响微粒与纳米粒在体内的分布及转运 3 粒径大小发生大的改变将完全改变其物理特性
表面特征
1 扫描电镜观察 2 可直观地考察药物晶体在外表面 的分布状况
3 考察降解状况
in vitro
week one in vivo
week two
week three
week four
PHB微球体内外降解扫描电镜图
分子量约70,000Da 分子中约含10%的赖氨酸 富含游离氨基（白蛋白微球表面） 可加热变性交联或化学交联 无明显的抗原性
常用辅料
半合成高分子 壳聚糖（chitosan) 羧甲基纤维素盐、甲基纤维素：作复合囊材 乙基纤维素（EC）：水中不溶，溶于乙醇 邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）：肠溶 羟丙甲纤维素（HPMC）
药物释放 1 同普通制剂方法
2 恒温振荡法
3 摇瓶法
生物降解性
1 表面观察
2 测定聚合物的分子量
3 测定聚合物的粘度
4 测定聚合物的失重
灭菌法 1 无菌操作
2 环氧乙烷
3 射线灭菌
－射线灭菌对微粒或纳米粒的影响 1 3 聚合物链断裂，生物降解加快
2 药物释放加快
化学稳定性
1.05
Doxorubicin content(%)
微粒制剂成功例
动脉栓塞用微球：可生物降解淀粉微球 诊断用微球 脂质体 微乳 乳剂
常用辅料 天然高分子
明胶：多游离氨基，等电点以下带正点 阿拉伯胶：带负电，作复合囊材 蛋白类：表面电性可调 淀粉：表面多羟基 海藻酸盐：钙盐不可溶，可用来固化。
上述几种天然高分子均属可生物降解型
明胶
表征
characterization
粒径与粒径分布 表面特征 药物释放 生物降解性能 灭菌法及其影响
表面电性
表面基团
粒径表示法
几何学径
（a）三轴径；（b）Feret径；（c）Krummbei径；（d）Martin径；（e）Heywood径
粒径表示法
筛分径 有效径 比表面积等价径
micelle
niosome self-assembly of DNA
参考文献
宋健、陈磊.《微胶囊化的技术及应用》等，化 学工业出版社,2001 Simon Benita. Microencapsulation, Marcel Dekker,Inc.1996 《药物新剂型与新技术》 Journal of Microencapsulation Journal of Controlled Release International Journal of Pharmaceutics Advanced Drug Delivery Reviews Drug Development and Industrial Pharmacy
PHB
呈溶解或混悬状态
乳化剂的水溶液
O/W型乳状液 搅拌使溶液挥发 固化微球/囊
surfactant
倒入大量萃取溶液中 Solvent evaporation 固化微球/囊 /extraction
O/W
液中干燥法
脂溶性药物
？水溶性药物
能用该法吗
连续相
（水溶液）
分散相
W/O
液中干燥法
水溶性药物
连续相 （有机溶剂） 分散相
1 羟乙酸：glycolic acid 乙交酯：glycolide 2 乳酸/羟乙酸共聚物：poly(lactic-coglycolic acid) 丙交酯/乙交酯共聚物poly(lactide-coglycolide)
乳酸/羟乙酸共聚物 PLG, PLGA
1 2 3 4
疏水性比聚乳酸更强 降解时间更长 溶解性较差 表面溶蚀(surface erosion)

发展史
起源于20世纪50年代，70年代迅猛发展, 形成了许多微囊化产品和工艺
1949, Wurster DE, University of Wisconsin 流化床包裹法
1953, Green BK, 美国NCR公司
凝聚法
1957, 穆尔企业(Moore Business)公司
喷雾干燥法
1970, Gavaert-Agfa公司
1 0.95 0.9 0.85 0.8 0.75 0kGy 6kGy 9kGy Irradiation dose 12kGy
100 80 60 40 20 0 0 10 20 30
Time(days)
％ Cumulative release( )
Before irradiation 6kGy 9kGy 12kGy
复乳法
发展史
1976, Alza公司 药物微胶囊用于医用绷带
1981, Robins AH公司
1982, Arthur 1984, Sandoz公司
氯化钾微胶囊
具有缓释性能的口腔清新剂微胶囊 生物降解材料包裹药物
80年代后在生物医药领域广泛应用
应用特点
掩盖药物的不良气味及口味 提高药物的稳定性 防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 使液态药物固态化便于应用与贮存 减少复方药物的配合变化 缓释或控释给药
聚羟基丁酸酯 PHB
制备方法
单凝聚法simple coacervation 复凝聚法complex coacervation 相分离法 溶剂/非溶剂法solvent/nonsolvent 改变温度法heat-denaturation Phase separation
液中干燥法：乳化/溶液挥发法 In-liquid drying emulsification/ solvent evaporation
粒径分布
粒径分布
粒径测定方法
测定方法
粒子径(m)
测定方法
粒子径(m)
光学显微镜 0.5~ 电子显微镜 0.001~ 40~ 筛分法 0.5~200 沉降法
库尔特法
1~600
气体透过法 1~100 氮气吸附法 0.03~1
扫描电镜
透射电镜
？控制粒径大小及其分布的意义
1 粒径大小影响药物释放的速度
壳聚糖
1 由甲壳素(chitin)脱乙酰化而得 2 具丰富的游离氨基 3 分子量大约为100,000Da 4 在基因递送系统中有重要应用价值
常用辅料 合成高分子 聚酯：聚乳酸、乳酸/羟乙酸共聚物、聚羟 基丁酸酯、聚已内酯 聚酐 聚氨基酸：聚赖氨酸
PL, PLA
1
聚乳酸
乳酸：－羟基丙酸，lactic acid(d,l- d- l-) 丙交酯：lactide, 由二分子乳酸环合而成 2 聚乳酸：poly(lactic acid)，一般分子量较 小，小于1万，由乳酸链式聚合而成。 聚丙交酯：poly(lactide)，一般分子量大于 1万，由丙交酯开环共聚而成。 3 疏水性，生物可降解，生物相容性好。 4 整体溶蚀(bulk erosion)
－NH3 －OH
1 是微粒与纳米粒表面修饰的活性基团
2 对微粒或纳米粒的体内转运有重要影响
微粒表面活性氨基测定举例
明胶或壳聚糖微球 过量的TNBS（三硝基苯磺酸） TNBS－微粒 过滤 滤 液 含过量的TNBS 含一分子游离氨基 表面富含游离氨基 与微粒表面氨基反应
L－缬氨酸回滴 推算出与微粒反应的TNBS量 计算出游离氨基的量
基本概念 纳米球 nanosphere
纳米系
1~1000nm
纳米囊 nanocapsule
纳米粒 nanoparticle 微囊化 microencapsulation
脂质体
liposome
乳剂
微乳
emulsion, submicroemulsion
microemulsion
胶束
囊泡 DNA缔合体

靶向给药
微粒制剂成功例
粉末包衣－流化床法，遮味或减少刺激性
亮丙瑞林PLGA微球注射剂 纳曲酮PLGA微球注射剂
缓释微球注射剂
醋酸那法瑞林缓释微球埋植剂 醋酸布舍瑞林缓释微球埋植剂
国内：丙氨瑞林、纳曲酮（进行中） 氟尿嘧啶（已获新药批文） 顺铂、卡铂、环磷酰胺、甲氨喋呤、疏基嘌呤等 （已获临床研究批文）